制药用水系统的设计和验证.doc

TOBISHI 厂房与设施验证 页次： 41172011制药用水验证方案验 证 方 案验证项目名称制药用水系统的再验证方案页次：1/17验证方案编号分 类厂房与设施验证起 草 人日 期 年 月 日Xxxx审核日 期Xxxx审核日 期Xxxx审批日 期xxxxx批准日 期修改内容增加微生物警戒限度、纠偏限度分析评价修改原因药品质量管理规范（2010年修订）要求修改人修改时间目 录引言1.1概述1.2验证目的1.3验证职责1.4制药用水系统描述1.5验证文件 2.验证合格标准3 制药用水系统监测计划4.验证的实施及结果评价4.1生活饮用水的验证4.2纯化水的验证4.3注射用水的验证5制药用水的验证总结及建议引言1.1 概述：1.1.1公司药品（注射剂）生产所使用的制药用水是由B区一层水处理间的水系统生产，此水系统包括纯化水系统和注射用水及纯蒸汽系统。1.1.2水系统是完成安装及IQ、OQ、PQ后，为针剂车间常年提供制药用水，每年按规定的监测计划进行监测及验证计划进行再验证工作，证明了该系统运行是稳定的，能够提供质量合格的制药用水。1.1.3此次水系统的验证是为生产车间长期供水情况下而提出的长期考察方案。在注射剂生产的同时，按预定的监测计划对水系统各使用点进行监测，确认符合标准要求。1.2验证目的：确认纯化水系统、注射用水及纯蒸汽系统是否符合GMP要求，考察系统的生产运行及质量监测状况，对增加的警戒限度、纠偏限度进行确认，保证系统可以长期稳定的按照工艺要求提供合格制药用水。1.3验证职责：验证负责人员起草验证方案。验证小组负责验证的实施。质量管理部验证管理负责审核验证方案，并对验证结果进行评价。1.4制药用水系统描述：生产厂家：安装位置： 1.4.1纯化水系统：概述：xxxxxxxxxx水处理系统，它的核心是RO反渗透和EDI电除盐设备以及前预处理系统，淡水产出能力为3吨/小时，主要为制水间的蒸馏水机制备注射用水和纯蒸汽提供原料水，也为生产车间、质检化验室、动物室和科研实验室等提供清洗和实验用纯化水，生产车间采用循环供水。本设备采用西门子PLC控制，HITECK触摸屏操作，正常情况下运行自动操作程序，也可以手动操作。纯化水系统主要流程为： 加盐饮用水多介质过滤器活性炭过滤器软化器5m精密过滤器RO反渗透 NaOH加药装置 EDI电除盐纯化水储罐254nm紫外灯照射杀菌0.22m过滤器 各使用点纯化水储罐 2)纯化水制备工艺管理控制要点：A.纯化水制备辅助系统要求：压缩空气压力：不小于0.5Mpa；饮用水压力：3bar4 bar。B多介质过滤：开关机原水（饮用水）自动反洗2min，定期手动清洗。C活性炭过滤：开关机自动反洗2min，定期手动清洗。活性炭过滤器应定期纯蒸汽灭菌（115，10min）。非连续生产，根据生产计划在开始供水前灭菌，连续生产每月灭菌一次。D软化：经活性炭过滤的水流入软化柱进行水质除盐软化。E反渗透：软化后的水经过5m过滤器，被送入反渗透膜内，产水电导小于7.0s/cm。F. EDI：淡水进水压力不得大于0.4Mpa。电导小于1.0s/cm，否则进行药剂清洗。G254nm紫外灯照射杀菌和过滤：纯化水储罐中的水由供水泵送出，依次254nm紫外灯和0.22m过滤器：供生产各使用点及蒸馏水机，并回流回纯化水储罐。在正式供水前，应在0.22m过滤器后的取样口取样化验并合格。 H质检、科研清洗器具用水：另一管道供水，经1m过滤器和0.22m过滤器送至各使用点。I非生产期间运行操作： 1）停产期间，如果停机时间较短，系统应每7天运行60分钟以上，以防止微生物污染。2）停产时间较长时（两个月以上），应对反渗透膜进行化学清洗并充满保护液。注意：系统处于自动状态时，不得开启手动开关，反之亦然。I质量控制： 制水岗：制水岗纯化水取水口取样，项目包括：电导率、酸碱度、氨盐，生产用水时电导率每一小时记录一次，其它项目每二小时化验一次；质量控制部门：生产前制水岗取样口按中国药典标准进行全项检验，合格后才能生产使用，生产过程中，每周全项检验一次。1.4.2注射用水及纯蒸汽生产系统制备的注射用水是为生产车间药品制造提供药液配制及容器、设备清洗用水。制备的纯蒸汽是为生产车间设备、容器、衣物及其他物品灭菌使用。