腹腔大容量热化疗ppt课件VIP

1,腹腔大容量热化疗 治疗腹盆腔恶性肿瘤,2,腹腔大容量热化疗 治疗腹盆腔恶性肿瘤,腹腔内化疗的定义和发展过程 腹膜腔的解剖及生理学特点 腹腔内化疗的药代动力学 盆腹腔肿瘤 腹腔化疗的基本方法 热疗与腹腔化疗 腹腔内大容量热化疗的临床实验,3,腹腔内化疗的定义和发展过程 A,腹腔内化疗是一项采用化疗药物（细胞毒药物）选择性区域性的注射治疗手段，旨在杀灭腹腔内恶性肿瘤细胞，控制腹腔恶性肿瘤生长，改善症状，防止复发，争取延长生存期。,4,腹腔内化疗的定义和发展过程 B,20世纪50年代早期，weissber等首先对7名卵巢患者腹腔内注射氮芥，有效的控制了恶性腹水的产生。,weissberger,A.S. et al.JAMA. 1955(159), 1704-1707.,5,腹腔内化疗的定义和发展过程 C,20世纪70年代Dedrick1等基于对腹腔生理学、解剖学特点以及对一些化疗药物药代动力学的认识，描述了一个精确的模型： 腹腔内注射化疗药物后，腹腔内化疗药物浓度高于血循环中药物浓度，高于静脉给予相同剂量药物后腹腔内化疗药物浓度的2-3个对数数量级。（浓度） 荷兰肿瘤研究所2,3的Los G等建立了一个腹腔肿瘤的动物模型： 发现将顺铂注入腹腔后，顺铂可渗透进入腹腔肿瘤1-2mm，较全身给药具有明显优势。（深度）,1、 Dedrick,R.L.et al Cancer Treat Reports 1978(62), 1-11. 2、 Los,G. et al Cancer Research,1989(49),3380-3384. 3、 Los,G. Cancer Chemother. Pharmacol.,1990(25),389-394.,6,腹腔内化疗的定义和发展过程 D,1995年1Albert期临床试验报告，在腹腔内注射顺铂同时静脉注射环鳞酰胺治疗小于2cm的卵巢癌，与静脉注射顺铂和环鳞酰胺相比，前者中位生存期延长8个月。 腹腔化疗经历了45年的研究和发展，不断完善其理论方法，并得到了循证治疗学的证据，近10年来，腹腔化疗与热疗的结合，进一步提高了腹腔肿瘤的治疗效果。,1Alberts D.S. et al.Proceedings Am. Soc. Clin. Oncol. 1995(14),273.,7,腹膜腔的解剖及生理学特点 A,腹膜是薄而光滑的浆膜，分为壁层和脏层，两者在一定的部位延续。壁腹膜和脏腹膜所围成的潜在性腔隙称腹膜腔，正常情况下，其内仅含有少量浆液。 腹膜形成不同的结构如韧带、网膜和系膜等，这些结构多数由双层腹膜形成，两层间常有血管、神经和淋巴管等重要结构，在腹后壁和腹前壁的下部腹膜还形成一些皱壁和隐窝。,8,腹膜腔的解剖及生理学特点 B,腹膜腔脏器有胃、肝、胆、髀、空回肠、盲肠、阑尾和结肠； 盆腔脏器有直肠、膀胱、输尿管盆部与壁内部、输精管盆部、子宫、卵巢和输卵管。 腹腔后隙位于腹后壁，介于腹后壁腹膜于腹内筋膜之间，腹膜后隙有胰、12指肠、肾、肾上腺、输尿管腹部、腹主动脉、下腔静脉和腰交感干。,9,腹膜腔的解剖及生理学特点 C,腹膜透析能力很小 腹腔的总面积约等于体表面积，而参与透析功能的腹膜面积大约占总面积的0.5%1，对于一个成人大约是90cm22， 腹膜的间质组织由大量胶原纤维组成的不定形结构隔开，这些结构组成了液体及溶质通过的通道， 小孔道半径45-60A，是小的水溶性成分及水扩散通过腹膜的主要通道3,4， 大孔道半径200-300A，传送大分子物质通道5。