课件：肥胖(专升本).ppt

肥胖 Obesity,病理生理学教研室 李丽,肥胖发病率,欧洲： 男性15%，女性22% 美国： 男性20%，女性25%，儿童10%,上海某社区：超重29.5%，肥胖4.3%,偶像的改变,I am not free any more !,Am I lovely ?,第一节 肥胖的概念及诊断标准,入口,出口,入口,出口,E摄入：蛋白质、脂肪、糖 E消耗：基础代谢、食物特殊动力效应、体力活动 E储存= E摄入- E消耗,一、肥胖的定义,因体内热量摄入大于消耗，造成脂肪在 体内积聚过多，导致体重超常的病症。,单纯性肥胖: 无明显内分泌代谢疾病病因可寻的肥胖(simple obesity)。 继发性肥胖：由内分泌代谢疾病如垂体前叶功能减退、垂体瘤、甲状腺功能减退、皮质醇增多等导致的肥胖。,二、肥胖的种类,三、肥胖的诊断指标,1. 肥胖程度 标准体重(Kg)=身高(cm)-105 =身高(cm)-1000.9(男性) 0.85 (女性),肥胖程度(%)=,实际体重-标准体重,标准体重,100%,2. 体重指数 （Body Mass Index，BMI ） =体重/身高2(Kg/m2),第二节 肥胖的发生机制,一、遗传因素,依据一： 人群： 1019岁的青少年 父母均瘦或正常：肥胖发生率10% 父母一方肥胖：肥胖发生率35%45% 父母双方肥胖：肥胖发生率70%80%,1.遗传与肥胖发生,依据二： 双生子试验和养子试验,2.遗传与热量摄入,热量摄入有明显的家族特征,同卵和异卵双胞胎的热量 摄入都非常相似，同卵双胞胎之间的相似性更为明显,3. 遗传与热量消耗,(1) 基础代谢,遗传对同卵双胞胎 基础代谢的影响为80%,肥胖型妇女所生婴儿比消瘦型妇女 所生婴儿的基础代谢率低24%,（2）食物特殊动力效应,父母与子女之间的相关系数为0.30,异卵双胞胎 之间的相关 系数为0.35,同卵双胞胎 之间的相关 系数为0.52,摄入1千卡热量的碳水化合物后，连续观察4h的食物特殊动力效应,(3) 体力劳动和体育活动,父母与子女之间的相关系数：0.12 夫妻之间的相关系数：0.28 兄弟姐妹之间的相关系数：0.21,加拿大：记录18073人的活动情况,二、环境因素,(一) 饮食因素,1.多吃与肥胖,(1) 母亲多吃与胎儿肥胖,(2) 过量喂养与婴儿肥胖,(3) 成人过食与肥胖,2 . 饮食结构,高糖饮食与肥胖,高脂饮食与肥胖,即刻饱腹效应差,热能密度高,持续饱腹效应不强,高脂膳食可以诱发肥胖 低脂膳食减少肥胖发生,植物油 动物脂肪,分解为 乳糜微粒,经血液循环至 肝和脂肪组织,合成脂肪储存,分解为 游离脂肪酸,供给 组织利用,膳食纤维与减肥,满足饱腹感,阻止其他物质的吸收,天然缓泻剂,3. 饮食习惯,(1) 三餐分配不合理,(2) 吃饭速度过快,(3) 吃零食太多,(4) 边吃饭边看电视,(二) 运动不足,肥胖者,坐的时间多17%,站的时间少15%,其他体力活动的时间少35%,We know exactly well how to keep our pets healthy, but it seemed that we forgot our health.,(三) 社会因素与肥胖,1. 生活方式,每天看电视4h以上的妇女比每天看电视1h以下的妇女，肥胖流行的倾向大2倍。,2. 经济地位和教育水平,3. 广告宣传与肥胖,(四) 心理因素与肥胖,(五) 吸烟,(六) 饮 酒,第三节 肥胖相关疾病,肥胖的主要并发症,一、肥胖与2型糖尿病,(一) 流行病学调查结果,即使BMI控制在正常范围内，如果腰围大于102cm，糖尿病的发病率也会提高3.5倍。,BMI大于35,BMI小于21,女性升高93倍,男性升高42倍,BMI过高是2型糖尿病发病的主要危险因子,(二) 机制,脂肪降解加强,脂质毒性作用,二、肥胖与高血压,(一) 流行病学调查结果,国外研究：,2030岁，超重者高血压患病率是正常体重组的2倍，是低体重组的3倍；,4060岁，超重者的血压比正常体重组高50%，比低体重组高100%。,我国研究：,北京地区对少儿肥胖和血压改变的8年随访观察表明，13岁肥胖少儿高血压发病率为14.3%，是同龄非肥胖儿的3倍。,(二)机制,高胰岛素血症使交感神经活性增强，心率、心输出量，血压,1.交感神经活性增强,胰岛素具有抗利钠作用，使血容量及心输出量,2.