系统为意大利STILMAS公司生产的四效蒸馏水机HPMS504S及循环系统，主要设备还包括注射用水储罐、循环泵（两台一用一备），将水送至6个用水点：1#注射液车间洗瓶室、2#清洗消毒室、3#注射液车间二层配液室、4#B级区灭菌室，5#乳剂三层清洗灭菌室、6#乳剂三层配制室，未使用的水流回储罐。1）注射用水及纯蒸汽生产系统工艺过程：A贮罐内纯化水经供水泵送入蒸馏水机内，经过预加热器加热进入一级蒸发器，被工业蒸汽加热，一部份变成纯蒸汽，一部份流入下一级蒸发器继续加热蒸发；B二、三、四级蒸发器内加热源为上级蒸发器产生的纯蒸汽，这些纯蒸汽在加热纯化水的同时被冷凝成注射用水，流入预热器，然后进入终端热交换器，一同流入注射用水储罐。C根据不同的设定，可以控制注射用水生产、纯蒸汽生产或二者同时生产模式。制备纯蒸汽时，压力在2bar4bar时各用汽点便可正常使用。D注射用水进入储水罐，当液位高于低液位时，启动一台循环水泵，系统开始循环，循环过程中注射用水水温设定在8085（回水温度不得低于70），电导率保持在1s/cm以下。E各个用水点可根据需要，通过设定，取用3580任意水温下的注射用水。F工艺过程详见注射用水及纯蒸汽生产生产工艺流程图2) 注射用水及纯蒸汽制备工艺管理控制要点：A.注射用水及纯蒸汽制备辅助系统要求：压缩空气压力：3bar6 bar；纯化水压力：1.6bar2.2bar；冷却水压力：3bar4bar；工业蒸汽压力：4bar8barB系统的灭菌：每次正式生产供水前，循环系统须进行两次来灭菌，第一次灭菌后把灭菌水排掉，再蒸新水进行第二次灭菌，把灭菌水排掉，再蒸新水，方可8085循环使用。整个生产周期结束后，再进行一个灭菌处理，把灭菌水排掉，整个循环系统密闭，停止运行。C注射用水的电导率应在1s/cm以下，蒸馏水机出水温度介于7597。D质量控制：制水岗：制水岗注射用水取样口取样，项目包括：电导率、pH值、氨盐生产用水时电导每一小时记录一次，其它项目每二小时化验一次；质量控制部门：生产前各取水口取样，项目包括：关键取水口如制水岗、清洗、洗瓶按中国药典标准进行全项检验，其它取样口进行部份项目检验，合格后才能生产使用，生产过程中，对关键取水口、关键项目按监测规定频次进行监测，制水岗取样口每周全项检验一次。1.5验证文件2. 验证合格标准2.1生活饮用水标准：生活饮用水国家标准 GB 5749-2006和饮用水内控标准菌落总数警戒限度：50CFU/ml, 纠偏限度：80 CFU/ml。2.2纯化水标准：在中国药典2010年版标准的基础上增加“细菌内毒素项目”。项 目 名 称内控标 准 性状检查酸碱度硝酸盐亚硝酸盐氨电导率总有机碳不挥发物重金属细菌内毒素微生物限度贮藏本品为无色的澄清液体；无臭，无味。应符合规定应符合规定（0.000 006%）应符合规定（0.000 002%）应符合规定（0.000 03%）应符合规定不得过0.50mg/L每100ml 中遗留残渣不得过1mg应符合规定（0.000 01%）每1 ml 中含内毒素量应小于0.25EU细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过 100个密闭保存。微生物警戒限度：30 CFU/ml，纠偏限度：50CFU/ml2.3注射用水标准：在中国药典2010年版标准的基础上增加“不溶性粒子数项目”。项 目 名 称内控标 准 性状检查pH值氨硝酸盐亚硝酸盐电导率总有机碳不挥发物重金属细菌内毒素微生物限度不溶性粒子数贮藏本品为无色的澄明液体；无臭，无味。应为5.07.0。应符合规定（0.000 02%）应符合规定（0.000 006%）应符合规定（0.000 002%）应符合规定不得过0.50mg/L每100ml中遗留残渣不得过1mg应符合规定（0.000 01%）每1ml中含内毒素量应小于0.25EU细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个每1ml中不得过20个(10m以上的粒子)每1ml中不得过2个 (25m以上的粒子)密闭保存。微生物警戒限度：5 CFU/ml，纠偏限度：8CFU/ml制药用水系统监测计划3.1生活饮用水：按长期监测计划方案，由北京市海淀区疾病预防控制中心（或丰台区）根据生活饮用水国家标准 GB 5749-2006进行检测，并出具检验报告。测定次数为每季度送检一次，取每年度连续三四次的检测数据。