欧肝会议速递--乙肝部分.pptx

2016 欧肝会议速递 乙肝部分,NP/ENT/2457/05/31/16-05/30/17,研究前沿讲座,临床研究,新的治疗模式有望 治愈慢性乙肝,Fabien Zoulim, 法国,基础研究,导致恶性转化的机制,Michael Karin, 美国,Werle et al, Gastroenterology 2004 Wong et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2013 Boyd et al, EASL 2016,需要长期治疗以维持病毒学抑制,新的治疗理念有望实现治愈乙肝,功能性治愈 -可以停止抗病毒治疗，仅有极小的病毒再激活风险 -HBsAg清除，伴抗-HBsAb的血清学转换 -cccDNA失活且/或受到宿主机制的控制,完全治愈 -HBsAg血清学转换和cccDNA清除 在所有病例中，HBV治愈与临床获益具有显著相关性 (病情进展和HCC) 基因组整合的病毒序列对结果的影响有待阐明.,HBV治愈的定义,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,我们能否更好的利用目前获批的抗病毒药物？,长期病毒学抑制后停用NUCs 1. 停药后持续病毒抑制 2. 肝炎复发后HBsAg清除 高比例病毒学复发和ALT上升 免疫应答的特征 Berg et al, EASL 2015; Buti et al, AASLD 2015; Hadziyannis et al, Gastroenterology 2012; Gill et al, AASLD 2015; Boni et al, Hepatology 2015 高耐药屏障NUCs的联合用药 对血清HBV DNA和HBsAg水平下降无协同效应 Lok et al, Gastroenterology 2012; Zoulim et al, J Hepatol 2015 NUCs与pegIFN联合用药 对HBsAg清除率略有改善 对特定患者 仍包括pegIFN治疗 Marcellin et al, Gastroenterology 2015; McMahon Gastroenterology 2015,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,主要的抗病毒靶点,Locarnini, S. & Zoulim, F. et al. (2016) Global strategies are required to cure and eliminate HBV infection Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2016.7,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,治愈HBV 我们正走向何方?,Fabien Zoulim, oral presentation, 2016 EASL,摘要列表,HBeAg (+)慢性乙肝患者在未出现炎症或处于轻度炎症阶段即采用核苷（酸）类似物治疗可延长总生存期、降低肝细胞癌和肝硬化风险：一项多中心、真实临床的研究,Young Chang,1 Won Hyeok Choe,2 Dong Hyun Sinn,3 Jeong-Hoon Lee,1* Joon Yeul Nam,1 Hyeki Cho,1 Young Youn Cho,1 Eun Ju Cho,1 Su Jong Yu,1 Yong Jun Kim,1 Jung-Hwan Yoon1 1Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea 2Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea 3Department of Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea,研究人群和终点,主要终点 患者的总生存期（OS） 次要终点 LC的形成 HCC的形成 诊断 LC：采用实验室、内镜和超声结果进行临床诊断 HCC：根据EASL指南推荐方案诊断,Jung KS, Kim SU et al, Hepatology 2011;53(3):885-94 EASL-EROTC.J Hepatol. 2012;56(4):908-43,基线特征 (IPW加权),结 果,采用对数秩检验计算P值 IPW 采用单因素Cox回归分析计算HR和95% CI IPW :inverse probability weighting 逆向概率加权法,总生存期 (IPW加权),LC的形成 (IPW加权),HCC的形成 (IPW加权),总结和结论,在多因素分析中，根据IPW平衡基线特征后，,总结,结论,即使ALT水平并未超过2倍ULN， 抗病毒治疗仍可延长高病毒载量CHB患者的总生存期， 降低肝硬化和HCC的风险。