B5 抗菌药物临床应用管理办法实施中的常见问题- 复件.ppt

北京朝阳医院感染和临床微生物科 于晓敏,特殊人群抗菌药物应用,(一)不同生理情况抗菌药物的应用 (二)不同病理情况抗菌药物的应用,1、老年感染患者抗菌药物应用原则,中国老年人的绝对数是世界第一位的，近年 来我国老年人均以高于3.2%的速度增长。 据1994年人口普查数据显示，60岁以上的老 人约为1.1亿，占总人口9.5%。估计到目前 为止,60岁以上的老年人将达到1.3亿，占全 国人口的10%，进入老年型社会。,面对老年人口的急剧增加，对老年病的诊 断和防治就显得尤为重要。随着人口的高 龄化，老年病必将越来越成为社会关注的 问题之一。 安全和有效的药物疗法仍然是临床老年病 学中最大得课题之一。,老年人患有许多慢性疾病，他们自然比任何 其他年岁的人使用更多的药物。老年人的生 理储备能力随着年龄的增长而减弱，通过药 物和急性或慢性疾病的影响进一步加大了压 力，往往呈相加状态。,因为与年龄相关的药效学的变化，药物的效果 在老年病人可以是增加的或是降低的。因为与 年龄相关的药代动力学的改变，药物在血浆和 组织的浓度往往在老年人中是增加的，需要作 剂量调整。,老年病人比年轻病人对药物不良反应、 药物与药物相互作用和药物与疾病相互 作用更为敏感。这些反应在发作频率和 程度上都和年轻病人不一样，而且耐受 较差。,合理性，权衡潜在的好处是否超过潜在 的危险，是指导治疗的方针。,老年人药代动力学特点,1、吸收： 胃粘膜萎缩，胃酸降低 胃肠血流下降 胃肠道吸收表面积因细胞减少而下降 胃肠排空减慢 以上因素造成药物吸收下降，易出现胃肠道不良反应,2、分布： 老年人脂肪占体重比例增加，对脂溶性药物 影响较大，显示脂溶性药物在体内滞留时间延长。 如安定等。对水溶性药物相对说来影响较小。 （见表1）,表1 身体组分与功能的变化,观察指标 体脂/总体重 血浆容量 血浆白蛋白 血浆球蛋白 总液体 细胞外液 传导速度 心脏指数 肾小球滤过率 肺活量 心输出量 内脏和肾血流量,从20岁到80岁的变化（%） +35 8 10 10 17 40 20 40 50 60 3040 40,3、血浆蛋白结合： 老年人血浆蛋白减少，与血浆蛋白结合 率高的药物游离血药浓度升高。如华法令等。 （见表2）,表2 不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（1）,药物 青霉素G 磺胺嘧啶 苯巴比妥 氯甲噻唑,年龄（岁） 50 50 27 79 50 50 27 70,血浆蛋白含量（%） 3.9 3.8 4.2 3.6 4.1 3.4 4.0 3.7,最大血浆蛋白结合率(%) 42.4 45.1 50.0 45.0 41.8 41.9 45.4 44.4,表2 不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（2）,药物 水杨酸盐 保泰松 苯妥英钠 奎尼丁 华法令,年龄（岁） 27 79 27 79 50 50 29 76 31 79,血浆蛋白含量（%） 4.2 3.6 4.2 3.6 4.0 3.4,最大血浆蛋白结合率(%) 73.0 72.0 96.0 94.0 82.4 83.6 75.0 72.0 98.6 98.5,4、排泄：,肾重量,肾小球细胞数 肾小管上皮细胞数,肾动脉硬化,肾血流,肾药物排泄能力,表3 老年人种肾排泄减少的药物（1）,抗生素 心血管病药,丁胺卡那霉素（阿米卡星） 庆大霉素 链霉素 妥布霉素 卡托普利 地高辛 依那普利 赖诺普利（lisinopril） N-乙酰普鲁卡因酰胺 喹那普利,表3 老年人种肾排泄减少的药物（2）,利尿剂 其它,阿米洛利（amiloride） 呋塞米 氢氯噻嗪 氨苯喋啶 金刚烷胺 氯磺丙脲 西米替丁 雷尼替丁 锂,5、代谢：,肝脏重量,功能性肝细胞数,肝血流,蛋白合成功能,经肝代谢的药物在体内存留时间,表4 