3.2纯化水和注射用水：3.2.1每一年度由于针剂车间按间竭式进行产品生产，所以在每个生产周期内应按“制药用水系统监控管理程序”规定周期、频次取样进行监测，对纯化水和注射用水的质量进行长期考察，特别是在纯化水系统进行更换后，监测是否影响水的质量。监测计划具体实施按每一周期生产质量工作计划确定的日期、项目对纯化水和注射用水进行监测。重点对制水岗总取水口和一个生产周期内各关键用水点长期监测数据进行考察评价：生产时制水岗取水口每周进行一次全项检测；各关键用水点在生产过程中使用情况进行全项检测，考察至少一年三次生产的监测数据；其它用水点如针剂车间配制室、灭菌室、乳剂车间配制室注射用水只限用于卫生清洁，只进行个别项如微生物限度监测。工艺用水取样口名称监测项目监测频次检测部门纯化水制水岗取水口全 项生产时每周一次QC三层车间清洗室等取水口全项、部分项目生产前、使用时监测QC注射用水制水岗取水口全项生产时每周一次QC针剂车间清洗消毒室取水口全项生产前、使用时监测QC针剂车间洗烘室取水口全项生产前、使用时监测QC乳剂车间清洗室取水口全项生产前、使用时监测QC针剂车间灭菌室、配制室取水口微生物限度生产前监测QC乳剂车间配制室取水口微生物限度生产前监测QC4.验证的实施及结果评价4.1生活饮用水的验证4.1.1目的：为了掌握制备纯化水原水水质的状况，以符合生活饮用水国家标准，掌握因季节性变化引起的原水水质的变化情况。4.1.2控制标准 生活饮用水国家标准 GB 5749-2006和饮用水内控标准4.1.3采样地点 生活饮用水集水箱（低位水箱）出水口4.1.4采样方法和程序 用清洁的具塞锥形瓶，使用待检饮用水清洗23次，每次采集水量大约1升，或根据区防疫站的要求取样。4.1.5测定内容及次数 由北京市海淀区疾病预防控制中心（或丰台区）根据生活饮用水国家标准 GB 5749-2006进行检测，并出具检验报告。测定次数为每季度送检一次，取每年度连续三四次的检测数据。4.1.6评价方法 A测定点的监测值符合要求时，判定为合格。B以趋势图来考察季节性变化是否引起监测值出现异常变动的情况。 C当发生测定点监测值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施处理，防止相同情况发生。属集水箱等清洁处理问题的，管理负责人提出警告，应重新清洁。重新取样测定，确认测定值是否符合标准规定，达到合格标准方可放行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.1.7验证结果及评价 A按照生活饮用水标准，一般每次共检测29项：其中理化指标26项，微生物指标3项。分类项目理化指标砷、汞、浑浊度、镉、铬（六价）、硝酸盐氮、氨氮、亚硝酸盐氮、耗氧量、硒、pH值、氯化物、总硬度、铁、锰、铜、铅、色度、挥发性酚类化合物、肉眼可见物、臭和味、硫酸盐、氟化物、氰化物、铝微生物指标菌落总数、总大肠菌群、耐热大肠菌群B26项理化指标及3项微生物指标及验证重点考察的项目及限度、检验结果：考察项目标准检验结果肉眼可见物无臭和味无异臭、异味氨氮（mg/L）0.5亚硝酸盐氮（mg/L）1耗氧量（mg/L）3硝酸盐氮（mg/L）10汞（mg/L）0.001浑浊度（NTU）1镉（mg/L）0.005铬（六价）（mg/L）0.05硒（mg/L）0.01pH值6.5-8.5氯化物（mg/L）250总硬度（mg/L）450铁（mg/L）0.3锰（mg/L）0.1铜（mg/L）1.0铅（mg/L）0.01色度（度）15锌（mg/L）1.0挥发类酚类化合物（mg/L）0.002硫酸盐（mg/L）250氟化物（mg/L）1.0氰化物（mg/L）0.05铝（mg/L）0.2砷（mg/L）0.01耐热大肠菌群（MPN/100ml）不得检出总大肠菌群（MPN/100mL）不得检出菌落总数（CFU/mL）100警：50；纠：80最终判定取样日期报告书编号C评价及结论 实施人： 日期 审核人： 日期 4.2纯化水的验证4.2.1目的：为了向蒸馏水机和各使用点提供合格纯化水，除对电导率、酸碱度、TOC化学指标进行检测控制外，还要对微生物限度、细菌内毒素等指标进行检测，以符合生产工艺要求。