结核病的化学治疗与进展.ppt

结核病的化学治疗与进展,结核病是感染了结核分枝杆菌 （Mycobacterium tuberculosis,M.tb）而引发的慢性传染病，可侵及全身各系统各脏器，肺结核是最常见的临床类型，约占80%-85%，HIV/AIDS的流行、肺外结核病和播散性结核病增多,1990-2001年,我国涂阳肺结核患病率下降 50% 我国结核病死亡率下降 80% 提前5年实现了联合国千年发展目标,2012年估算结核病负担,估算结核发病人数前十位的国家(2012),结核发病率前十位的国家(2012),结核病发病率、患病率和死亡率趋势 （全球，1990-2012）,9,到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织194个成员国的70%）。,全球耐药结核病疫情,全球MDR-TB平均水平： 新病人：3.6% (2.1-5.1) 复治病人：20.2% (13.3-27.2) MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%),中国（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 复治病人中MDR：25.6% MDR病例中XDR：8.4%,印度 新病人中MDR：2.2% 复治病人中MDR：15%,新病例中MDR-TB比例,复治病例中MDR-TB比例,11,全球平均水平：3.6% (2.1-5.1),全球平均水平：20.2% (13.3-27.2),中国（2007/08） 新病人中MDR：5.7% 复治病人中MDR：25.6%,12,92个国家和地区报告了至少1例XDR-TB （截止2012年底）,全球MDR中XDR平均水平9.6% 中国 MDR病例中XDR：8.4%,2012年全球估算有45万新发MDR-TB病例。 在每年登记报告的肺结核患者中估算MDR-TB病例约30万。 一半以上的MDR-TB病例发生在印度、中国和俄罗斯联邦。,目标: 到2035年死亡率降低95%，发病率降低90%（10/10万）,2015年后全球结核病策略：提议的支柱和组成部分,2035年的愿景、总目标和目标,愿景: 一个没有结核病的世界 结核病不再导致死亡、疾病和痛苦 总目标: 终止全球结核病的流行(10/10万),目前的速度下降,西欧国家1945年之后的下降速度 史上最佳成绩,中国、柬埔寨“近年表现最好的国家”的下降速度,到2050年：实现消除结核病的目标？,消除结核病,2% per year,4% per year,10% per year,19% per year,(1例/100万人口 ),结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。 化学治疗是结核病 预防控制的重要策略之一。,结核杆菌是一种“顽强”的致病菌，它以富含脂质的细胞壁为其天然屏障。 致病性（Pathogenicity） 潜伏性（Latency） 持留性（Persistence） 突变性（Mutation）(自然突变)（获得性突变）,结核分枝杆菌的免疫逃逸,巨噬细胞是结核免疫的感应细胞，又是效应细胞，但还是持留菌的宿主细胞 保护性免疫应答与病理性免疫应答的失衡 Th17/Treg细胞失衡 ( Treg细胞产生IL-10、TGF等),结核病具有复杂的病理改变 渗出性病变 变质性病变干酪性病变液化、空洞形成、支气管播散 增殖性病变 混合性病变,结核病化学治疗的三大作用,1. 早期杀菌活性（EBA, early bactericidal activity) 迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性 INH 、RFP、SM、 EMB 2. 灭菌活性 （Sterilization） 消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限 度减少复发 RFP PZA INH,3.防止联用药物的耐药性产生 INH RFP EMB HRZ是抗结核治疗的主要药物,1944年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗 目前已有十余种抗结核药物 基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究）和临床研究的进步 确立了 早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则 确立了 异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化 疗（6-9个月）的核心药物 确立了 含强化期和继续期的全程治疗 确立了 化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇 治疗 确立了 DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略,初治涂阳肺结核 2HRZE/4HR 2HRZE/4HR3 2HRZE3/4HR3 9HRE或9HL2E 治愈率 85%90%，复发率 2%-3% 复治肺结核 2HRZES/1 HRZE/5HRE 治愈率可达70%左右,联合治疗的意义,1. 