肾小管回吸收钠增加,胰岛素促进细胞外Ca2+向细胞内流动，使阻力血管平滑肌细胞内Ca2+ ，血管收缩，加之交感神经活性增强，使外周血管阻力,3.外周血管阻力增加,三、肥胖与心脑血管疾病,肥胖与冠心病：,BMI大于29者患冠心病危险较BMI小于21者增加3.3倍,肥胖与脑血管意外：,BMI 28.940.4的男性因脑血管意外的死亡率是BMI 16.223.2的男性的1.4倍 BMI 28.635.7的女性因脑血管意外的死亡率是BMI 15.922.0女性的1.6倍,(一)流行病学调查结果,(二) 机制,与肥胖患者大都存在高脂血症、动脉粥样硬化、心脏负荷加重等因素有关,四、睡眠呼吸暂停综合征,大多数睡眠呼吸暂停综合征患者都有肥胖的表现，体重指数平均为31.1，而且体重指数的增高与病情的严重程度密切相关；,肥胖病人约45%55%有打鼾，有些病人本人不知道自己有睡眠时打鼾和睡眠呼吸暂停，往往是同室居住的人观察到,(一) 流行病学调查结果,颈部脂肪堆积，压迫上气道，上气道口径变小； 当呼吸气流通过狭窄的气道时，引起咽壁颤动发出鼾声； 严重者可因上气道闭塞而引起呼吸暂停。,(二) 机制,第四节 脂肪细胞因子,脂肪组织的功能,甘油三酯的储存库,能量代谢平衡,内分泌功能,脂肪细胞因子(adipokines),IL1 IL6 TNF IL10,resistin,adiponectin,Visfatin Apelin Vaspin Hepcidin Chemerin,Leptin,PAI-1 NGF VEGF,Chemokines MCP1 IL8 IP10 RANTES,Adipokines mainly from adipose tissue,瘦素 (leptin) 抵抗素 (resistin) 脂联素 (adiponectin) 网膜素 (omentin) 内脏脂肪素 (visfatin) Chemerin,糖尿病 高血压 脂代谢紊乱 动脉粥样硬化 心力衰竭,肥胖,?,为认识肥胖和代谢紊乱性疾病及心血管疾病之间的分子基础开拓了新视角,瘦素 Leptin,1994年: Zhang等成功克隆出了小鼠和人的肥胖基因，并且鉴定了它们所表达的蛋白，即leptin(瘦素、苗条素)。,1950年: Coleman等发现肥胖基因(obese gene, ob gene) ，第一次出现ob基因的概念,一、Leptin的发现,Leptin由ob基因编码 基因定位: 小鼠ob基因位于第6号染色体，人ob基因位于7q31.3 高度保守: 人和小鼠ob基因编码区核苷酸序列有84%同源性。人和小鼠的ob基因均包含3个外显子及2个内含子，分别转录4.5 kb和3.5 kb的mRNA,二、Leptin的基因定位与表达,Primary expressed at: 白色脂肪组织 Expressed at other tissues: 下丘脑、垂体、性腺、胎盘、骨骼肌、骨组织、血管、心脏,三、Leptin的蛋白结构,Leptin前体, 167aa,成熟Leptin, 146aa,21aa,N端,血液循环中Leptin由146个氨基酸组成，分子量为16 kDa 形成分子内二硫键，使整个分子呈球形 正常人血浆水平为0100g/L 以游离或结合形式存在,四、Leptin受体的结构和功能,瘦素受体(leptin receptors, Ob-Rs)由db基因编码 Ob-Rs是单跨膜的细胞表面受体，包括胞外区、跨膜区和胞内区 五种亚型: Ob-Ra,b,c,e,f Ob-Rb: 为长型受体(Ob-RL)，分布广泛，在下丘脑高度表达，是介导Leptin信号传递的主要功能受体 Ob-Re: 与血循环中的游离瘦素结合调节其浓度 Ob-Ra,c,f: 为短型受体(Ob-RS)，广泛表达,五、Leptin的信号转导通路,Janus-activated kinase/signal transducers and activators of transcription (JAK/STAT) Janus激酶/信号转导子和转录激活因子通路 Mitogen-activated protein kinase (MAPK) 丝裂原活化蛋白激酶通路 Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) 磷脂酰肌醇-3-激酶通路 AMP-activated protein kinase (AMPK) 腺苷酸活化蛋白激酶通路,P,STAT3,(一) JAK/STAT通路,(二)MAPK通路,JAK2,P,Promotes