4.2.2控制标准 中国药典2010版纯化水标准，纯化水内控标准 微生物警戒限度：30 CFU/ml，纠偏限度：50CFU/ml4.2.3制水岗制备纯化水的操作控制严格按纯化水系统标准操作规程制备纯化水；对运行及监测数据进行准确记录4.2.4采样地点 制水岗纯化水取水口 关键用水点取水口（如乳剂车间清洗室纯化水取水口）4.2.5采样方法和程序先放水，排除管道内积存死水，用清洁的具塞锥形瓶，使用待检验纯化水清洗23次后，采集大约1升纯化水用于化学检测；用高压蒸汽灭菌的具塞锥形瓶采集大约250毫升纯化水，用于细菌总数的检测；用经250，1小时干热处理的具塞锥形瓶采集大约50毫升纯化水，用于细菌内毒素检测。详见制药用水取样规程。 检验程序按照纯化水检验标准操作规程进行检验。4.2.6测定内容及次数 详见纯化水内控标准、纯化水检验标准操作规程 生产过程中，纯化水系统连续运行，制水岗取水口每周进行一次全项检测；乳剂车间清洗室纯化水取水口等关键用水点在生产过程中根据使用情况进行全项或部分检测，制水岗取水口每个周期考察三批或三批以上，每年度连续三四组的检测数据进行长期考察分析。4.2.7评价方法 A按照中国药典2010版二部和企业内控纯化水检验标准进行检验。 测定点的监测值符合要求时，判定为合格。B依据一个生产周期内（大约三周）制水岗取水口和使用点的监测数据比较，分析评价使用点纯化水的水质和制水岗取水口的水质无明显差异，均能达到标准要求（只有用水点生产使用并监测时进行此项分析考察）。C依据一年度的监测数据，重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析， 证明因季节的变化引起的原水水质的变化不影响出水的质量。 制定警戒限度纠偏限度标准，能有效的控制纯化水微生物负载在合格水平。D当发生测定点监测值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情况发生。属于贮罐及管路清洁灭菌存在问题的，生产管理负责人提出警告，重新清扫、灭菌。重新测定，确认测定值符合标准为止，方可放行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.2.8验证结果及评价A统计一个生产周期内重要纯化水取水口监测数据，各取样全检三次数据进行比较分析。考察项目标准制水岗取水口性状无色的澄清液体；无臭，无味。酸碱度应符合规定硝酸盐0.000 006%亚硝酸盐0.000 002%氨0.000 03%电导率应符合规定总有机碳不得过0.50mg/L不挥发物100 ml不得过1mg重金属0.000 01%细菌内毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得过100 CFU/ml警限：30；纠限：50最终判定批号报告书编号 注：定量分析填写数据，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。评价及结论： 实施人： 日期 审核人： 日期 B依据一年度三四次生产周期内的监测数据，重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析，定量分析数据作出图表反映水质指标的波动趋势：考察项目标准检验结果性状无色的澄清液体；无臭，无味。酸碱度应符合规定硝酸盐0.000006%亚硝酸盐0.000002%氨0.00003%电导率应符合规定总有机碳不得过0.50mg/L不挥发物100 ml不得过1mg重金属0.00001%细菌内毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得过100 CFU/ml警限：30纠限：50最终判定批号报告书编号注：定量分析填写数据，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。评价及结论： 实施人： 日期 审核人： 日期 4.3注射用水的验证4.3.1目的：为了保证使用点注射用水满足生产工艺的要求，注射用水必须按照药典标准进行全项检测外，还要进行不溶性粒子数的检验，以保证各使用点注射用水的质量，保证灭菌用纯蒸汽的质量。