联合用药杀灭不同代谢的菌群 2. 联合用药 根据不同药物作用靶位全方位杀 灭结核菌 3. 联合用药 阻止耐药性产生 （HRZ联合） 联合用药 发挥药物间的协同作用 不良反应,结核病化疗存在的问题：,1. 原发性耐药 我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一 耐药率35.2%，全球为17% 2. 获得性耐药 复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球 为35.0% 3. 疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口 4. 药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（11.90%） 治疗失败及/或复发患者反复复治MDR-TBXDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病 HIV/TB双重感染 非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）,耐药相关基因的研究,RFP rpo B突变：90-95% INH kat G inhA、ahpC、 kasA 突变： 70-80% SM rrs rpsL 突变：65-75% PZA pnc A突变：70% EMB emb突变：70% 有些研究报告：分枝杆菌药物外排泵系统 也与之有关,MDR-TB治疗的目标,治疗MDR-TB，迅速降低传染性、防止治疗失败 防止对更多药物产生耐药性XDR-TB 防止复发 “One persons cure is several peoples prevention”,制定或改变MDR-TB治疗时需依据,既往用药史 药敏结果 患者的耐受性,耐药性产生的原因：,微生物方面的因素： M.tb的变异 RFP 10-8、INH 10-6、 EMB 10-5、 SM 10-6、 PTO 10-3、 PZA 10-4、 FQ 10-6 天然耐药：牛结核分枝杆菌对PZA、PAS耐药；非结核分枝杆菌对多数抗结核药物耐药；M.tb对-内酰胺酶类药物耐药 原发耐药 感染耐药M.tb 持留菌 表型耐药或对药物的耐受性（tolerance） 特殊基因群,耐药性产生的原因：,临床治疗方面的因素 单药治疗或形式的联合治疗实际上单药治疗 不合理化疗方案，包括因合并各种基础疾病和药物不良反应等； 用药剂量不足或不规律用药 疗程不足或中断治疗 服药方法不当，空腹RFP血峰值10.54ug/ml3.18；与食物同服7.27ug/ml3.18 药物的质量问题 化学治疗管理、督导问题,耐药分类：,单耐药(MR-TB)：对一种药物耐药 多耐药(PDR-TB)：对二种或二种以上药物耐药， 但不包括同时耐HR 耐多药(MDR-TB)：至少同时对HR耐药 广泛耐药(XDR-TB)：HR耐药基础上对一种 FQ和一种二线注射药耐药 利福平单耐药(R-R-TB) 利福平多耐药(RPR-TB),耐药分类：,原发耐药 获得性耐药 初始耐药 天然耐药 表型耐药 基因突变耐药,MDR-TB方案设计基本原则（1）,基于患者既往用药史 须考虑到该地区一、二线药物耐药情况 至少含4-5种肯定或基本肯定的有效药物 每周至少6天用药，如可能PZA、EMB、FQs一天一次，以期达高血药峰值 按体重决定用药剂量 注射药的选用顺序：CPMKMAK ? KMAKCPM ? 喹诺酮类选用顺序：？ 第四组药物选用顺序：CsPASPTO,MDR-TB方案设计基本原则（2）,注射药物至少使用6个月 痰菌阴转后最短持续18个月治疗 按DOTS策略指导治疗 PZA如有效可全程使用 早期诊断MDR-TB、及早开始治疗是成功的重要因素,MDR-TB治疗存在问题,疗程长达18-24月、药物 品种多 近期疗效 50%、60% 耐受性差、不良反应发生率高 复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右） 是原发耐多药结核病的传染源 有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘”,二线药物不良反应发生率 （Leimane V, et al）,Z 7.5% Cs 4% KM 16.6% OFLX 15% PTA 23%,RR-TB推荐治疗方案,3HZSEFQ/15HEZFQ (SM过敏者AK替代至少3个月) RPR-TB推荐治疗方案 3H+FQ +Am(Cm) +Z+E(PTO)/15H+FQ+Z+E(PTO),MDR-TB治疗方案,标准化疗方案 