课件：免疫缺陷病和免疫功能评价.ppt

免疫缺陷病,第十五章,Immunodeficiency disease,第一节 概述,一、概念,免疫缺陷病（immunodeficiency disease,IDD） 是免疫系统先天发育不全或后天因素所致免疫功 能低下或不全所引起的以反复感染为其主要临床特征 的疾病。,根据主要累及的免疫细胞或成分的不同，分五类 体液免疫缺陷性疾病（B细胞缺陷） 细胞免疫缺陷性疾病（T细胞缺陷） 联合免疫缺陷性疾病（T细胞和B细胞缺陷） 吞噬细胞缺陷性疾病 补体系统缺陷免疫缺陷性疾病,免疫缺陷病按其发病原因，分两大类 原发性（先天性）免疫缺陷病 （primary immunodeficiency disease,PIDD） 继发性（获得性）免疫缺陷病 （secondary immunodeficiency disease,SIDD）,二、分类,三、IDD的共同特点, 患者对各种病原体感染的易感性增加，临床表现为反复的、持续的、 严重的感染且难以控制，是患者死亡的主要原因。 感染的性质和严重程度主要取决于免疫缺陷的类型， 如体液免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷导致的感染主要由化脓性 细菌引起，临床表现为气管炎、肺炎、中耳炎和化脓性脑膜炎等； 细胞免疫缺陷导致的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫引起。 患者尤其是T细胞免疫缺陷的患者，其恶性肿瘤（白血病和淋巴系统肿 瘤）的发病率比同龄正常人群高100-300倍。 免疫缺陷病患者常伴发自身免疫病和超敏反应性疾病， 如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。 正常人群自身免疫病的发病率仅为0.001%-0.01%， 而免疫缺陷病患者自身免疫病的发病率则高达14%。 遗传倾向,第一节 原发性免疫缺陷病,概念： 原发性免疫缺陷病（PIDD）是由于免疫系统先天（遗传性） 发育缺陷而导致免疫功能不全所引起的疾病，多发于婴幼儿。 类型： 特异性免疫缺陷病 B细胞缺陷病约占50%； T细胞缺陷病约占18%； 联合免疫缺陷病约占20%； 非特异性免疫缺陷病 补体系统缺陷病约占2% 吞噬细胞缺陷病约占10%,一、原发性B细胞缺陷病,临床特征： 1、婴儿出生后6-9个月开始发病 （此时从母体获得的IgG类抗体已降解和消耗）， 2、反复化脓性细菌感染， 3、可伴有自身免疫病。 4、患者循环和淋巴组织中成熟B细胞数目减少或缺失，淋巴结 中缺少生发中心和浆细胞， 5、血清IgG含量低于2.0g/L，其他各类Ig难以检出； 6、骨髓中前B细胞数目正常，外周血T细胞数目和功能正常。,1性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA）：,是最常见的先天性B细胞免疫缺陷病，又称Bruton病。,XLA为X-连锁隐性遗传，女性为携带者，男性发病。,血清中某一类或全部类别的抗体水平降低，对胞外菌易感。,发病机制：,临床主要特征： 血清IgA50mg/L，分泌型IgA含量极低， IgG、IgM水平正常或略高； 多数患者无明显临床症状，或仅表现为呼吸道和消化道的轻 微感染，少数病人可反复出现严重感染； 患者常伴有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性活动性 肝炎等自身免疫病和型超敏反应性疾病。,2选择性IgA缺陷：,发病机制： 为常染色体显性或隐性遗传，患者B细胞发育受阻， 不能分化为分泌IgA的浆细胞。,是最常见的体液免疫缺陷病。,临床主要特征： 1、X-连锁隐性遗传，多见于男性。 2、患者血清IgM含量正常或增高， 而IgG、IgA、IgE水平明显降低或缺乏， 3、B细胞总数正常。 4、患者反复发生感染， 5、血清中产生大量抗中性粒细胞、血小板和其他血液成分的IgM类 自身抗体。,3性联高IgM综合征 （X-linked hyperimmunoglobulin M syndrome,XHM）： 又称伴有高IgM综合征的X-连锁低丙种球蛋白血症 （X-linked hyperimmunoglobulin with hyper IgM syndrome）,发病机制： X染色体（Xq26）上CD40L基因突变， 使活化T细胞不能表达CD40L（CD154）， 从而影响T细胞与B细胞间的相互作用， 导致B细胞不能发生Ig类别转换， 造成患者IgG、IgA、IgE抗体水平低下或缺失。