4.3.2控制标准 中国药典2010版注射用水标准，注射用水内控标准 微生物警戒限度：5 CFU/ml，纠偏限度：8CFU/ml4.3.3制水岗制备注射用水的操作控制严格按蒸馏水机标准操作规程制备注射用水；对运行及监测数据进行准确记录4.3.4采样地点制水岗取样口（全项）针剂车间洗烘室取水口（全项）针剂车间清洗消毒室取水口 （全项） 乳剂车间清洗室取水口（全项）针剂车间配制室、灭菌室取水口（微生物限度）乳剂车间配制室取水口（微生物限度）4.3.5采样方法和程序先放水，排除管道内积存死水。A化学检测：用清洁的具塞锥形瓶，用待检验注射用水清洗23次后，采集大约1000ml注射用水。B细菌总数试验：使用经过高压蒸汽灭菌的250ml具塞锥形瓶，使用待检验注射用水清洗23次后，采集大约250ml注射用水。内毒素试验：使用经过250，60分钟干热去除外源性细菌内毒素的具塞锥形瓶，采集大约50ml注射用水。D不溶性粒子试验：用清洁的专用取样瓶，使用待检验水清洗23次后采集大约100ml注射用水。 详见制药用水取样规程。4.3.6测定内容及次数 详见注射用水内控标准、注射用水检验标准操作规程 每次生产过程中注射用水系统连续运行（约三周），制水岗取水口每周进行一次全项检测，考察两三批；针剂车间清洗消毒室取水口、洗烘室取水口，乳剂车间清洗室取水口在生产过程中根据使用情况进行全项检测，考察至少三批；其它用水点如针剂车间配制室、灭菌室、乳剂车间配制室注射用水只进行微生物限度考察。4.3.7评价方法 A按照中国药典2010版二部和企业内控的注射用水检验标准进行检验。 各测定点的监测值符合要求时，判定为合格。 B依据一个生产周期内（三周）制水岗取水口和使用点的监测数据，分析评价使用点注射用水的水质和制水岗取水口的水质无明显差异，均能达到标准。C依据一年度每次生产周期内的监测数据，重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析， 所制定的微生物警戒限度、纠偏限度标准能有效地控制注射用水微生物负载在合格水平，证明系统在相当长时间内始终如一生产出符合标准的注射用水和纯蒸汽（由于注射用水是由纯蒸汽直接冷凝形成的）。 D当发生测定点值不合格时的处理方法：调查并查明原因，并迅速采取措施，防止相同情况发生。属于贮罐及管路清洁灭菌存在问题的，生产管理负责人提出警告，重新清扫、灭菌。重新测定，确认测定值符合标准为止，方可放行使用。将所采取的措施进行相关记录并填写偏差处理记录。4.3.8验证结果及评价A以一次生产周期内（三周）各使用点的监测数据，重要用水点取样全检三次进行分析，定量分析数据作出图表反映水质指标的波动评价及结论： 实施人： 日期 审核人： 日期 考察项目标准检验结果性状无色的澄明液体；无臭，无味。pH值5.0-7.0硝酸盐0.000 006%亚硝酸盐0.000 002%氨0.000 02%电导率应符合规定总有机碳不得过0.50mg/L不挥发物100 ml不得过1mg重金属0.000 01%细菌内毒素小于0.25 EU/ml微生物限度不得过10 CFU/100ml警：5；纠：8不溶性粒子数不得过20个/ml (10m)不得过2个/ ml (25m)最终判定批号报告书编号B依据一年度三四次生产周期内的监测数据，重点对制水岗取水口长期监测数据进行考察分析，定量分析数据作出图表反映水质指标的波动趋势：注：定量分析填写数据，定性分析“”表示合格，“”表示不合格。评价及结论 实施人： 日期 审核人： 日期 5制药用水的验证总结及建议 总结人： 日期：复核人： 日期：制药用水系统验证 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； PCPLCDOSWINDOWS输入，输出和警告； 阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸；关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用目的、范围和测定日期；管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况；滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小；工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力；采购、安装合同中所需的原材料；零部件清单；标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。