低分子肝素的临床应用ppt课件

低分子肝素的临床中应用及推荐,内 容,一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子肝素 克塞,血栓性疾病： 1、动脉血栓性疾病 2、静脉血栓性疾病,动脉粥样硬化血栓形成的临床表现,Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16,短暂性脑缺血发作 缺血性脑卒中,心绞痛: 稳定 不稳定 心肌梗死,外周动脉疾病 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死,心脑血管事件是全球首要死亡原因,暴力,自伤,卒中,交通事故,结核,冠心病,HIV/AIDS,高血压心脏病,糖尿病,气管、支气管、肺病,下呼吸道感染,慢性气道阻塞性疾病,卒中,冠心病,15-59岁,60岁以上,78.3万,133.2万,468.9万 582.5万,2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）,WHO统计数据, /en/,深静脉血栓形成,DVT Basic Science,DVT,PE,PE + DVT =VTE 静脉血栓栓塞症（VTE） 深静脉血栓形成（DVT） PE定义: 当部分栓子从原发部位脱落，经循环到达肺部，则成为肺栓塞。栓子嵌顿于肺动脉内，阻断肺部血流 临床表现： 大块肺栓塞 猝死 心源性休克 非大块肺栓塞 呼吸困难 胸痛 咯血,DVT（年发生率）,16 year少见 30/100,000 40 岁 90/100,000 60 岁 260/100,000 80 岁,病理基础,Virchow三角: 静脉瘀滞 内皮损伤 高凝状态,DVT危险因素,既往 VTE 妊娠 年龄 肥胖 外伤及手术 不活动 长时间旅行 静脉曲张 遗传性、恶性肿瘤 口服避孕药、吸烟、激素治疗、糖尿病、高脂血症、甲亢、菌血症、肾病综合征等等,每4例骨科大手术患者中，可能即有1例发生PE1： THR：0.9-28.0% TKR：1.5-10.0% HFS：3.0-11.0%,*THR:全髋关节置换；TKR，全膝关节置换；HFS：髋部骨折手术,1.中国骨科杂志，2009，29（6）：602-604,预防,普通肝素(UFH) 低分子肝素(LMWH) enoxaparin sodium (Lovenox) dalteparin sodium (Fragmin ) (tinzaparin sodium Innohep ),内 容,一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子肝素 克塞,凝血级联反应,凝血过程复杂 ，多种机制参与血栓形成,IX,IXa,X,Xa,II (凝血酶原),IIa (凝血酶),I (纤维蛋白原),纤维蛋白,血栓,VIIa,X,TFPI,组织因子,内源性通路,组织损伤,TFPI,TFPI,vWF +VIII,TFPI, tissue factor pathway inhibitor; vWF, von Willebrand factor,低分子肝素优于普通肝素,较高的抗Xa/IIa比值,较高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用 更强，出血风险小 较长的半衰期, 依诺肝素一天1-2次皮下注射即可保持抗凝效果 生物活性稳定, 皮下注射几乎100%吸收，生物利用度接近100% 抗凝作用具有可预测性 肝素诱导的血小板减少症发生率低 对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH,内 容,一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子肝素 克塞,低分子肝素之间的不同点,化学结构不同,药代动力学不同,临床疗效不同,生物利用度及半衰期不同；,临床适应症及疗效的不同,针对各种低分子肝素的循证医学 所获得的指南推荐程度的差异,一. 化学结构不同,依诺肝素（克赛） Clexane 苯甲基酯碱性解聚法,那屈肝素 Nadroparin 硝酸解聚法,达肝素 Dalteparin 硝酸解聚法,化学结构 & 解聚方法,未降解端,降解端,Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16,(1) MARDIGUIN J., Mode dobtention des hparines de bas poids molculaire- Obtention de LOVENOX par dpolymrisation. Symposium LOVENOX Paris, Octobre 1987,普通肝素,活性位点,活性位点,标准低分子肝素 亚硝酸脱氨基作用,活性位点变性,活性位点,克赛 Beta 消除,2个完整的活性位点,依诺肝素（克赛）：独特的制备工艺,碱性解聚在终末基团形成双键,R.J. Linhardt, D. Loganathan, A. Al-Hakim et al Oligosaccharide mapping of Low Molecular Weight Heparins: Structure and activity differences. J. Med. Chem; 1990; 33; 1639-1645,产品,(通用名，商品名),平均分子量 （道尔顿） 梯度法,Ardeparin 阿地肝素,6460,Dalteparin 达肝素,6100,Enoxaparin 依诺肝素克赛,4170,Nadroparin 那屈肝素,4470,Parnaparin 帕肝素,6610,Tinzaparin 亭扎肝素,6100,平均分子量不同,依诺肝素（克赛）平均分子量最低,J. Fareed, J.M. Walenga, D. Hoppensteadt et al. Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353,Nadroparin 那屈肝素,Enoxaparin 依诺肝素 克赛,Dalteparin 达肝素,Parnaparin 帕肝素,ardeparin,tinzaparin,Heparin (PM) 普通肝素,低分子肝素的分子量分布不同,欧洲药典显示低分子肝素 依诺肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.1,1. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma 3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S,Anti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated partial thromboplastin time4,Anti-Xa Anti-Iia 比率 (IU/mg 干质) (IU/mg 干质) Enoxaparin1 依诺肝素 102.8 24.9 4.1 Nadroparin1 那屈肝素 103.6 29.9 3.5 Reviparin2 瑞肝素 127 36 3.5 Dalteparin1 达肝素 167.2 64.2 2.4 Certoparin1 舍托肝素 106.4 44.7 2.4 Tinzaparin1 亭扎肝素 99.6 53.7 1.9 UFH3 普通 肝素 193 193 1.0,二. 药代动力学不同,0%,20%,40%,60%,80%,100%,速碧林,克赛,法安明,栓复欣,ardeparin,tinzaparin,普通肝素,抗Xa,抗IIa,灵长类皮下注射不同种类低分子肝素 克赛 显示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值,克赛生物利用度最高,依诺肝素 克赛,那屈肝素,达肝素,小时,F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4): 630-640,皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间（均值标准差） 依诺肝素达到最大抗因子Xa 活性时间明显短于达肝素或那屈肝素,克赛 达峰时间最短,1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-12 2. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401,在被批准预防深静脉血栓的剂量下,各低分子肝素的血浆抗Xa浓度,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期 (h),NS2,P0.052,P0.052,AUC (1000 IU anti-Xa/ml),0,0.4,0.8,1.2,1.6,P0.0011,P0.0011,P0.0011,达肝素 5000 IU anti-Xa,依诺肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa),那屈肝素 3075 IU anti-Xa,Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg,较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用,LMWH, low-molecular-weight heparin,克赛 半衰期最长,From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672),“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.“ “FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。,FDA的告诫,美国心脏学学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 指南,“ 尽管低分子肝素有许多相似的药理学特点，它们在一些重要的方面仍有所不同，因此，很重要的是，要考虑到每种药物的个体特点，而不是将它们作为一个整体来看待。 Although LMWHs share many pharmacological similarities, they also vary in important respects, and it is important to consider each drug individually rather than as members of interchangeable compounds.” From the 1999 Update of American College of Cardiology/American Heart Association Practice Guidelines,Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:890-911,美国胸科医师学会 (ACCP) 指南,“一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上。正由于此，针对某一特定的低分子肝素的临床研究的结果不能推广到其它的低分子肝素 Properties associated with one LMWH cannot be extrapolated to a different LMWH. For this reason, the findings of clinical trials apply only to the particular LMWH evaluated and should not be generalized to the LMWHs at large” 5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy,Hyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S,内 容,一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子肝素 克塞,几种低分子肝素的适应症,克赛是目前中国批准的适应症最多的低分子肝素,克赛唯一有VTE的预防和伴有PE的DVT治疗适应症的低分子肝素。 克赛基于里程碑式研究Extract -TIMI 25，FDA唯一获得STEMI适应症。,低分子肝素在静脉血栓预防和治疗的循证,内科治疗病人预防静脉栓塞,在内科治疗病人中预防静脉栓塞, 依诺肝素的有效性在四个临床试验被研究及证实,1. Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-800 2. Kleber et al. Thromb Haemost 1999;(suppl):1552 3. Kleber et al. Unpublished Data 4. Hillbom et al. Thromb Haemost 1999;(suppl):177,VTE, venous thromboembolic events; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; 普通肝素, unfractionated heparin,The MEDENOX study1 确定两种剂量克赛用于有VTE风险急症患者 DVT 和 PE 预防的有效性 和安全性 The PRINCE study2 研究克赛在严重心肺疾病患者中预防 VTE (DVT 或 PE) 的有效性和安 全性是否和普通肝素相当 The PRINCE-II study3 评价 NYHA III/IV 级心力衰竭患者发生DVT或 PE 的风险，并研究克赛 用于这些患者 VTE (DVT 或 PE)的预防是否和普通肝素同样有效和安全 The PK 555 study4 研究在急性缺血性中风病人中预防静脉栓塞(深静脉栓塞/肺梗)克赛是 否至少 和标准肝素一样有效和安全,内科治疗病人预防静脉血栓形成,依诺肝素是唯一一种 LMWH 证明其可有效预防内科治疗患者的静脉血栓形成,VTE, venous thromboembolic events,LMWH, low-molecular-weight heparin,1. Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-800. 2. Kleber et al. Thromb Haemost 1999;(suppl)1552. 3. Kleber et al. Unpublished Data 4.,膝关节置换术预防深静脉栓塞,依诺肝素是唯一一个被证实在全膝置换术优于常规深静脉栓塞预防的低分子肝素,DVT, deep-vein thrombosis LMWH, low-molecular-weight heparin; INR, international normailzed ratio 1988-2000 Embase literature database search on drug comparison in knee arthroplasty, knee prosthesis, total knee replacement, and knee surgery,Leclerc JR, et al. Thromb Haemost 1992;67:417-23 n=131,Colwell CW, et al. Clin Orthop 1995;321:19-27 n=453,Hull R, et al. N Engl J Med 1993;329:1370-6 n=1436 *hip and knee,Leclerc JR, et al. Ann Int Med 1996;124:619-26 n=670,0,10,20,30,40,50,60,Total DVT (%),0,10,20,30,40,50,60,Total DVT (%),0,10,20,30,40,50,60,Total DVT (%),70,依诺肝素 30 mg (3000 IU anti-Xa) bid,Tinzaparin 75 IU anti-Xa /kg od,华法林 INR 2.0-3.0,普通肝素 5000 IU tid,Placebo,P0.0001,P=0.02,P=0.003,0,10,20,30,40,50,60,Total DVT (%),P=0.03*,外科治疗病人预防静脉血栓形成,肿瘤外科病人静脉栓塞预防,在行腹部手术的肿瘤病人,依诺肝素显示出有效性(极高危组),Enoxacan Study Group. Br J Surg 1997;84:1099-103,普通肝素, unfractionated heparin VTE, venous thromboembolism,ACCP 8指南推荐,确诊DVT的患者，推荐予皮下注射低分子肝素短期治疗（1A），优于不给予急性治疗。 急性DVT的患者，推荐给予低分子肝素每日12次皮下注射作为初始治疗，优于静脉普通肝素治疗。该措施在住院患者中为必须的（1A），在门诊患者中为可选择的（1C）。,2009年内科住院患者 静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议,内科VTE高危患者可以皮下注射LMWH进行预防。预防VTE的有效剂量：依诺肝素40 mg，1次/天；建议治疗时间为614天。 LMWH皮下注射预防内科住院患者VTE的疗效明显。多中心随机对照临床研究结果显示，LMWH组的总体VTE危险比安慰剂组减少50。 LMWH治疗时间为614 d，而疗效可长达3个月。,低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证,NSTEACS（不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗患者） STEMI（急性心梗患者）,14天的复合终点,在ACS治疗领域 依诺肝素是唯一被证实疗效优于UFH的 LMWH1-5,1）Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21. 2）The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3）Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4）Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5）Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,克赛在UA/NSTEMI领域拥有最充分循证医学证据,1997年起，至今研究的脚步仍未停止,TIMI 11B (n=3910),23.8% P=0.026,48小时起效，显著降低复合终点危险事件,死亡、MI或紧急血运重建 相对风险降低,依诺肝素在住院期间确切的临床疗效,显著降低14天复合终点危险,16.2% P=0.02,ESSENCE (n=3171),死亡/MI/再发心绞痛 相对风险降低,14.9% P=0.029,TIMI 11B (n=3910),死亡/MI/紧急血运重建 相对风险降低,ESSENCE (n=2915),10% P=0.022,TESSMA-PCI (n=445),62% P=0.005,依诺肝素在28天短期使用，长期保护可持续1年,1年时死亡/MI/再发心绞痛 相对风险降低,1年时死亡或MI 相对风险降低,TESSMA (n=6646),10% P=0.008,依诺肝素良好安全性，确保更佳临床净获益,克赛：不增加大出血事件发生危险7,TIMI 11B研究,ESSENCE研究,UFH,克赛,UFH,克赛,OR(95%CI) 0.91(0.47-1.78) P=NS,OR(95%CI) 1.52(0.86-2.69) P=NS,患者（%）,患者（%）,UFH,克赛,（n=3 171） （n=3 910）,克赛,7 Circulation 1999;100:1602-1608.,*大出血定义：明显出血导致死亡、腹膜后出血、颅内出血、或眼底出血，血红蛋白降低3g/dl，需输血的量2U全血。