,1. Bone,S.T. et al.Peritoneal dialysis in clinical medicine. 1964. 2、 WU,G. et al. J.Artificial Organs, 1987(10),67-71. 3、 Lukas,G.et al. J. Pharmacol.Exp.Ther., 1971(178),562-566. 4、 Torres,L.G.et al. Pharmacology, 1978(17),330340. 5、 Rippe,B. et al.Advances in Peritoneal Dialysis,1991(7),3-9.,10,腹膜腔的解剖及生理学特点 D,腹膜上的血管吸收水和分子量小于2000的水溶性分子，主要分布在隔层腹膜和肠系膜上的淋巴管网吸收大分子和微粒，如红细胞、肿瘤细胞、及指质体。 腹膜表面的半透性膜允许水及部分溶质被动扩散。,11,腹腔内化疗的药代动力学 A,腹腔内药物注射基本符合三房室模型11，,12,腹腔内化疗的药代动力学 B,表1 细胞毒药物的腹腔与血浆峰浓度比和药物渗透深度,细胞毒药物的腹腔与血浆峰浓度比和药物渗透深度,13,腹腔内化疗的药代动力学 C,药物从腹膜到肿瘤的浓度梯度决定药物直接渗透进入肿瘤的能力。 肿瘤组织内生理学环境 肿瘤的脉管系统曲折，分支多，不连续，缺乏基底层，导致血管通透性上升。 肿瘤的组织间隙压力增高，可促进已扩散进入肿瘤组织的药物被脉管系统带走，而从肿瘤脉管内外渗入肿瘤组织的药物减少。,14,腹腔内化疗的药代动力学 D,药物的亲脂性 Los等人研究表明化疗药物可以在腹膜表面下1-3mm达到细胞毒浓度，顺铂可达2-2.5mm,为最佳药物之一,亲脂性相当的草酸铂相似,而亲脂性低的卡铂仅能渗透0.5mm12,13,药物的亲脂性也是决定其渗透能力的因素。,Los,G. Cancer Chemother. Pharmacol.,1990(25),389-394.,15,腹腔内化疗的药代动力学 E,药物直接渗入肿瘤组织的能力是有限的，腹腔内灌注化疗较静脉滴注化疗的优势局限于体积不大的肿瘤。,16,盆腹腔肿瘤 A,原发性盆腹腔脏器的恶性肿瘤容易侵润和转移至原发脏器/周围盆腹腔的脉管系统，淋巴结、腹膜、其他脏器的表面和骨盆，如期卵巢癌即可发生恶性腹水，80%胃癌有腹腔淋巴结转移，20-40%死于腹腔广泛性转移1,2。 盆腹腔外的恶性肿瘤亦可转移至盆腹腔或腹膜，如肺癌、乳腺癌、食道癌等。 盆腹腔脏器晚期肿瘤的姑息性手术或非绝对根治术，理论上均可导致盆腹腔残存肿瘤细胞进入细胞周期快速增长。 手术本身亦可导致肿瘤细胞脱落，腹腔内播散。,1 1.Yoo CH.et al. Br J Surg, 2000,87(2),236-242. 2.Yonemura Y.et al. Surg Oncol Clin N am, 2003,12(30 635-648.,17,盆腹腔肿瘤 B,恶性腹腔积液是大多数原发或继发性晚期腹盆腔脏器肿瘤最常见的临床表现。 中央型腹水：是由于肿瘤细胞、癌栓或肿瘤压迫引起腹腔静脉或淋巴管阻塞所致，正常引流通道移除过多液体作用减弱或消失。 周围型腹水：是由于散布于脏器或腹膜表面的肿瘤结节破溃或刺激导致腹膜或血管通透性增加，分泌增多。 