老化对肝内药物代谢的影响（1）,老化使代谢降低 止痛剂合抗炎剂 右丙氧酚（dextropropoxyphene） 布洛芬 哌替啶 吗啡 萘普生 精神活性药 阿普唑仑 氯氮卓 地西帕明（desipramine） 地西泮（安定，diazepam） 丙咪嗪,老化对代谢没有影响 扑热息痛 乙醇 奥沙西泮（oxazepam） 替马西泮（temazepam）,表4 老化对肝内药物代谢的影响（2）,老化使代谢降低 心血管药 氨氯地平（amlodipine） 地尔硫卓 利多卡因 硝苯地平 普萘洛尔 奎尼丁 茶碱 维拉帕米 其它 左旋多巴,老化对代谢没有影响 拉贝洛尔 红霉素 五氟尿嘧啶 异烟肼 华法令,表5 老化对药物分布的影响,药代动力学参数 吸收 分布 肝内代谢 肾清除,老化的生理性改变 胃pH增高；小肠表面积缩小 全身体液减少；身体肌肉减少；脂肪增加 血清白蛋白减少 1-酸性糖蛋白增加 肝实质组织减少；肝血流量减少 肾血浆流量减少；肾小球滤过率减少,临床意义 老化对吸收变化影响很少（无临床意义） 体液内药物浓度分布增高；脂溶性药分布增加，而清除半衰期延长 与蛋白高度结合的酸性药在血浆内游离部分增加 与1-酸性糖蛋白结合的基础药游离部分稍减少 首次通过肝代谢者常减低；一些药生物转换率减低；个体之间的肝代谢率出现显著差异 肾清除药物及其代谢物减少；有显著的个体之间的差别,老年人药效学特点,1、对中枢神经系统抑制药敏感性升高 详见表6（1）,表6 老化对药物效应的影响（1）,药物 地西泮 苯海拉明 氟哌啶醇 咪达唑仑（midazolam） 替马西泮（temazepam） 三唑仑,作用 急性镇静 精神运动功能 急性镇静 脑电图活性 位置摇晃，精神运动作用，镇静 精神运动活性,老化的影响 ,2、对心血管系统药物反应性 心脏传导减慢或阻滞，对-阻滞剂等对心 脏有传导抑制作用药物应减量。 动脉血管硬化，脉压增大，易出现体位性低 血压及高血压时易出血。 低钾：低蛋白血症及心肌损害，易出现地高 辛中毒。 详见表6（2）,表6 老化对药物效应的影响（2）,药物 腺苷 地尔硫卓 依那普利 异丙肾上腺素 苯肾上腺素 哌唑嗪 噻吗洛尔 维拉帕米,作用 小气道和心率效应 急性抗高血压作用 急性抗高血压作用 变速作用 急性血管收缩；急性抗高血压作用 变速作用 变速作用 急性抗高血压作用,老化的影响 ,3、对糖皮质激素、降血糖药物的反应： 应用糖皮质激素时不良反应增加：如出血、骨质 疏松、白内障等。 应用胰岛素，特别是长效胰岛素及口服降糖药物 时，易致低血糖，多与进食少，药物过量或未按 时进食有关。 详见表7,表7 衰老对某些药物药动学或药效学的影响,药物 糖皮质激素 胰岛素 甲磺丁脲,与增龄有关的药动学或药效学改变 靶器官敏感性 中枢神经系统敏感性 蛋白结合率，中枢神经敏感性,对药效（或不良反应）的影响 （） （） （）,处理原则 减少剂量 剂量个体化 减少剂量,药物不良反应,药物不良反应的危险与用药的数目呈指数 地上升。 多种药物治疗反映了存在多种疾病，而且 具备药物-药物和药物-疾病之间互相作用 的机会。,随着老化，药物不良反应危险的增加主要 是因为老年人疾病较重和服药较多。 大约1/3的与药物相关的住院和1/2的与药 物相关的死亡发生在60岁的人中间。,1、 药物-疾病互相作用,药物所致的疾病恶化在老年人中特别重要， 它增加疾病的患病率，并且往往难于将隐匿 的药物不良反应和疾病的作用区别开来。,临床情况的恶化可考虑为疾病相关的而 不是医源性的，导致诊断更加困难。 这些问题可以选择更加安全的替代药而 得以避免。