,IPW:逆概率加权,一项慢性乙肝患者的随机对照研究，在5年治疗过程中采用瞬时弹性成像术对肝脏硬度检测值的动态变化进行系统化监测，并与配对肝活检进行对比,Jian Sun1, Qing Xie2, Deming Tan3, Qin Ning4, Junqi Niu5, Xuefan Bai6, Rong Fan1, Xieer Liang1, ShijunChen7, Jun Cheng8, Yanyan Yu9, Hao Wang10, Min Xu11, Guangfeng Shi12, Mobin Wan13, XinyueChen14, Hong Tang15, Jifang Sheng16, Xiaoguang Dou17, Junping Shi18, Hong Ren19, Maorong Wang20, Hongfei Zhang21, Zhiliang Gao22, Chengwei Chen23, Hong Ma24, Yongpeng Chen1, Jidong Jia24, JinlinHou* 1 1Hepatology Unit, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, 2Department of Infectious Diseases, Ruijin Hospital, Shanghai, 3Department of Infectious Diseases, Xiangya Hospital, Changsha,4Department of Infectious Diseases, Tongji Hospital, Wuhan, 5Hepatology Unit, No. 1 Hospital affiliated to Jilin University, Changchun, 6Department of Infectious Diseases, Tangdu Hospital, Xian, 7Jinan Infectious Diseases Hospital, Jinan, 8Beijing Ditan Hospital, 9Department of Infectious Diseases, First Hospital of Peking University, 10Hepatology Unit, Peking University Peoples Hospital, Beijing, 118th Peoples Hospital, Guangzhou, 12Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, 13Department of Infectious Diseases, Changhai Hospital, Shanghai, 14Beijing Youan Hospital, Beijing, 15Department of Infectious Diseases, Huaxi Hospital, Chengdu, 16Department of Infectious Diseases, Zhejiang University 1st Affiliated Hospital, Hangzhou, 17Department of Infectious Diseases, ShengjingHospital, Shenyang,186th Peoples Hospital, Hangzhou, 19Department of Infectious Diseases, Chongqing Medical University 2nd Affiliated Hospital, Chongqing, 20Department of Infectious Diseases, 81st PLA Hospital, Nanjing,21302nd PLA Hospital, Beijing, 22Department of Infectious Diseases, Sun Yat-Sen University 3rd Affiliated Hospital, Guangzhou, 23Department of Infectious Diseases, 85th PLA Hospital, Shanghai,24Hepatology Unit, Beijing Friendship Hospital, Beijing, China,April 14, 2016 Barcelona,研究目的 在抗病毒治疗期间，评估LSM值的动态变化。 在抗病毒治疗期间，探讨通过LSM的状态监测肝纤维化的变化情况。,五年研究设计 - EFFORT (2年) + 扩展性研究 (3年),患者采用LDT单药治疗，任何时间一旦发生病毒学突破则加用ADV。,Sun J, et al. Hepatology 2014,年龄18-65岁 HBsAg阳性至少6 个月 HbeAg 阳性且HBeAb阴性 HBV DNA 5 log10 拷贝/mL (4.24 log10 IU/mL) ALT 2 且 10 ULN (在随机分组前6个月内，间隔至少14天的2次检测均判定为该结果),主要入组标准,患者既往已接受治疗：1年之内经干扰素 (IFN)治疗，或任何时间段经核苷（酸）类似物治疗 出现肝功能失代偿的临床证据 血清白蛋白水平 2.0 mg/dL,主要排除标准,目标人群：治疗2年的患者队列，具有配对肝活检和LSM数据,599例意向性治疗 (ITT)患者人群 487例有基线肝活检数据,560例患者完成104周治疗 386例有104周的肝活检数据,347例患者有配对肝活检数据,306例 (51.1%) 有配对肝活检和LSM数据,39例患者提前终止，由于： 不良事件 (n=6) 不依从治疗方案 (n=6) 患者要求 (n=18) 其他原因 (n=9),28例患者在基线或104周时，汇管区3。 