(2)工厂测试程序设备测试程序，测定程序和数据表；压力测试，PLCPC测试；安全检查，制动设备的操作测试步骤。(3)焊接文件焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书；焊工证书确认，焊接质量的检查记录；焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比；焊接记录，焊接检查百分比；焊接程序，焊接检查证书和仓储。(4)测定文件测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或管理水的质量和纯度的仪器。关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。(5)标难操作规程(SOPs)为组织验证文件提供一个操作的基本过程，SOPs应该尽早地起草。工艺用水系统的SOPs应包括系统的安装、关闭、卫生、消毒处理、清洗、操作(包括操作记录)、试验操作和测试，以及系统特殊的程序如投放化学添加物等。起草标准操作程序的工作应该在系统使用的过程中进行。(6)系统手册系统手册是最初的验证、持续的维护和技术支持的核心工程文件。前述的文件的大部分应该保持在系统手册内，而且系统手册应该适合于企业内部管理条例和要求，确保文件保持合适的格式。 2 工艺用水系统验证程序概述工艺用水系统的验证步骤大致为，先编写验证计划，确定哪些工艺参数是重要的，编写确定需要测定的参数，实施测定并收集这些工艺参数，最后组织审查这些测试结果是否符合原定的标准并且妥善存档。工艺用水系统的验证由以下的程序组成：(1)系统内设备的安装确认(IQ)应有设备制造和用户安装的书面记录，这时水系统工艺控制图中的全部仪表要校验。(2)运行确认(OQ)系统运行时检验制造商和用户提出的要求，对系统操作方法和保持其控制状态进行验证：每天运行和流动输送水以前；每天监控关链的控制参数；管线不定期关闭后对系统性能下降的影啊；经长时间关闭后(例如维修关闭)再运行时；日常维修后运行，例如离子交换器树脂再生、更换过滤器和系统消毒后，清洗、灭菌、贮藏配水软管和水处理系统中其他非常设固定连接的设备。(3)水处理工艺验证水处理系统在预定的满负荷条件下从开始使用起，验证工作可能需要一年或更长时间才能完成。理论上讲，以上三个验证阶段是相对独立的，但在实施过程中它们也有交叉。例如，一般难于区分OQ的结束和工艺验证的开始时间。因此，重要的是保持对方案完成的全部指定的活动的注意，并且附上所有的IQ，OQ结果文件和工艺验证的报告。(4)维护保养程序水处理系统需要细致的维护保养，以确保处理水的质量和供水量，维护保养程序包括：离子交换树脂再生程序(如果去离子是系统的一个组成部分)；反渗透薄膜消毒程序(如果反渗透装置是系统的一个组成部分)；过滤器消毒和更换程序(包括过滤器规格)；紫外线监按和紫外灯的更换程序；贮罐和配管的灭菌程序；仪器校准程序和校验程序；炭床消毒和更换程序；臭氧发生器保养程序(带臭氧工艺的水系统)，保养过程应该记录下来并与过去的相一致，验证过程搜集的数据必须证明这些程序是恰当和有效的。41 水系统待验证项目分析工艺用水系统待验证项目的分析，应针对待验证工艺用水系统的系统配置图、设备一览表，以及各种设备进出水的质量制备和系统水质指标，详细地分析系统中各种设备的运行特点、系统运行方式和特征，找出需要验证取样测试的项目和质量标准。逐一明确各项待验证技术指标，并为其设计恰当的取样检测方案。确定工艺用水系统的验证项目，主要对水的制备过程（不同的水处理单元的功能和所起的作用)，水的贮存(贮存方式、贮存条件)，水的分配(循环、冷却或加热)，水系统内微生物指标等方面进行分析，最后确定水系统验证中的具体试验项目和检测指标。这些试验项目和检测指标往往最终为工艺用水系统的管理的日常监控提供恰当可靠的警戒参数。(1)典型纯化水系统的验证项目本文通过对一个实际的纯化水系统的工艺流程分析，找出纯化水系统典型的验证项目和质量指标。待验证的纯化水系统流程参考实例见图9l。