低耐药地区：6SmZEFQPtoP/18ZEFQPtoP 中耐药地区: 6AmZFQPtoPCs/18ZFQPtoPCs 高耐药地区: 6CmFQPtoPCsCfz/18FQPtoPCsCfz,MDR-TB治疗方案,个体化方案 耐HR : 6SmZEFQPtoP/18ZEFQPtoP 耐HRS : 6Am(Cm)ZEFQPtoP/18ZEFQPtoP 耐HRE: 6Sm(Am/Cm)ZFQPtoPCs/18ZFQPtoPCs 耐HRZ : 6Sm(Am/Cm)EFQPtoPCs/18EFQPtoPCs 耐HRSZ : 6Am(Cm)EFQPtoPCs/18EFQPtoPCs 耐HRSE: 6Am(Cm)ZFQPtoPCs/18ZFQPtoPCs 耐RSZE: 6Am(Cm)CfzCsFQPtoPZ/18CfzCsFQPtoPZ 经验性治疗方案的制订至少需要经过结核病 防治专家集体讨论认可,XDR-TB治疗方案,推荐方案一 12Am(Cm).Cfz.Cs.FQ.Pto.PZ/12Cfz.Cs.FQ.Pto.PZ 推荐方案二 12Am(Cm).Cfz.Cs.Lzd.FQ.Pto.PZ/12Cfz.Cs.FQ.Pto.PZ,WHO2014年版“耐药结核病规划管理指南伙伴手册”,XDR-TB治疗策略推荐： 使用PZA或任何可能有效的第一组药物； 使用一种敏感或以前从未使用过的注射药物，可考虑疗程延长至12个月或全程使用；对可能有效的注射剂因毒性等反应可考虑雾化吸入； 使用新一代的FQs：MOFX, GAFX等； 使用既往未广泛使用或有效的第四组药物如PTO.Cs.PAS等；,WHO2014年版“耐药结核病规划管理指南伙伴手册”,5. 使用2种第五组药物，可考虑贝达喹啉； 考虑使用在WHO认可、XDR-TB政策支持下的新试验的合格药物； 如INH为低耐药或无katG基因突变检测记录者可考虑大剂量INH; 病变限局者可考虑外科治疗；,注意事项,动态观察肝肾功能、血常规、电解质 服用Cs时注意精神心理状态 PAS+PTO注意甲状腺功能 CFZ使用前告知患者用药后肤色的变化,DR-TB、MDR-TB、XDR-TB 治疗的研究途径,研究开发新抗结核药物 原有药物的修饰 新方案的研究 原有药物剂量的调整 非抗结核药物的抗结核活性的探索原有药物新用途的开发 药物外排泵抑制剂的研究 治疗性疫苗 介入治疗、外科治疗,开发新药的要求,较已有药物更有效缩短疗程，提高依从性 具有新的作用靶点，对MDR-TB、XDR-TB也有效 能与抗逆转录病毒治疗有相容性 与其他药物或正在研究的候选药物无拮抗 能杀灭不同代谢状态的M.tb，包括LTBI、口服药物利用度高，不良反应发生率低，价廉,研究中的抗结核新药,已有药物化学结构的修饰,LZD AZD 5847、Radezolid、 Suterzolid、 Tedizolid等 SQ109 SQ609、SQ 641 CFZ TB1-166,从新药到新方案的研究,2010.11 TB Alliance、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺组成， NC001）正式开始进行临床试验,新方案研究,Zumla AI, et al 现已有包括 21项 药物敏感病例及 6项耐药病例的新方案研究 共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案 Lancet Infect Dis 2014,14:327-40,Zumla AI, et al,RFP 10mg/kg vs 20mg/kg vs 30mg/kg vs 35mg/kg RFP 20mg/kg vs 15mg/kg vs 10mg/kg RFT 20mg/kg vs 15mg/kg vs 10mg/kg RFT 900mg BIW 1200mg/W INH 15mg/kg vs 10mg/kg vs 5mg/kg FQs LVFX 20mg/kg vs 17mg/kg vs 14mg/kg vs 11mg/kg Lancet Infect Dis 2014,14:327-40,Jindani A, et al 初治涂阳肺结核,2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg) 非劣效性比较（Non-inferiority）,Gillespie SH, et al,Merle CS, et al,DiaconA. et al,EBA EBA (RFP 20mg/kg) (RFP 10mg/kg) 0.439 log10 CFU/ml痰 0.221 log10 CFU/ml痰 Antimicrob Agents Chemother 2007,51:2994-6,Ruslami R, et al,RPF峰浓度 RFP峰浓度 （ 13mg/kg ） （10mg/kg） 11.1mg/L 8.0mg/L Antimicrob Agents Chemother 2006,50:822-3,Gumbo, T & Jayaram RS: RFP的抗MTB活性是浓度依赖性的 根据RFP的杀菌活性与AUC的密切相关 Gumbo等： RFP抗菌后效应也与Cmax/MIC相关 Mehta JBH, et al 低血浆RFP浓度与疗效延缓、治疗失败、耐药性产生相关,Boeree M. et al,RFP 35mg/kg 14天治疗MRSA感染 是安全的，可耐受的 20th conference on Retroviruses and Opportunistic Infection Atlanta USA,2013,Long MW, et al,U.S.PHS观察822例新诊肺结核：,Ruslami R, et al（印尼）,Goutelle S, et al,34例无结核病志愿者进行血浆、上皮衬液、肺泡细胞RFP浓度检测，（RFP600mg/日5天，最后服药后2hr、4hr取血及4hr的BAL Antimicrob Agents Chemother 2009,51:2546-51,氟喹诺酮类药物的抗结核分枝杆菌的活性：,WHO (2011),LVFX 750mg/日 LVFX1000mg/日 MOFX 400mg/日,王庆枫，等:,130株耐OFLX菌株,注：,台湾：FQ耐药率 7.7%(1995年),22.2%(2000年) MDR-TB： FQs耐药率 62.5%-69.3% FQs间交叉耐药 MOFX耐药界定MIC 0.25mg/L LVFX耐药界定MIC 2.0mg/L,注射抗结核药物,Kruuner A, et al,MDR-TB 79株中 KM-R株中，AK敏感者占54% Antimicrob Agents Chemother 2003,47:2931,CPMKMAK 依据： KM与AK交叉耐药率高(100%),但少数KM-R株对AK仍敏感或低耐 CPM-R株 多数仍对KM、AK敏感 少数菌株KM-R rrs基因突变1401 A-G：KM、AK高耐 rrs基因突变1401 A-G：是KM、AK、CPM交叉耐药的主要机制,注射抗结核药物优先选用顺序问题：, KMAKCPM SM、KM、AK、CPM单向交叉耐药 全国耐药基线调查 KM-R 14% CPM-R 5% Companion Handbook(2014): 如 DST:SM、KM耐药 或DRS：AK、KM高耐，可选用CPM,Katiyar SK , et al,大剂量异烟肼（900mg/日）经调整其他因素后： 痰菌阴转速度比常规剂量快2.38倍 P=0.001 6月痰菌阴转的可能性比常规剂量高2.37倍 Int J Tuberc Lung Dis 2008,12(2):139-145,利福布丁,RFB MICRFP RFB 肝酶诱导作用RFP RFB对NTM有一定的抗菌活性(MAC等) RFB对15-20%(30%)RFP的耐药株仍敏感,WHO主张RFB不用于MDR-TB治疗 而用于TB/HIV/AIDS和NTM病,Van Deun A, et al,206例MDR-TB治疗结果： 4 GACFZ EMB PZA PTO KM H-high/ 5GA CFZ EMB PZA 无复发治愈率 87.9% Am J Respir Crit Care Med 2010,182(5):684-92,Maria Tarcela Gler,et al,OPC 67683 MIC 0.006-0.012ug/ml 481例 MDR-TB采用OPC 67683,TMC 207,MIC 0.002-0.006ug/ml MIC50 0.03ug/ml 在人体内具有很长的终末半衰期（173小时）（间歇治疗） 经Cyp3A4 氧化代谢 对敏感、耐药M.tb均具有杀菌、灭菌活性 对NTM有效，但对M.xenopi耐药 MDR-TB 2月痰培阴转率 47.5%，对照组8.7% 含TMC207的MDR-TB治疗方案：24周痰培养阴转率 82% MDR-TB 100% Pre-XDR-TB 84% XDR-TB 63.6%,C209总体人群疗效评估： 阴转率 (MGIT)mITT 24W,79.5% 阴转率,Koh WJ,LZD (Linezolid) MIC 0.125-1.0mg/L 对敏感、耐药株具有同等抗菌活性 对快速增殖、静止期菌群具有同等抗菌活性 与其他抗结核药物无交叉耐药 39例MDR-TB及XDR-TB LZD 600mg/日+MDR-TB方案 76天痰菌阴转 J Antimicrob Chemother 2009,64:388-91,LZD剂量问题：,LZD 600mg 2/日 LZD 600mg 1/日 LZD 300mg 1/日 LZD 800mg 1/日（XDR-TB）,Dietze R, et al,30例初诊涂(+)肺结核分为3组,Koh WJ, et al,Intractable MDR/XDR-TB 24例接受 LZD 300mg/天， 中位时间 359天 17例(71%) 接受含LZD 300mg/天方案，中位时间289天 7例(29%) 接受含LZD 