抗血小板药物的进展和临床ppt课件.ppt

抗血小板药物的进展和临床,邢植斐,血栓的形成基于血管内的两个重要步骤，即血小板的激活和凝血系统的启动。显然这两者密切相关，但临床常把它分为抗血小板和抗栓与抗凝两个范畴来认识。,斑块破裂 血管壁受损,Von Willebrand 因子、胶原,血小板黏附,血小板聚集,凝血酶（IIa）,组织因子/ VIIa因子复合物,Xa,纤维蛋白原,纤维蛋白,GP IIb/IIIa受体拮抗剂,血栓的形成及抗栓药物,要点,应用抗血小板药物防治动脉粥样硬化(AS) 的理由。 目前用于临床的抗血小板药物的作用机理。 各种抗血小板药物的临床应用及评价。,血小板的激活在心血管疾病发生 中起重要作用,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,动脉粥样硬化形成的启动因素中血小板激活被 认为是最重要的因素之一，且作用于动脉硬化 的整个过程。 动脉粥样硬化血栓形成是心血管疾病（心梗， 心肌缺血和血管性）死亡共同的病理基础过程 在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血 管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的证实,病理生理机制,未受损害的正常动脉内皮具有抗动脉粥样硬化及抗血栓栓塞的功能。而内皮功能障碍直接导致发生动脉粥样斑块及动脉粥样硬化。 从动脉粥样斑块到发生心血管事件大体上有3个时期，血小板激活贯穿和促进了这个全过程。 1.斑块启动期，主要是血液中胆固醇沉积于血管壁； 2.进展期，随慢性炎症进展，内膜下粥样斑块形成，核心为脂质，外周以纤维帽及基质，斑块中有炎症细胞； 3.合并症期，包括斑块破裂血栓形成，在冠状动脉即导致急性冠脉综合症、不稳定心绞痛、心肌梗死及猝死。,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/ 裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,严重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS,*ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作,一氧化氮和前列环素协同作用防止血小板聚集和粘附,cGMP,平滑肌细胞,内皮细胞,抗血小板聚集,R1,R2,NO,PGl2,NO,PGl2,增强,cAMP,舒张,内皮细胞,血小板聚集 形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下腔,血小板粘附到内 皮下腔,血小板血栓,现有抗血小板药物和作用机理,目前主要的抗血小板药物,药物 作用机制 阿司匹林 TxA2 双嘧达莫 cAMP 噻氯匹定 ADP 氯吡格雷 (P2Y12受体拮抗剂） ADP 普拉格雷 （ P2Y12受体拮抗剂） ADP 替卡格雷（替格瑞洛） （P2Y12受体拮抗剂） ADP 培达（西洛他唑， PDE3a抑制剂） cAMP 贝前列素（凯那，前列腺素E1) cAMP TxA2 血小板糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂 （abciximab,依替巴肽，替罗非班等）,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷 *替格瑞洛,阿司匹林对心血管病 具有显著的一级预防作用,Hayden M, et al. Ann Intern Med 2002;136:161-72,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；CHD：冠心病,阿司匹林在心血管病二级预防中的 重要作用,对287项研究的汇总分析显示: 135,000例心血管病患者抗血小板治疗组与 对照组比较 77,000例不同抗血小板治疗方案的比较 抗血小板治疗使所有严重血管事件的联合终点 约减少1/4 阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有 保护作用,( BMJ2002;324:7186 ）,抗栓临床试验协作组 Antithrombotic Trialists Collaboration,He J, et al. JAMA 1998;280:19305,心血管事件/每1000名患者,14,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心梗,总卒中,缺血性卒中,出血性卒中,获益,风险,阿司匹林治疗获益远远大于风险,氯吡格雷（Clopidogrel）,氯吡格雷：药效动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性) 在肝脏转化为活性代谢物 不可逆的抑制血小板聚集 口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态抑制 