其他产生腹腔积液的因素有门脉高压、低蛋白血症、恶液质及醛固酮系统激活等,18,盆腹腔肿瘤 C,日本胃癌研究协会腹膜肿瘤的病理学分期： 0期，无肉眼所见疾病； 期，癌结节局限于腹膜一个部位，直径5mm； 期，癌结节波及腹膜全部，直径5mm； 期，癌结节直径5-20mm， 期，癌结节直径20mm。 腹膜肿瘤的病理学分期更加清晰地描述胃癌腹膜转移的进展情况和有利于疗效的评价，,19,盆腹腔肿瘤 D,腹腔化疗参考适应症： 腹膜微小种植病灶最大癌结节直径5mm； 癌性腹水或腹腔冲洗液找到癌细胞； 肿瘤侵及或侵出浆膜层； 腹腔有淋巴结转移(N2)； 盆腹腔姑息性减减瘤术后。,Sugarbaker PH, Semin Surg Oncol,2003,21(40,233-248.,20,腹腔化疗的基本方法 A,选择有效药物 顺铂分子量大，脂溶性高，渗透力强，是胃和卵巢癌等常见腹腔脏器肿瘤标准静脉联合化疗的主要用药，是目前首选的腹腔化疗用药。其它常用药物有羟基喜树硷、5-氟脲嘧啶、丝裂霉素、紫杉醇、多西紫杉醇和草酸铂等。,21,腹腔化疗的基本方法 B,载药的液体量 腹腔化疗的液体量决定了药物浓度及药物是否均匀分布于腹腔。腹腔内要灌注足够的液体以抵抗液体自由流动的阻力，确保腹膜肿瘤能直接接触高浓度药物。 2-3升的液体量已逐渐成为临床实践的标准。 Keshaviah认为载液量应该根据药物浓度和患者体表面积具体分析。 对于恶性腹腔积液的患者，在间断引流24-48小时，腹腔液体抽尽后，注入不少于2升或引出液体的50-70%液体，是可行的临床选择。,22,腹腔化疗的基本方法 C,腹腔化疗毒性反应及预防 腹腔化疗与静脉化疗的毒性反应相似且程度减低。，腹腔化疗常有腹痛腹胀，偶见化学性腹膜炎和肠麻痹，少数患者在数次腹腔化疗后可出现程度不同的肠粘连和肠梗阻。 预防：载体液中加入适量的利多卡因，地塞米松。 腹腔化疗的最佳时机，频数。外科根治性手术、姑息性手术或细胞减灭术后24小时内是腹腔化疗的最佳时机；术后1-3月内，完成3-4次腹腔化疗很少引起严重的肠粘连和肠梗阻。 腹腔化疗的禁忌症：肠粘连和肠梗阻,Fujiwara Y.et alGan To Kagaku Ryoho, 2003,30(11) 1614-1617.,23,腹腔化疗的基本方法 D,建立安全方便的腹腔化疗通路 钢针腹腔穿刺法 留置尼龙管法 Tenchkoff硅胶透析管 Port-A导管法,24,腹腔化疗的基本方法 E,外科多采用术中留置尼龙管法，24小时内行腹腔温热化疗。 内科在术后一月内多采用硅胶管套管针腹腔穿刺法（钢针腹腔穿刺法和Tenchkoff硅胶透析管结合改良法），该法很少因为穿刺引起肠穿孔、出血或感染，灌注的大容量药液进入腹腔通畅，分布均匀，不留置导管，方便经济，病人易接受。,25,热疗与腹腔化疗 A,热疗是恶性肿瘤综合治疗的方法之一，它利用43C以上高温使肿瘤细胞膜上酶复合体及多酶体系有序性破坏，胞内蛋白质变性，并干扰DNA复制，从而使肿瘤细胞凋亡 。,26,热疗与腹腔化疗 B,热疗与化疗协同作用的原因可能如下： 热疗可以改变生物膜的通透性，增加肿瘤细胞对化疗药物的吸收。 热疗使化疗药物发生代谢动力学改变，药效得到有效提高。 热疗使DNA损伤增加。 热疗抑制DNA损伤后的修复。 热疗使肿瘤部位热量蓄积，化疗药物作用有定向性。 热疗可减少和防止化疗药物耐受性发生。 