甲亢治疗进展.ppt

甲亢的治疗现状及进展,概述 临床表现 治疗现状,主要内容,甲亢(hyperthyroidism) 广义上是指多种原因引起甲状腺合成和/或释放过多的甲状腺激素（thyroid hormone,TH），而导致的以高代谢为主要表现的一组临床综合征，其中以自身免疫紊乱所导致的弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进、即Graves病（GD)最为常见。 狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素，释放到血液，产生甲状腺毒症。,概述,正常甲状腺解剖示意图,甲状腺的位置,甲状旁腺附着在甲状腺的背面,（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多) 1.高代谢症状群：产热和散热增多，蛋白质、脂肪和碳水化合物分解加速 2.神经精神系统兴奋表现 3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤，脉压增大，心脏病 4.消化系统：胃肠蠕动增快；肝功能异常 5.肌肉骨骼系统:周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨质疏松 6.其他(生殖、血液） （二）甲状腺肿：弥漫性、质软、无压痛；动脉杂音,临床表现,甲状腺左叶、右叶和峡部弥漫性肿大,弥漫性甲状腺肿,（三）突眼（25%50%）包括： 1.非浸润性（单纯性、良性突眼） （1）上睑挛缩 （2）上睑迟滞（von Graefer征） （3）瞬目减少（Stellwag征） （4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起(Joffroy征) （5）辐辏不良（Mobius征） （6）一般突眼度18mm,突眼,甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩,甲亢患者单纯性突眼，同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大,单纯性突眼,2.浸润性(恶性突眼): （1）是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现 （2）可单侧突眼 （3）和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病 （4）眼局部症状和体征明显 （5）需要免疫抑制治疗,突眼,眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀,球结膜充血水肿，角膜溃疡,侵润性突眼,（四）其他表现 1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿） 见于Graves病，病因不明 好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝 局部皮肤增厚，突出表面 无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹 2.指端粗厚,临床表现,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,胫前黏液性水肿及杵状指,治疗的理论基础 Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向(规律） 在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围等待自身免疫反应消退，除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂 Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗,治疗现状,（一） 一般治疗：注意休息，补充足够热量和营养，禁用高碘食物或药物 （二） 甲亢的治疗： 抗甲状腺药物 131 I治疗 手术治疗,治疗现状,药物治疗特点： 1、口服用药，容易接受 2、不会引起不可逆损伤 3、疗程长，需定期随查 4、复发率较高（20%） 药物种类： PTU、MMI、甲亢平,(一)抗甲状腺药物治疗,作用机制： 1、抑制甲状腺中碘的氧化和有机结合，产生甲状腺内碘的缺乏，进而增加甲状腺分泌中T3/T4的值，反应血清中T3/T4的比例升高 2、抑制甲状腺激素的合成，但不影响碘的吸收，也不影响已经合成的激素释放。 3、 PTU减弱周围组织中T4向T3转变。 4、直接影响自身免疫性甲状腺疾病患者的免疫反应。（减少抗甲状腺抗体，减少淋巴细胞浸润，减弱淋巴细胞激活的标志，有称它还可以抑制TRAB的生成。）,(一)抗甲状腺药物治疗,适应证： 病情轻、甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者 术前准备，或手术后复发不宜用131I治疗 作为放射性131I治疗前后的辅助治疗,(一)抗甲状腺药物治疗,如何选择用药？ 不同地区不同医生之间依据其习惯和经验有其不同的选择。 