,二、原发性T细胞缺陷病,临床特征： 1、患者T细胞数目减少，细胞免疫应答能力下降，B细胞数目 正常，但对TD抗原的体液免疫应答能力下降。 2、患儿易被胞内寄生菌、病毒和真菌感染，接种牛痘、麻疹、 BCG等减毒活疫苗后可导致全身感染甚至死亡。 3、胚胎胸腺移植对治疗该病具有较好疗效。,1DiGeorge综合征：又称先天性胸腺发育不全,发病机制： 是妊娠早期胎儿第、咽囊发育障碍，导致胸腺、甲状旁腺、 主动脉弓和面部器官发育不全所致的疾病。,2T细胞信号转导缺失：,发病机制 T细胞膜分子或细胞内信号转导分子缺陷，使T细胞识别和 信号转导功能障碍，导致患者产生多种细胞免疫缺陷。,常见类型 TCR表达异常或缺失，可影响T细胞的识别功能； CD3分子、或链变异或缺失，可使胞内信号转导受 阻，影响T细胞活化； ZAP-70基因突变可阻断TCR-CD3复合受体分子胞内的信号 转导，并影响CD8+T细胞的正常发育； NF-AT基因缺陷，影响细胞正常转录功能，导致IL-2、 IFN-合成减少或IL-2R表达降低。,（一）重症联合免疫缺陷病 （severe combined immunodeficiency disease,SCID） SCID是T、B细胞发育异常所致的疾病， 包括 X-连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型。,三、联合免疫缺陷病,联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency disease,CID） 是一类因T细胞和B细胞数量或功能缺陷导致的细胞和体液免疫功 能的联合缺陷。,CID包括多种病因各异的疾病，其主要临床特征是： 1、患者多为婴幼儿； 2、常因反复发生细菌、病毒和真菌感染，且难以控制； 3、患者一般在2岁内死亡。,1X-连锁重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID，XSCID）：,临床特征 患儿胸腺上皮细胞发育异常，外周血T细胞和NK细胞数量减少； B细胞数量正常但缺乏功能，血清Ig水平低下。,约占SCID的50%，为X-连锁隐性遗传病。,发病机制 IL-2受体链基因突变 IL-2受体链是多种细胞因子受体（IL-2R、 IL-4R、 IL-7R、 IL- 9R、 IL-15R、 IL-21R）共有的亚单位，参与细胞因子的信号转 导并调控T细胞、B细胞和NK细胞的分化发育和成熟。 IL-7R或 IL-15R链信号转导障碍分别导致T细胞和NK细胞 早期发育障碍； IL-2R和IL-4R信号转导障碍，导致B细胞功能缺陷。,吞噬细胞 补体,发病机制 患者可因缺失ADA而使胞内对淋巴细胞有毒性作用的核苷酸代谢产物 dATP大量积累。dATP对DNA合成所必需的核糖核酸还原酶具有抑制 作用，可影响T、B淋巴细胞的生长发育和成熟。,2常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病：,包括 腺苷脱氨酶缺陷； 嘌呤核苷磷酸化酶缺陷； MIC/类分子缺陷引发的重症联合免疫缺陷病。,（1）腺苷脱氨酶（adenosine deaminase,ADA）缺陷：,为常染色体隐性遗传性疾病，约占SCID的15%， 由ADA基因突变或缺失所致。,临床特征 患者成熟淋巴细胞数目减少、功能受损， 细胞和体液免疫应答能力下降， 反复发生病毒、细菌和真菌感染。,吞噬细胞 补体,（2）嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleotide phosphorylase,PNP）缺陷：,临床特征 患者成熟淋巴细胞数目减少、功能低下， 常反复发生病毒、细菌和真菌感染。,为常染色体隐性遗传疾病，约占总SCID的4%，由PNP基因突变或缺失所致。,发病机制 患者可因缺失PNP而使脱氧鸟苷转化为鸟嘌呤、肌苷转化为次黄 嘌呤的通路受阻，结果导致脱氧鸟苷和dGTP等代谢产物大量累 积。这些累积的代谢产物对DNA合成所需的核糖核酸还原酶具有 抑制作用，可影响T、B淋巴细胞的增殖分化和成熟。,吞噬细胞 补体,（3）MHC/类分子缺陷引起的重症联合免疫缺陷病：,发病机制 是抗原加工相关转运体（TAP）基因突变，不能有效将内源性抗原 肽转运至内质网，使MHC类分子在胸腺基质细胞和其他抗原提 呈细胞的表达受到影响，结果导致CD8T细胞功能缺陷，,临床表现 患者常发生慢性呼吸道病毒感染。