proliferation, hypertrophy and migration Inhibits apoptosis,(三)PI3K通路,JAK2,P,Stimulates glucose utilization in adipocytes and myocytes Promotes NO production in endothelial cells Inhibits insulin secretion from islet cells Protects against ischemia/reperfusion,(四)AMPK通路,JAK2,P,Promotes fatty acid -oxidation,六、Leptin与代谢及心血管疾病,(一) Leptin与肥胖,在人类及啮齿类动物，均发现：,Ob及db基因缺陷可导致肥胖的发生,Leptin补充治疗可抑制食欲、促进脂肪分解及减轻体重,ob1小鼠,ob2小鼠,精氨酸,正常小鼠,CGA,UGA,No mRNA and protein product,正常人,突变,G缺失,错译,阿片黑素促皮质激素原 神经肽Y ,7.59.3,31.324.1,多数肥胖者不存在ob基因突变,瘦素抵抗 Leptin resistance,瘦素水平与体脂含量呈正相关,肥胖者脂肪中瘦素表达及血浆浓度升高,瘦素抵抗的形成原因,瘦素分泌的波峰及频率变化 血浆中结合瘦素增多 瘦素从血浆运输至脑脊液中发生障碍 瘦素受体后信号转导的减弱,(二) Leptin与胰岛素抵抗 及2型糖尿病,肥胖者通常合并存在高胰岛素血症、胰岛素抵抗及高瘦素血症 瘦素水平与胰岛素水平及胰岛素抵抗程度显著相关,流行病学调查结果显示:,生理情况下，瘦素抑制胰岛素分泌 在瘦素缺乏或瘦素抵抗时，胰岛素的分泌增加，导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗,瘦素促进骨骼肌葡萄糖利用 在瘦素缺乏或瘦素抵抗时，骨骼肌葡萄糖利用减少,瘦素,瘦素促进脂肪酸氧化及减少脂质堆积 肥胖者的骨骼肌中，瘦素依赖的脂肪酸氧化作用被明显削弱,异位堆积,(三) Leptin对心血管系统的影响,高血压 动脉粥样硬化,1. Leptin与高血压,流行病学调查显示： 高血压患者血浆Leptin水平升高 Leptin水平与血压呈正相关,动物实验结果： 静脉或脑室内注射Leptin可升高血压及心率,Hyperleptinemia,Catecholamine release,NADPH oxidase,ROS production,JAK2/STAT3,ET-1 release,2. Leptin与动脉粥样硬化,流行病学调查显示： 血清Leptin浓度升高与心肌梗死、脑卒中及冠脉钙化(动脉粥样硬化的定量指标)密切相关,动物实验结果显示： 在高脂饮食下，与WT小鼠相比，ob-/ob-及db-/db-小鼠不易发生动脉粥样硬化。 重组Leptin可进一步加剧apoE-/-小鼠的动脉粥样硬化及血栓形成。,Recombinant leptin treatment further promoted atherosclerosis in apoE-/- mice,vehicle-treated,leptin-treated,Bodary PF, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005;25;e119-e122,Leptin,内皮细胞： 促进单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、内皮素1（ET-1） 及C反应蛋白（CRP）表达 促进线粒体内活性氧产生,巨噬细胞： 促进脂蛋白脂酶的产生和分泌,血管平滑肌细胞： 促进血管平滑肌细胞迁移、增殖和肥大 促进基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的产生,Leptin,其他： 促进血管壁钙化 血小板聚集,第五节 肥胖的治疗,一、非药物治疗,饮食疗法 运动疗法,二、药物治疗,西布曲明：兴奋下丘脑饱食中枢，增加饱腹感，抑制食欲；诱导外周组织产热，增强分解代谢,奥利司他：胰脂肪酶抑制剂，减少小肠对脂肪的吸收,复习思考题,肥胖的概念？ 如何用体重指数诊断肥胖？ 肥胖引起2型糖尿病及高血压的机制？ 瘦素促进动脉粥样硬化发生的分