美国：常选用PTU 欧洲：更多首选MMI 我国：选用PTU和MMI均不少 给药方式： 逐渐减量方式（back-titration regimen） 控制期-减量期-维持期 一般主张总共用药1-2年,(一)抗甲状腺药物治疗,不良反应：(前3月多见) 严重的(必须停药)粒细胞缺乏症 剥脱性皮炎 中毒性肝炎（黄疸） 一般的(对症处理)皮疹 皮肤瘙痒 白细胞减少症、粒细胞减少症 转氨酶轻度升高,(一)抗甲状腺药物治疗,停药与复发问题 复发系指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年。3年后则明显减少 停药前除临床表现及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制试验和TRH兴奋试验正常，血TSAb浓度明显下降或阴转者复发的可能性较小,(一)抗甲状腺药物治疗,2碘 作用机制 抑制T4的释放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect) 抑制T4向T3的转化 适应证 甲状腺危象 手术前准备 甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制,(一)抗甲状腺药物治疗,3受体阻滞剂 改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用于术前准备 131I治疗前后及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用 心衰患者慎用,(一)抗甲状腺药物治疗,在何时应用？ 有争议 同时或先后加用。 有资料显示，给予足量硫脲类药物同时加用甲状腺素可增大缓解几率，并可用来预防病情变为甲减。 理由是由于少数病人单用硫脲类药物难于保持正常甲状腺功能，而采用这种阻断-和-替代治疗则能有帮助。 另外，硫脲类药物的免疫抑制作用有助于直接减弱对自身免疫性甲状腺病自然病程。也有一些研究发现，阻断-和-替代治疗后的复发率明显减少。,甲状腺制剂应用,甲亢患者在规律服用抗甲状腺药12年后，在什么情况下、什么时候停药最合适？ 迄今为止，还难于定出明确的标准和预测方法。滕卫平介绍的影响因素有影响因素有：年龄、性别、妊娠、摄入碘、复发历史、甲状腺肿、甲状腺激素水平、甲状腺刺激抗体、TSH受体抗体和血中TSH水平。 抗甲状腺药物应持续最少612个月，理想应在1年以上，如TRAb阴性，可以停药。,抗甲状腺药物停药指证,Page et al. 1996,不同基础T4和药物剂量组的甲亢患者 治疗4周时的有效比例,没有差别 50-60%,MMI和PTU复发的比较,Nicholas et al. So Med J 1995,MMI 和 PTU 依从性的比较,缺乏大规模、多中心、前瞻性、随机研究 目前报告的结果 总体：5%； 轻微为主 严重3/1000 急性肝坏死性：报道30例 ANCA相关血管炎：报道几十例 大多数研究MMI和PTU不良反应事件发生持平,Endocrinol Metab Clin N AM 2009: 355-371,PTU 和MMI不良反应的比较,Surg Clin N Am 84 (2004) 833847,PTU 和MMI不良反应的比较,Nakamura et al. JCEM 2007,PTU 和MMI毒性的比较,连小兰，白耀等 中华内科杂志 2004，43（6）443-6 连小兰，白耀 等，中国医学科学院学报 2004，171-4,北京协和医院内分泌科连小兰 等丙硫氧嘧啶导致症状性肝损伤的临床特征及相关因素分析回顾性研究发现： PTU导致症状性肝损伤1.3(12914)。 北京协和医院内分泌科连小兰 等研究丙基硫氧嘧啶治疗甲亢中引起肝损伤的前瞻性研究发现 丙嘧导致肝损伤的发生率为51.6 （33/70)， 亚临床性肝损伤的发生率为34.4 症状性肝损伤的发生率为9.2 显著性肝损伤发生率为7.8,PTU 的肝毒性,起始剂量 PTU：100 mg tid 他巴唑：10-30 mg qd 甲状腺功能在4-12周恢复正常 取决于治疗前的病情严重程度 甲状腺大小 药物剂量,抗甲状腺药物的使用方法,Cooper DS. N Engl J Med. 2005;352(9):905-17.,抗甲状腺药物不良反应_轻度,Cooper DS. N Engl J Med. 2005;352(9):905-17.,抗甲状腺药物不良反应_重度,适应证 (1)中度甲亢、年龄在25岁以上的患者 (2)对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发者 (3)不宜手术，或术后复发或不愿手术者,(二)放射性131I治疗,禁忌证 （1）妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁) （2）年龄在25岁以下者 （3）有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者 （4）白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109L者 （5）重症浸润性突眼症 （6）甲状腺危象,(二)放射性131I治疗,剂量及疗效 剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算 病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停药35d，然后服131I 治疗后24周症状减轻，甲状腺缩小，体重增加，34个月后60%以上可治愈。