13例患者在基线或104周时，无LSM值。,分析集和ITT人群之间的临床特征相似,从第2年至第5年的LSM和ALT变化,LSM中位值(kPa),周,LSM (kPa),ALT (ULN),ALT中位值(ULN),诊断为显著纤维化 (Ishak =3) 患者的LSM特征,灵敏度,灵敏度,100-特异性,100-特异性,最佳临界值：10.2 kPa,最佳临界值：5.7 kPa,AUROC=0.823 P0.0001,AUROC=0.657 P=0.018,基线 患者伴Ishak =3, N=88,104周 患者伴Ishak =3, N=23,在第104周时纤维化缓解的Logistic回归分析,第24周的LSM变化与肝纤维化变化之间的关系,结论,经抗病毒治疗，LSM检测值在绝大多数患者中均有下降 (快速降低之后呈稳定下降趋势) 在抗病毒治疗开始前和开始后，用于诊断纤维化的LSM特征具有差异性 (不同的AUROC和不同的临界值) 24周时LSM相对降低是104周时纤维化缓解的独立预测因素 LSM暂时上升需要在随访中继续监测,慢性乙肝患者乙肝e抗原血清学清除的长期转归 CHESS队列研究结果,James Fung, Wai-Kay Seto, Danny Wong, Ching-Lung Lai, Man-Fung Yuen Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medince, The University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong SAR,目的 评估在大规模CHB 患者人群中，HBeAg 血清学清除的临床意义和长期转归 材料和方法 慢性乙肝E-抗原血清学清除研究 (CHESS) 队列随访了大量在研究随访期间HBeAg 血清学清除的CHB患者人群。 所有患者均于 2005至2008年期间，在玛丽皇后医院肝炎门诊或肝病门诊接受随访。 HBeAg阴性患者中，记录有确切HBeAg 血清学清除 日期者入组此项研究。首次访视为HBeAg阴性者，以及持续HBeAg阳性者除外。,结果,自发性HBeAg血清学清除：在血清学清除之前接受治疗，但并非在血清学清除6个月之内治疗的患者也考虑归入这一组,61例 (7.4%) 患者在HBeAg血清学清除之前曾接受治疗，但在HBeAg血清学清除时并未接受治疗。,195例 (23.7%) 患者在达到HBeAg血清学清除时，正在接受抗病毒治疗。,250例 (30.4%) 患者在HBeAg血清学清除后接受抗病毒治疗。,344例 (41.8%) 未接受CHB治疗。,HBeAg血清学清除后的ALT状态,HBeAg血清学清除后的ALT状态，按照下列组别进行分层： 1=ALT持续正常； 2=基线ALT正常，上升幅度 3x ULN； 5=基线ALT升高，急剧上升 3x ULN。 对于男性和女性的ALT ULN分别定义为30和19 U/L。 仅有48例 (5.8%) 患者在HBeAg血清学清除后ALT持续处于正常水平。,自发性HBeAg血清学清除患者，在第10、20、30年时，ALT急剧上升的比例分别为47.6%、57.4%和66.4%。 46例 (5.6%) 患者在HBeAg血清学清除后的随访期间发生HCC。 在HBeAg血清学清除后的第10、20、30年时，HCC的累积发生率分别为4.3%、7.7%和8.4%。 在HBeAg血清学清除后的第10、20、30年时，HBsAg血清学清除的累积发生率分别为3.2%、12.7%和24.0%。,27,无HCC,HCC,P 0.001,结论,对于发生HBeAg血清学清除的患者，大多数患者的ALT仍异常，仅有少于6%的患者中ALT持续正常。 在HBeAg血清学清除后的第30年时，仍有一定程度的HCC风险，约为8.4% 在HBeAg血清学清除后的第30年时，每4例患者中约有1例可实现后续的HBsAg血清学清除 未发生HCC的患者可具有极好的生存率，但对于发生HCC者，生存率将显著降低。,停止治疗后采用HBV DNA水平预测核苷（酸）类似物停药后的ALT复发：一项前瞻性队列研究,Heng Chi1, Jiawei Cao2, Bettina E. Hansen1, Tao Yu2, Shaohang Cai2, Zhandong Li2, Harry L.A. Janssen1,3, Jie Peng2 1. Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands 2. Department of Infectious Diseases, Guangdong Provincial Key Laboratory of Viral Hepatitis Research, Nanfang Hospital, Southern