停药5天血小板聚集功能恢复,氯吡格雷与阿司匹林作用位点,TXA2,CAPRIE研究:设计,大规模（19,185例患者）、盲法、随机进入两个平行研究组 -波立维75mg每日一次 -阿司匹林325mg每日一次 治疗为期13年，无论是否中断研究药物都进行随访 前1,000例病人强化安全性监测 分析：主要分析以意向治疗为基础分析首次脑中风、心肌梗死和血管性死亡,波立维的疗效,0,7.7%,安 慰 剂,阿 司 匹 林,波立维,5.83%,5.32%,累积的危险%,随机化分组后的时间（月）,波立维 vs 阿司匹林,波立维比阿司匹林能进一步使预防的事数增加26,事件：每年心肌梗死,脑中风,血管性死亡,25,26%,0,5,10,15,20,24,19,每1000例患者中预防的事件数/年,抗血小板研究者协作组,CAPRIE研究,阿司匹林 波立维,CURE主要疗效结果 主要终点 (1),The CURE Investigators. N Eng J Med August 2001 Data on file,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,20% RRR p=0.00009 n=12,562,标准治疗 波立维 + 标准治疗,复发缺血事件的病例% *,0,10,14,12,4,8,6,2,包括阿司匹林 *心血管死亡，心肌梗死，或中风,CREDO Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation,ACS , stable AP clopidogrel plus aspirin after PCI 1 year vs 4 weeks MACE 27%,几个抗血小板药物治疗作用比较,抗血小板剂对缺血事件的预防作用,ASA与安慰剂对照 RRR 25% Ticlopidine 与ASA对照 RRR 8% Clopidogral 与ASA对照 RRR 8.8%,,新型抗血小板药物简介,新型抗血小板药,普拉格雷,礼来跟三共生产,替格瑞洛,阿斯利康,普拉格雷（Prasugrel）,普拉格雷：TRITONTIMI 38 研究设计,ACS (STEMI 或 UA/NSTEMI)和计划实施的PCI,双 盲,阿司匹林,N= 13,608,PRASUGREL 负荷剂量60mg 10mg/d 维持1年,氯吡格雷 负荷剂量 300mg 75mg/d 维持1年,中位治疗时间12个月,一级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中 二级终点：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血 心血管死亡、心肌梗死、UTVR,,TIMI: 心肌梗死溶栓；ACS：急性冠脉综合征；STEMI: ST段抬高型心肌梗死；UA: 不稳定心绞痛；PCI：经皮冠脉介入；UTVR: 紧急靶血管重建,总死亡率两组间无差异(p=0.31),普拉格雷有效性：显著降低主要终点事件 但对脑血管疾病史(卒中/ TIA) 患者显著有害,对75岁、60kg的患者，无净获益,普拉格雷未给年龄75岁患者带来显著净获益,Prasugrel显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，Prasugrel显著有害（HR=1.54, p=0.04). 对年龄75岁、体重60kg的患者，Prasugrel治疗没有带来净获益。,危险比,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,Prasugrel更优,氯吡格雷更优,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,普拉格雷安全性：显著增加严重出血,Wiviott SD, et al. NEJM 2007 Bhatt DL, et al. NEJM 2007,氯吡格雷 普拉格雷,对有脑血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54, p=0.04),列为禁忌症. 对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗无净获益。 尽管普拉格雷所增加的致命性出血风险很小（大约每1000中增加3例），但在以往对阿司匹林氯吡格雷双抗治疗的任何研究或荟萃分析中都未发现致命性出血增加。 与氯吡格雷相比较, 普拉格雷每预防1例 CV死亡，同时增加1例致命性出血事件,TRITON： 普拉格雷vs 氯吡格雷：净获益0,Bhatt DL, et al. NEJM 2007,“在TRITON中普拉格雷比 氯吡格雷每多预防1起心血管死亡，同时会多增加大约1起致命性出血” - Bhatt DL, NEJM 2007,普拉格雷适用人群： 年龄 60kg 并且无TIA或卒中史,Daiichi Sankyo company forecast. Over-the-counter Drug market in Japan,活性药物，无需肝脏代谢激活也可直接抑制ADP受体 可逆性的抑制血小板 半衰期短，需一天给两次药,Tantry US et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2007: 16(2):225-229; Angiolillo DJ. Am J Cardiol. 