如半年后仍末缓解可进行第2次治疗,(二)放射性131I治疗,优点 此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达95%，临床治愈率85%以上，复发率小于1%。 没有增加病人甲状腺癌和白血病等癌症的发生率。 没有影响病人的生育能力和遗传缺陷的发生率。 131I在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢病人。,(二)放射性131I治疗,并发症 （1）放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象 （2）突眼的变化：不同的患者结果不一致 （3）甲减：暂时和永久性,(二)放射性131I治疗,适应证 （1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者 （2）甲状腺巨大，有压迫症状者 （3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者 禁忌证 （1）较重或发展较快的浸润性突眼 （2）有较重心、肝、肾、肺等合并症，全身状况差而不能耐受手术者 （3）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),(三)手术治疗,防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。一旦发生则急需抢救 (1)抑制TH合成：首选PTU,首剂600mg,后200mg,tid (2)抑制TH释放：服PTU后12h再加用复方碘溶液， 首剂3060滴，后510滴，q68h 或碘化钠静脉点滴,3-7天 碘过敏者用碳酸锂 (3)普奈洛尔，抑制组织T4转化为T3,(四)甲状腺危象的治疗,(4)糖皮质激素：拮抗应激 (5)对症、支持治疗： *降温,避免用水杨酸类 *监护心、肾功能、微循环功能 *防治感染及各种并发症 *迅速纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，补充葡萄糖、热量和多种维生素 (6)必要时透析,(四)甲状腺危象的治疗,1.首先控制甲状腺毒症，首选放射性131I 2.受体阻滞剂，剂量较大，普奈洛尔2060mg, q68h 3.心衰者给予洋地黄和利尿剂,(五)甲亢性心脏病的治疗,甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophth-almopathy,TAO），是一种器官特异性自身免疫性疾病。 由于TAO病因尚不十分清楚，治疗远比诊断复杂；其治疗有全身和局部类固醇治疗、放射治疗、手术治疗、免疫抑制剂等多种方法。,(六)相关眼病的治疗现状,Graves眼病(GO)的发病机制,轻度TAO的治疗 TAO具有自限性，无需特殊治疗，多采用局部对症及支持治疗。 重度TAO的治疗 药物、放射和手术。,(六)相关眼病的治疗现状,1.糖皮质激素治疗 具有抗炎和免疫抑制，还可降低眶内成纤维细胞中糖胺聚糖合成和分泌 口服，起始剂量30100mg强的松 静脉，0.51.0g的甲强龙 局部，长效曲安奈德,(六)相关眼病的治疗现状,2.眶部放疗 球后组织中炎性淋巴细胞对放疗高度敏感，具有非特异性的抗炎作用，使球后组织成纤维细胞产生GAG减少，从而减轻球后水肿。,(六)相关眼病的治疗现状,3.糖皮质激素联合眶部放疗 糖皮质激素联合眶部放疗作用机理相辅相成，糖皮质激素+放疗效果明显由于单用糖皮质激素或单用放疗。 静脉比口服更有效，耐受性更好；激素可防止放疗的相关的眼征恶化，而放疗减少眼病复发率。,(六)相关眼病的治疗现状,4.手术治疗 康复手术：眼眶减压术、眼外肌手术、眼睑手术。 甲状腺切除术。 5.免疫球蛋白 单独治疗可改善眼征 联合治疗,(六)相关眼病的治疗现状,6.生长抑素类似物 通过铟-奥曲肽显像，证实了生长抑素受体存在。 7.细胞因子 拮抗剂已用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。,(六)相关眼病的治疗现状,8.PPAR-抑制剂 TAO的时候脂肪组织增加，眶内压增加，眼球突出、视力损伤，且脂肪组织本身是一种内分泌器官，分泌多种脂肪细胞生长因子等，可参与TAO的发生和发展。 PPAR-激动剂罗格列酮对眶内成纤维细胞脂肪化起到重要作用。,(六)相关眼病的治疗现状,9. 肉毒杆菌毒素-A 对纤维化的肌肉无作用，去能使过度收缩的肌肉松弛，可用于眼肌活动受限，可是处于炎症期的病人上眼睑挛缩改善，并有降低眼压的作用。,(六)相关眼病的治疗现状,患甲亢的育龄女性可以怀孕,但甲亢必须治疗 1.首选药物治疗(PTU)： 用最小有效剂量,维持FT4和FT3在正常上限,不以TSH降至正常为目的。 PTU与MMI比较，PTU半衰期大约只有12小时，MMI半衰期6 8小时，PTU给药q8h，而MMI给药bid；MMI和PTU同等剂量，MMI比PTU作用强10倍，MMI的5mg相当于PTU的50mg作用，MMI不能结合血浆蛋白，容易通过胎盘，PTU 能结合血浆蛋白，PTU比MMI透过胎盘少，对胎儿影响相对较小。,(七)妊娠期甲亢的治疗,ADT给药3 4周后方可慢慢控制住甲亢症状 原因：PTU不影响碘的