,表8 重要的药物-疾病互相作用（1）,疾病或障碍 心脏传导障碍 慢性阻塞性肺病 慢性肾功能不全 心力衰竭 痴呆症 糖尿病 青光眼,药物 -阻滞剂、地高辛地尔硫卓、维拉帕米、三环类抗抑郁药 -阻滞剂、阿片类药 NSAIDs、放射造影剂、氨基糖甙类 -阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米、双异丙吡胺 金刚烷胺、抗癫痫药、左旋多巴、精神活性药、抗胆碱能药 皮质类固醇、利尿剂 抗胆碱能药,不良反应 心脏阻滞 支气管收缩、呼吸抑制 急性肾功能衰竭 心力衰竭加重 神志迷糊和谵妄加重 高血糖 青光眼发作,表8 重要的药物-疾病互相作用（2）,疾病或障碍 抑郁症 高血压 低钾血症 体位性低血压 骨质减少 消化性溃疡病 周围血管病 前列腺病,药物 酒精、苯二氮卓类、-阻滞剂、作用于中枢的抗高血压药、皮质类固醇 NSAIDs 地高辛 抗高血压药、利尿剂、安定药、三环类抗抑郁药、左旋多巴 皮质类固醇 NSAIDs、抗凝剂 -阻滞剂 抗胆碱能制剂、-激动剂,不良反应 诱发或加重抑郁症 血压增高 心脏中毒 头昏、跌倒、晕厥 骨折 上消化道出血 间歇性跛行 尿潴留,2、药物-药物互相作用,有一个研究指出可走动的老年病人40%处在药 物-药物互相作用的危险处境，其中27%有潜在 性严重危险（如奎尼丁-地高辛互相作用）。,表9 重要的药物-药物互相作用举例（药代动力学互相作用）,作用机理 吸收减少 胃排空速度改变 血浆结合蛋白转移 抑制药物代谢 诱导药物代谢 减少肾小管活性,药物 地高辛 多数药 华法令 华法令 茶碱 华法令 茶碱 甲氨喋呤,互相作用药物 抗酸剂、考来烯、考来替泊 甲氧氯普胺 抗胆碱能制剂 阿斯匹林、呋塞米 西米替丁、奥美拉唑、甲硝唑、TMP-SMZ 西米替丁、红霉素、环丙沙星、依诺沙星 巴比妥盐、利福平、卡马西林 苯妥英、利福平、卡马西林、吸烟 水杨酸盐、青霉素、丙磺舒、其它有机酸,影响 降低地高辛作用 增加药物吸收速度 减低药物吸收速度 可能增加抗凝作用 增加抗凝、出血 茶碱中毒 减少抗凝 增加呼吸困难 甲氨喋呤中毒,表9 重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）,特异性受体介导药互相作用,作用机理 胆碱能受体上想加作用 -受体的竞争阻滞,药物 苯扎托品 沙丁胺醇,互相作用的药物 其他抗胆碱能制剂（如三环类抗抑郁药、抗组胺药等） -阻滞剂,影响 神志模糊，尿潴留 气管扩张效应降低,表9 重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）,非特异性药效学互相作用,作用机理 作用在心脏传导 低钾血症 体位性低血压 肾灌注下降 作用于血小板功能、凝血和粘膜完整性,药物 -阻滞剂 地高辛 利尿剂 利尿剂 阿斯匹林,互相作用药物 维拉帕米、地尔硫卓、地高辛 利尿剂 转换酶抑制剂、三环类抗抑郁症药、-阻滞剂、吩噻嗪、血管扩张剂、左旋多巴 NSAIDs 华法令,影响 心动过缓，心脏阻滞 洋地黄中毒 跌倒、软弱、晕厥 肾功能损害 胃肠道出血,老年人用药注意事项,临床上主要思考的问题不仅有药效和安全性， 还有剂量、治疗方案的复杂性、给药的数目、 价格以及病人能否顺从这样的治疗 。 仔细观察药物的不良反应，使用适当的剂量， 简单的方案，较为安全的药物可使开给老年人 的处方既有效又相对安全。,表10 有效处方的指导方针,1、让病人将所有的药物带来 2、临时医嘱限于用来治疗轻症 3、选用一种药可能治疗一种以上的病症 4、开写每种药物前对禁忌和潜在的药物互相作用 5、以小剂量开始，根据对药物的效应逐步调节药物的剂量 6、仔细观察病人的药物不良反应 7、指导病人有关药物治疗事项 8、鼓励病人并常规地核对病人服药地顺从性 9、定期地简化治疗方案，如果有可能停用一些药物 10、对药物治疗的疗程规定好现实的期限,提高老年患者服药的顺从性,缺乏护理和自我保健知识 对医嘱理解不充分 记忆力及视力下降 用药复杂,服药的顺从性下降,错服，漏服或剂量不准确,表11 药物类型对老年人用药顺从性的影响,药物 抗生素类 洋地黄类 胰岛素 利尿剂 抗高血压药 解痉剂 精神药物 镇痛剂,顺从指数(%) 95 90 84 83 75 55 45 21,（217例患者统计，平均年龄70岁）,表12 影响顺从性的因素（1）,认为疾病是严重的 有关用药的目的与医生有良好的联系 药物的日程表和备忘卡 药物的薄膜包衣粒状包装 多室隔开的药丸盒 顺从性指导,顺从性,表12 影响顺从性的因素（2）,多种药物治疗 复杂的用药方案 长期治疗 病人认为药物可引起中毒 病人相信药物是不需要的 认知下降 防幼儿的药丸容器,顺从性,表12 影响顺从性的因素（3）,病人的年龄 病人的性别 人种 教育程度 疾病的严重程度 药效或毒性 药物价格（？）