600mg/天方案，中位时间104天(继而300mg/天，348天) 末梢神经炎 4例 白细胞减少 1例 6/7改为 300mg/日后可维持治疗 痰菌阴转 中位时间 89天 J Antimicrob chemother 2009,64(2):388-91,Xu HB, et al,回顾分析2007-2010年MDR-TB 151例者中， 18例接受含LZD方案治疗（MDR 3例，XDR 15例） 痰培阴转中位时间 7周 18例中 治疗成功 9例 疗效不佳 6例 复发 3例 Int J Tuberc Lung Dis 2012,16(3):358-63,Cox H, et al,环丝氨酸,抑制丙氨酸消旋酶、抑制肽聚糖合成、抑制细胞壁合成 MIC 25ug/ml Cmax 20-35ug/ml 半衰期 10小时，蛋白结合率低 肾脏排泄 70% 药物分布广，血脑屏障通透性好 对妊娠哺乳者安全 对M.kansasii、M.avium有抗菌活性 10-15mg/kg/d：250mg 2/日 或250mg 3/日 血药检测： 35ug/ml CNS毒性反应多 加用vit B6 50mg /CS 250mg,碳青霉烯类,Chambers HF,et al MDR-TB 10例 Imipenem 1.0 静点 Bid (静点1-2小时) 联合一、二线抗结核药物 4-9个月 8例痰培养阴转 有效者中痰菌减少： 0.35 log10 CFU/ml/W 7例停止治疗后痰菌培养仍阴性 Antimicrob Agents Chemother 2005,49:2816-21,Cuffini AM，et al,Meropenem细胞外浓度 0.125-1.0mg/L时 细胞内/外浓度比值=3-12 Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内 金葡菌 J Antimicrob Chemother 1993,32(5):695-703,Hugonnet JE,et al,XDR-TB13株,Dauby N, et al,成功治疗 1 例14岁女性 XDR-TB患者 方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavulanate/LZD/ CPM.CLA.PAS.CS 退热（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w) 胸CT病变好转(7w) Pediat Infect Dis 2011,30(9):812-3,England K,et al,Tsenova L, et al(2005) 各种碳青霉烯类抗生素-棒酸复合剂(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem) H37Rv及北京株 MICS 0.23-0.84 M MBC99S 0.9-3.3 M H37Rv感染的J774A1巨噬细胞 暴露 Imipenem+CLV或Meropenem+CLV 6天后 J774A1细胞内细菌数降低2 log10 小鼠肺脾组织CFU显著降低 Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3384-7,Cynamon MH, et al,Mtb 15株 amoxillin MIC8ug/ml 可抑制 4/15 amox 4ug/ml /clavulanate 2ug/ml 可抑制 14/15 Antimicrob Agents Chemother 1983,24(3):429-31,Chambers HF，et al,肺结核患者分别接受INH,OFLX及 Amoxicillin/clavulanate 7天,硝基咪唑类 Desai CR, et al,137例重度肺结核患者随机分组接受 metronidazole(400mg 3/日)或安慰剂2个月（单盲） 同时接受SM 0.75/日 INH 0.3/日 RFP 0.45/日,药物外排泵及其抑制剂的研究,胡志东，等,外排泵是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白。Cole等运用基因组学方法预测Mtb有Rv0783、Rv0948、Rv1145等20个外排泵蛋白：,分枝杆菌药物外排泵系统（Efflux pump system） Zhang等 pnc A PZA POA(M.tb同位素标记的POA积聚）,pnc A PZA POA(NTM的药物泵活跃、泵出POA） Zhang等 利血平为POA外排泵的有效抑制剂 M.tb对PZA敏感性可提高3倍,M.tb与RFP, OFLX接触可诱导TAP（RV1258C）表达 M.smeg TAP的表达可导致对SM的MIC增高4-8倍 Rv1258C敲除后则提高敏感性 药物外排泵抑制剂： 异搏定 Verapamil 利血平 Reserpine CCCP Carbony-cyanide m-chloropheny -hy