源水水质要求： 纯水水质：SDI3 电导率1uScmpH5.08.0 pH5.07.0CODMn15mg/L 微生物30CFU游离氯(C1)0.1mgL 内毒素20EU含铁量0.1mgL 流量15m3h水温535水压00520MPa流量15m3h 图9l某个纯化水系统工艺流程从图中可以看到，本例中纯化水的制备过程中使用了源水水箱、加药系统、活性炭过滤器、软化器、保安精密过滤器、两级反渗透系统、膜清洗系统、纯化水贮罐、巴斯德消毒系统等设备。系统验证试验测试项目应该按照系统水质处理、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则，针对每一个关链的处理单元和每一种控制措施进行逐项的验证测试。现按图91所示对纯化水系统的验证试验项目分述如下。源水的加药的抑菌效果 待验证系统加药为Isothiazolones，具有广谱(能抑制水中的细菌、真菌、藻类，包括粘液膜下的微生物)、高效(加药的质量浓度为05mgL就能很好地抑制细菌的生长)、低毒(对昆明种小鼠的LD50为2.7238kg)，对环境安全等优点，是较为理想的抑菌剂。因此，对加药系统验证的重点应是加入药物处方的实用性，即通过检测加药前后的水中微生物的变化量来判断其抑菌的效果。活性炭过滤器的验证 图91所示的纯化水系统中采用了活性炭过滤器，活性炭过滤器的主要作用是吸附低分子量的有机化合物及添加剂，例如吸附含氯类氧化剂，将其从水中除去。本例纯化水系统使用活性炭过滤的目的是要减少水中余氯和有机物，以减少有机物对下游的反渗透膜的污染，保护树脂和渗透膜不与上述物质发生反应，并减少对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。验证试验的方法为在活性炭过滤器前后取样，检测水中的余氯含量和微生物的数量。试验操作分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过这项验证试验确定，对活性炭过滤器有效管理所需的有关处理的最短周期，进而制定出恰当的标准操作方法。软化器的验证 软化器的作用是将源水中Ca2+、Mg2+用RNa型树脂中的Na+置放出来，并存留在树脂中，使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。验证试验操作为在软化器前后进行取样，捡测软化处理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型树脂中的Na+置换的程度，为后级水处理工序的质量控制提供控制依据。反渗透系统的验证 反渗透膜是利用浓溶液侧施加高压来实现溶剂由高浓度向低浓度处流动。图9-1中，一级反渗透作用是将软化水通过高压及反渗透膜进行脱盐，纯水作为二级反渗透进水，浓水含盐量很高。一级反渗透产水水质：电导率10uScm左右；pH值中性偏酸。二级反渗透的作用是，将一级产水通过高压及反渗透膜进行脱盐，进一步纯化水质。浓水则与一级反渗透进水水质相近，因而回流至一级高压泵前。一级反渗透装置的膜元件的选型，主要看脱盐率及长期性能；本例中膜元件的技术参数，在标准测试环境条件下(25)大致为： 200010-6NaCl，pH=8 产水量浮动范围15一25； 最小脱盐串980； 典型脱盐率990； 最大操作压力41MPa； 最大进水流量39m3h； pH范围211； 短时间(30min)pH可接受的范围112 最大操作温度45。二级反渗透装置的膜元件的选则，由于一级膜元件略带阴性，因而对于软化水中的阴离子选择性要比阳离子差一些，所以二级反渗透膜元件选用阳离子膜技术参数，在标准测试环境条件下(25)大致为： 最低脱盐率95%； 产水流量0394m3h； 最大操作压力41MPa； 最大进水流量36th， 最大操作温度45； 进水pH范围310。反渗透装置的最终产水水质应符合中国药效2000年版要求，满足GMF规定的纯水指标。反渗透装置的验证主要应围绕其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水质量进行，即在反渗透装置前后取样，检测水中反渗透处理前后的含盐量来观察反渗透装置的实际脱盐能力。验证试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样。