,不影响顺从性,老年人用药原则,老年人出现的药物不良反应属公共卫生问题， 它可能是由医生或病人造成的，这两种情况都 直接涉及到医生的责任。 药物的不良反应对老年人尤为严重。因其征象 不典型，故医源性事故常被发现得较晚，或带 有假象，或被认为是多种病理现象的结合，总 体来说后果是严重的。,引起老年人医源性疾病的高发病率的因素： 老年人的多种病理情况经常结合在一起，从而导致了 多种药物并用。 老年人的药物动力学和药效学也随着年龄的增加而有 所改变。 老年人感觉神经机能的衰退妨碍了对药效的观察。 不同医生处置疾病的观点并不总是一致，既同病异治。,开处方时遵守以下几个原则 ： 明确诊断 开始一个疗程之前必须先进行深入的诊查。衰老表 现与多种病理现象的交织加大了对老年性疾病诊断的 难度。因此治疗前应对病人做反复认真的检查 。,对每种病理现象估计一下治疗的利弊关系 高龄本身就会干扰治疗目标，因此要考虑 到病人的实际年龄及所伴随的病理现象，同 时也不要混淆了不正常现象与疾病的概念。,确定优先治疗目标 老年人身上所有的伴发病理现象往往不能同时 治疗，因为同时使用多种药物治疗有增加药物相 互作用的极大危险，并妨碍观察结果。因此，当 遇到急性疾患时，应重新审核一下所开的所有药 品，因为有些不是优先治疗的药品可以暂时停用。,经常修订治疗方案 老年病理的一个特殊性就是疾病的连锁反应。,1、老年感染患者抗菌药物应用原则,避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古霉素, 必须采用时按肾功能调整给药方案 剂量宜适当减少，或用最小有效量 宜选用杀菌剂,受益原则 要有明确的适应症 要求用药的受益/风险比值1 选择疗效确切而不良反应小的药物,2、抗菌药物在新生儿患者中的应用,明确为细菌性感染，才具有应用抗菌药物指征 根据病原菌种类及细菌药物敏感试验的结果选择抗菌药物 经验治疗抗菌药物的选择 经验治疗中掌握儿童不同时期感染常见病原菌种类特点 经验治疗中根据疑似病原菌的特点选择抗菌药物 抗菌药物选择与感染性疾病严重程度有关 目标治疗,2、抗菌药物在新生儿患者中的应用,药物的给药间期通常较成人或年长儿为长 主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测 不可用氟喹诺酮类 不宜肌注给药 1个月内婴儿需按日龄而调整给药方案,3、妊娠期患者用药 FDA妊娠期用药分类,A类：在孕妇中进行的研究无危险性； B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或 动物中有毒性，人类研究无危险性； C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊； D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大； X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。,抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类),1、肝功能减退时抗菌药物的应用,(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林 (2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素