,低分子肝素在急性冠脉综合征患者治疗的循证,NSTEACS（不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗患者） STEMI（急性心梗患者）,抗凝治疗作为STEMI再灌注的辅助治疗已成共识,ACC/AHA指南,辅助治疗在STEMI患者的整个治疗策略中起着重要作用 有助于促进和维持冠脉再灌注 限制MI进展，加强心肌恢复和降低事件再发可能,Antman et al.2004 ACC/AHA practice guideline:e67,2007年ACC/AHA STEMI指南更新对抗凝的建议,I IIa IIb III,接受溶栓药再灌注治疗的患者应在48h内进行抗凝治疗,C,2006年ACC公布了 ExTRACT-TIMI25 STEMI抗凝治疗里程碑研究,全球首个大型STEMI 溶栓辅助抗凝研究 2003年10月启动， 48个国家成功入组20，506名患者 中国24个中心贡献近500名患者。,研究设计,STEMI 6 小时 符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上,依诺肝素 75 y : 30 mg 负荷剂量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) 75 y : 无负荷剂量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC) CrCl 30ml/min: 1.0 mg/kg q24 h,双盲双模拟期,30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性卒中 主要安全性终点：TIMI严重出血事件,阿司匹林 (ASA),TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance,STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction; MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction,97 % 在溶栓治疗开始30min内接受了研究药物治疗， 平均住院时间10天,依诺肝素显著降低主要终点 事件（死亡或非致命性心梗）相对风险17,相对风险: 0.83 (0.770.90) p0.0001,依诺肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件 (%),相对风险: 0.90 (0.801.01) p=0.08,相对风险: 0.77 (0.71 0.85) p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,2,8,并且依诺肝素的显著优势 在早期（48小时）即显示出来,(2006年3月ACC 上首次公布的对所有患者的分析结果),仅3例失访,每1000例接受依诺肝素治疗的患者,较UFH减少缺血事件28次 仅增加4次TIMI非致命性出血风险,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件 / 1000 患者,非致命性心梗,紧急血运重建,死亡,TIMI 严重出血 (非致命),(不增加非致命性颅内出血),依诺肝素显示更佳的临床净获益,ExTRACT-TIMI 25研究PCI亚组,依诺肝素组 10,256例,ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被随机分组,30天中共有2,272例患者接受了PCI治疗,UFH组 10,223例,30天中共有2,404例患者接受了PCI治疗,4676例患者（23）接受了PCI治疗,PCI-ExTRACT 患者用药原则,在随机分组后48小时内不推荐行择期PCI 如需进行治疗时，仅能使用研究提供的双盲药物 无交叉用药使用依诺肝素的患者在接受PCI时，仍然继续使用依诺肝素 最后一次皮下注射给药后8小时内进行PCI球囊扩张时，不必额外追加负荷剂量 如果最后一次皮下给药已超过8小时，静脉给予0.3 mg/kg 负荷剂量依诺肝素,PCI-ExTRACT研究中，在所有接受PCI手术治疗的亚组中，依诺肝素同样有效,ENOX更好,比值比,UFH 更好,事件 克赛 普通肝素 比值比 P值 n=2,236 n=2,375 TIMI 大出血 1.4% 1.6% 0.87 (0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3% 2.4% 1.34 (0.95-1.88) 0.093 TIMI大出血或轻度出血 4.6% 4.0% 1.15 (0.88-1.51) 0.310 颅内出血 0.2% 0.4% 0.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中 0.3% 0.9% 0.30 (0.12-0.75) 0.006,依诺肝素不增加严重出血风险 且显著降低卒中的发生率,无论是否联用氯吡格雷， 依诺肝素的临床净获益均大于UFH,ARR 2.4% (-0.5, 5.3%),UFH,依诺肝素,使用氯吡格雷,未使用氯吡格雷,(1083),(1090),(6528),(6390),ARR 1.7% (0.5, 3.0%),Pinteraction=0.61,在糖尿病STEMI患者中，克赛实现良好临床净获益: 比UFH治疗多减少缺血事件37次， 仅增加5次非致命性TIMI出血风险,事件 / 1000 例患者,死亡 p = 0.039 p = 0.39,非致命性心梗 p = 0.011 p 0.0001,紧急血运重建 p = 0.76 p = 0.0006,非致命性TIMI严重出血 p = 0.21 p = 0.04,(非致命性颅内出血未增加),+,糖尿病 非糖尿病,+,2007年5月18日 FDA批准抗凝药物克赛（依诺肝素钠针剂） 用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）患者的新适应症,在接受溶栓及内科治疗或PCI治疗的急性STEMI患者中已经证明，克赛可以降低再发心梗或死亡复合终点发生率。 FDA之所以做出上述批准，是基于一项里程碑研究ExTRACT-TIMI 25研究结果，该研究入选患者超过20000例，该研究结果已经在2006年4月6日的新英格兰杂志上发表。 “在STEMI患者治疗选择的评价方面，FDA的批准具有里程碑式意义，随着依诺肝素这一新适应症的批准，克赛治疗谱贯穿了包括UA/NSTEMI以及STEMI在内的所有ACS” （Dr. Elliott Antman）,内 容,一、血栓性疾病是临床的常见病 二、低分子肝素已是临床重要的抗凝药物 三、低分子肝素之间存在差异 四、依诺肝素的临床应用 五、指南推荐的低分子