化疗对热疗也有增强作用。,1、 Masunaga S.et al Cancer Sci, 2003,94(1) 125-133.,27,热疗与腹腔化疗 C,腹腔热化疗治疗盆腹腔恶性肿瘤常用方法： 大容量腹腔灌注药液在体外恒温器中加热并维持至43C，恒速注入腹腔，有或无持续引出。常用于术后置管患者的腹腔恶性肿瘤的治疗。此法很难维持体外滴注导管和腹腔内药液的温度，腹腔内药液温度一般低于设计温度。 初步预热的大容量腹腔灌注药液恒速注入腹腔，将体外热疗仪置于腹壁加热，通过体内外测温点（直肠，食道，腋下，耳垂等）间接调控热疗仪加热功率，维持腹腔液体43C。此法对热疗仪测温和加热的精密协调要求很高，被直接加热的腹壁皮肤和皮下组织在长时间受热状态下，易出现损伤，且因胖瘦、年龄、脏器功能状态和耐受性等而不同。,28,腹腔大容量热化疗的临床实验 A,腹腔大容量热化疗的临床实验,# 不同病种；* 阑尾癌；+ 结直肠癌,29,腹腔大容量热化疗的临床实验 B,福建省肿瘤医院腹部外科2004年报道胃癌腹腔内持续温热灌注化疗的安全性。 848例胃癌术后患者随机分为腹腔内持续温热灌注化疗组（304例），对照组（544例）。 关腹前分别在右上腹肝下缘、左上腹脾窝处和盆底（男性：直肠膀胱陷窝；女性：直肠子宫陷窝）留置3根多孔引流管，术后当天在病房非麻醉状态下从右上腹引流管持续注入43-45C的生理盐水3000ml + DDP80mg/m2 + MMc20mg/m2,每小时灌注1000ml,维持3小时，灌注1小时后开放左上腹和盆底引流管，引出灌洗液。 两组之间并发症（水电解质平衡、出血吻合口瘘、十二指肠残端瘘、伤口愈合、化疗药物毒性、肠粘连和肠梗阻等）无显著差异。,应敏刚等，癌症进展 2004（2）102-104,30,腹腔大容量热化疗的临床实验 C,Fujimura T的研究表明：胃癌腹腔内游离癌细胞阳性组3年和5年生存率分别为52.6%和45%，而胃癌腹腔内游离癌细胞阴性组3年和5年生存率分别为15.6%和10%（P0.001）1。 Yonemura2报道对83例胃癌伴腹膜转移的病人用MMc30mg，Vp-16 150mg，DDP300mg溶于42-43C生理盐水中进行持续1小时的腹腔灌注，其中可评价的43例有腹膜残留种植灶，8例（19%）CR，9例（21%）PR，1年和5年生存率分别为43%和11%。,1、 Fujimura T.World J Surg, 1994,18(1) 150. 2、 Yonemura Y.Surgery,1996,119(4) 437.,31,腹腔大容量热化疗的临床实验 D,2003年Vic J Verwaal等21报道一项结直肠癌腹腔转移的随机实验。1998-2001年，105例随机分为2组。对照组采用姑息性手术+全身化疗（5-fu+CF）,实验组采用细胞减灭术+腹腔热灌注化疗（41-42C，MMc17.5mg/m2，此后每30分钟8.8mg/m2，90分钟）+全身化疗（5-Fu，CF）。对照组和实验组的中位生存期分别为12 .6月和22.3月（P=0.032）。实验组的治疗相关死亡率8%，肠粘连是主要的并发症。,Vic J. et al. ASCO.2003,32,临床试验证据（方法）等级,Randomized controlled clinical trial(s) Double-blinded Nonblinde