2009;103(suppl 3A):1A-3A;,新型抗血小板药： 替格瑞洛 Ticagrelor,12-month 最长治疗时间 (Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo),(N=18,624),ASA* + 氯吡格雷 300-mg LD/75 mg qd PCI术前再给300-mg LD,ASA* + AZD6140 180-mg LD/90 mg bid 随机化后24 h 接受PCI治疗者再给90 mg LD,ACS患者 (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, 药物治疗的, 或CABG治疗),ASA = acetylsalicylic acid; LD = loading dose; PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcomes trial. James S et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.,PLATO 试验设计,一经确诊立即给予治疗药物 ( 24 h) ，*所有患者均给予ASA 75-100 mg/d，除非不能耐受,一级疗效终点: 血管源性死亡/MI/stroke 二级疗效终点: PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke; 全因死亡/MI/stroke, 血管源性死亡/MI/stroke/严重再发缺血性事件/TIA/动脉源性血栓栓塞事件; 支架血栓形成; 全因死亡率 首要安全性终点: PLATO定义的大出血,替格瑞洛显著降低ACS患者 心血管事件发生危险达16%,PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天， 替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%,Days after randomisation,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (%),9.8,11.7,HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003,Clopidogrel,Ticagrelor,PLATO研究结果Ticagrelor明显获益,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.,然而，代价是非CABG相关的 大出血风险明显升高。,7,0,K-M estimated rate (% per year),9,8,6,5,4,3,2,1,Non-CABG PLATO major bleeding,4.5,3.8,p=0.03,2.8,2.2,p=0.03,7.4,7.9,NS,5.3,5.8,NS,Ticagrelor,Clopidogrel,Non-CABG TIMI major bleeding,CABG PLATO major bleeding,CABG TIMI major bleeding,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.,大出血发生率无明显差异 (11.6% and 11.2%; P=0.43) 有增加颅内出血危险的趋势（P=0.06 )，其中致死性颅内出血发生率显著增高10倍 (P=0.02 ） Non-CABG 出血风险明显升高 (4.5% vs. 3.8%, P=0.03) 其他不良反应如呼吸困难（14.2%和 9.2%）、心动过缓发生率显著升高，血肌酐和尿酸水平显著升高 因不良反应而致停药率显著增高（P0.001） 一天2次给药降低治疗依从性,替格瑞洛：安全性终点,替格瑞罗的不良反应：临床应用需谨慎,血肌酐升高 心动过缓 心动过缓患者慎呼吸困难： 有哮喘/COPD史的患者服用替格瑞洛后呼吸困难的发生风险可能会升高，应慎用，Brilique应该慎用于合并可能引发心动过缓的药物。 用药一个月后需复查肾功能，根据常规体检，应特别警惕75岁以上高龄、有中重度肾功能损害且同时服用ARB的患者。 血尿酸升高 有高尿酸血症或痛风性关节炎的患者，需慎用替格瑞洛,2012年ACC/AHA有关NSTEMI/UA的最新指南更新,初始选择有创策略的中、高危患者确诊UA/NSTEMI入院后应接受双联抗血小板治疗（证据水平：A）。 PCI术前：氯吡格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：B）或静注血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：A），静注依替巴肽或替罗非班是首选血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：B）。 