验证试验还应考虑反渗透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。反渗透膜的药洗系统的验证 反渗透膜元件使用时间较长时，产水量必然会有下降，压力降会增大。这是因为它会受到一定的污染，如无机物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。本例为反渗透装置配备了药洗系统，操作人员，只需配药液，调阀门就可以再生反渗透膜元件，使之转入正常运行。反渗透装置的药洗系统的验证，应围绕药洗处方对膜的恢复能力和反渗透装置抵抗微生物污染的能力。具体的验证方法也是采用对药洗处理前后分高频率取样和逐步延长间隔时间的取样两种方式。活性炭过滤器和软化器上流侧微生物控制试验 系统中采用了活性炭过滤器和软化器，这两个设备的上流侧的炭层和树脂层是微生物的聚集地，这也正是使用活性炭过滤器的目的之一(去除余氯和微生物)，但无限制的使用活性炭过滤器，则会由于微生物大量聚集而造成源水的微生物话染。通常，通过活性炭过滤后的源水中微生物含量会较源水(国标饮用水)增加。因此，设置了巴斯德消毒装置，定期消毒控制微生物的数量，以防止源水中的过量微生物污染。验证试验为在巴斯德消毒处理前后取样，检验水中微生物的数量。试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过过这项验证试验确定出巴斯德消毒的最短周期。进而制定出恰当的标准操作方法。保安精密过滤器的验证 本例中保安精密过滤器由熔喷式PP微孔滤膜来实现，过滤器膜的孔径为5um，它是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。其作用是防止上道过滤工序有泄漏，将部分微粒渗入反渗透膜，使膜阻塞。其验证的内容即为检测过滤前后水中的微粒情况，有条件的情况下，应该有意的添加一定直径的固体颗粒在源水中，通过保安过滤器过滤以后品检测观察已知直径和数量的固体微粒去除的情况，以确定保安过滤器的过滤能力，井以此设计日常管理的警戒数据和制定操作管理的标准方法。紫外线杀茵器的验证 尽管整个纯化水系统中通过以上各个单元的处理已达到工艺用水水质的要求，但为防止管道中的滞留水及容器管道壁滋生细菌而影响供水质量，通常还在纯化水系统管道末端设置紫外线杀菌器，以抑制和延缓系统中微生物的滋生，进一步杜绝细菌的繁殖。紫外线杀菌器的验证，主要是在紫外线处理前后高频率取样作生物检测的方法，紫外线杀菌器的验证还应该重视通过检测，在保证紫外线杀菌强度的前提下，合理的确定灯管的更换周期，并以此验证的数据为参考依据，制定出管理和维护保养程序。纯化水贮水的验证 该项验证应针对贮罐中的储水容量、贮水的保存时间、贮水温度、贮罐的排水情况、贮罐的在线清洗效果和清洗的周期等进行。尤其要特别关注贮水的微生物控制状态，通过高频率的取样，检测了解贮罐内部形成生物膜的可能性，并以此检测数据为参考依据，确定出储水的最大保存时间和警戒时间，制定出贮罐的在线清洗程序和安全的清洗周期等等。纯化水管道系统的验证 管道系统的验证主要围绕系统选用的管道和管件阀门的材质、管道的安装连接方法及其可追踪的文件证明、管道内纯化水流动的状态以及管道的化学清洗、钝化、水压试验等文件的收集处理存档等。这一部分内容的验证确认有些涉及到工程公司的工作，在验证工程中不一定要药厂自己进行，通过收集整理工程公司通过的安装过程质量控制文件即可。(2)典型注射用水系统的验证项目待验证注射用水与纯蒸汽系统流程参考实例见下图： 从注射用水图中可以看到，本例在注射用水和纯蒸汽的制备过程中使用了多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器，注射用水和纯蒸汽管道系统中采用了卫生级注射用水泵、冷却器、加热器和隔膜阀门等设备、管件。注射用水与纯蒸汽系统验证试验测试项目应该针对系统水质控制、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则，逐项地验证测试。现按图所示对注射用水与纯蒸汽系统的验证试验项目分述如下。多效蒸馏水机的验证 多效蒸馏水机的验证分为设备的确认和水质的验证，设备的确认内容主要是检验，多效蒸馏水机的第一效蒸馏器作为壳管式换热器是否具有可以在冷却水和蒸馏水出现泄漏时，严格地杜