PCI术中：氯吡格雷（PCI术前如未使用）（证据水平：A）或普拉格雷（证据水平：B）或替卡格雷（证据水平：B）或静注血小板糖蛋白b/a抑制剂（证据水平：A）,增强抗栓疗效与减少出血事件： 需要充分平衡,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果 减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标 理想的抗血小板药物：需要充分平衡抗栓疗效和出血风险,西洛他唑（培达）-磷酸二酯酶III抑制剂 Cilostazol（Pletaal）,通过抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介导的降解作用而升高环磷酸腺苷(cAMP)水平 通过腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平,抑制血小板激活标志物的表达 (P-选择素, 血小板源性微颗粒) 抑制糖蛋白 IIb/IIIa 受体的激活,结果: 抑制血小板聚集、粘连和分泌,西洛他唑对血小板的作用,Takao Nishi and Yukio Kimura. J Synthetic Organic Chemistry (Japan). 1999;57(12);1108-1115,血小板衍生生长因子等,西洛他唑,血友病因子,血清素,腺苷二磷酸,胶原,凝血酶,肾上腺素,血栓素 A2,剪切压力,阿司匹林,（磷酸二酯酶 III 抑制剂）,环磷腺苷,血小板,磷酸葡萄糖IIb/IIIa 拮抗剂,释放反应,腺苷二磷酸，血清素,纤维蛋白原,磷酸葡萄糖IIb/IIIa复合物 (聚合受体),噻氯匹定, 氯吡格雷,沙格雷酯,环磷腺苷阻断血小板内的所有激活通路,刺激内皮细胞的增殖 减少粘附分子（VCAM-1）的表达 能抑制细胞因子（MCP-1, PDGF, TNF-）的释放和作用 抑制内皮细胞凋亡,结果: 抗炎和抗动脉粥样硬化的作用；刺激血管舒张，伴随改善组织灌注, （再次）内皮化和血管生成,西洛他唑对内皮细胞的作用,通过抑制磷酸二酯酶3(PDE3)介导的降解作用而升高环磷酸腺苷(cAMP)水平 通过腺苷(A2)引起的cAMP形成的活化而升高cAMP水平,西洛他唑全面保护血管内皮细胞,西洛他唑,保护内皮降低出血风险 抗粥样硬化作用抑制动脉狭窄进展,血小板,培达抑制血小板聚集，同时保护血管内皮,内皮细胞,培达，预防脑卒中复发首选！,培达是独具保护血管内皮细胞作用的抗血小板药物 培达是脑卒中二级预防更有效安全的药物 培达是脑卒中二级预防长期用药更安全的选择,国际指南推荐意见,贝前列素纳（凱那）,贝前列素钠 全球首个口服PGI2衍生物,选择性扩张血管，增加缺血区供血 保护血管内皮细胞 抑制血小板异常激活，防止血栓形成 抑制平滑肌细胞 增殖,凯那达到“TASC”治疗指南推荐的PAD治疗目标,凯那兼顾近期与远期获益,凯那的多重药理作用,平滑肌细胞,抑制平滑肌细胞增殖,保护血管内皮细胞,内皮细胞,凯那,抗动脉硬化,凯那药理作用 -抗动脉硬化,PGE1+血小板膜上特殊PGE1受体 血小板细胞内cAMP含量和活性增加 血小板细胞浆内游离Ca2+水平降低 抑制血小板聚集,激活腺苷酸环化酶,抑制血小板聚集机理 ,抑制血小板聚集机理 ,花生四烯酸,前列腺素E1(PGE1),环氧合酶(COX),血栓素A2 (TXA2),PGE1/ TXA2体内处于动态平衡,外源性PGE1竞争抑制TXA2产生,抑制血小板的聚集,最新研究证实 凯那是治疗PAD的基础用药,Int Angiol.2010;29:2-13,贝前列素钠用于肺动脉高压,近年新研发药物治疗的主要途径,N Engl J Med 2004;351:1425-36.,3条治疗通路为临床提供新的选择,前列环素治疗PAH的机制,Drugs, 2002; 62 (1): 107-133,前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶， 升高cAMP， 减少Ca2+内流， 从而扩张血管,前列环素类,钙拮抗剂,对现有抗血小板药物的 评价和临床应用,阿司匹林,ASPIRIN仍然是所有抗血小板药物治疗的基石，包括对所有心脑血管病的一级和二级预防和治疗，除非有明确禁忌症者外。但在一级预防方面必须严格适应症。注意可能存在的阿司匹林抵抗，它还是“双抗治疗”的几乎唯一联合药物。最近它在房颤病人单一治疗的作用已被否定。它导致消化道出血是最常见的不良反应，小剂量（毫克）是常规用量。,是一种作用于环磷酸腺苷（cAmp）的抗血小板制剂，由于它大剂量有扩张没有病变的冠状动脉而导致有病变冠状动脉缺血现象，一般不单独用于冠心病人，且作用较弱。但在脑血管病人的应用还是被肯定。常用剂量：口服每天75150毫克,双嘧达莫（潘生丁）,噻氯匹啶（抵克立特Ticlopidin）,最早上市的通过抑制的抗血小板药物，由于它对血液系统的副作用发生率较高，目前较少用。,氯吡格雷,在阿司匹林以后上市的应用最广泛的抗血小板药，多项大规模临床研究证明它作用大于阿司匹林，诱发出血的副作用较少，已经成为抗血小板治疗的常规用药，由于它是一个前体药，常规剂量小时起作用，所以，在前要给300600毫克作负荷用药。