,1）MHC类分子缺陷：为常染色体隐性遗传疾病,吞噬细胞 补体,2）MHC类分子缺陷：又称型裸淋巴细胞综合征 （type bare lymphocyte syndrome） 为常染色体隐性遗传疾病,发病机制： 类反式活化（class trans-activator,CTA）基因缺陷， 导致MHC类分子表达障碍； RFX5(promoter X-box regulatory factor5)基因突变，不能产 生与MHC类基因启动子结合的蛋白。患者胸腺基质细胞 和其他抗原提呈细胞表面MHC类分子表达障碍，可影响 CD4T细胞增殖分化和成熟。,临床特征 患者对TD抗原的细胞和体液免疫应答能力显著下降， 对各类病原体的易感性显著增高。,吞噬细胞 补体,（二）共济失调毛细血管扩张综合征 （ataxia telangiectasia syndrome,ATS）,为常染色体隐性遗传疾病,发病机制 可能是由于DNA修复缺陷所致。 患者淋巴细胞内TCR基因和Ig重链基因断裂， 同时伴有磷脂酰肌醇-3激酶（PI3 kinase）基因异常。,临床表现 进行性小脑共济失调， 眼结膜和皮肤毛细血管扩张， 反复发生呼吸道感染； T细胞数目和功能下降， 迟发型超敏反应减弱， 肿瘤发生率增高； 血清IgA、IgG2和IgG4减少或缺乏， 体液免疫应答能力下降。,吞噬细胞 补体,（三）伴湿疹血小板减少免疫缺陷病 又称Wiskott-Aldrich综合征,为X-连锁隐性遗传病,发病机制 由于位于X染色体上编码WAS蛋白的基因缺陷所致。 WAS蛋白表达于胸腺、脾脏淋巴细胞和血小板表面， 能调节细胞骨架组成，WAS蛋白基因缺陷可影响T/B 淋巴细胞的功能，使患者细胞和体液免疫应答能力 下降或缺陷。,临床特征 湿疹、血小板减少和反复发生细菌感染， 常伴发自身免疫病和恶性肿瘤。 患者的T细胞数目及其功能缺陷， 对多糖抗原的抗体应答明显降低，血清IgM减少或缺失。,吞噬细胞 补体,原发性B细胞、T细胞和联合免疫缺陷病,四、补体系统缺陷,补体系统中几乎所有的成分（包括补体固有成分、补体调节因子和补体受体）都可发生遗传性缺陷， 多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。 补体固有成分缺陷常伴发自身免疫性疾病和反复化脓性细菌感染。 补体调节因子和补体受体的缺陷还可表现特有的症状和体征。,发病机制 遗传性血管神经性水肿是由于C1抑制物（C1INH）缺陷所致， 属常染色体显性遗传病。 C1INH缺陷可使C2裂解失控，产生大量C2a， 导致血管通透性增高。,1.遗传性血管神经性水肿：,临床表现： 反复发作的皮下组织和粘膜水肿， 若水肿发生于咽喉可因窒息死亡。,2阵发性夜间血红蛋白尿：,发病机制 阵发性夜间血红蛋白尿是由于编码N-乙酰葡糖胺转化酶的PIG-A （phosphatidylinositol glycan complementation class A）基因突变， 使糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinosito;,GPI）合成障碍， 导致补体调节蛋白促衰变因子（DAF）和膜攻击复合物抑制因子无法 锚定在血细胞表面所致。,临床表现 慢性溶血性贫血，全血细胞减少和静脉血栓形成， 晨尿中出现血红蛋白。,五、吞噬细胞缺陷,1白细胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiency,LAD）,发病机制 1、LAD-1是由于CD18基因突变或转录缺陷使整合素2亚单位 （CD18）表达障碍，导致白细胞表面整合素家族中具有共同 2亚单位的LFA-1、Mac-1/CR3、P150和P95/CR4等分子表达 缺陷所致。 患者吞噬细胞趋化、粘附和吞噬作用障碍，NK细胞和T细胞 趋化、激活和杀伤作用受损。 2、LAD-2是由于岩藻糖转移酶基因突变，使白细胞和内皮细胞表 面唾液酸化的路易斯寡糖（sialy-lewixx,slex）表达缺陷所致。 患者白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合 的slex,可影响白细胞与内皮细胞之间的粘附作用。,为常染色体隐性遗传性疾病，分为LAD-1和LAD-2两种类型。,临床表现： LAD-1和LAD-2均易反复发生细菌和真菌感染。,2慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease,CGD）：,约2/3为X-连锁隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传。,发病机制 该病是由于编码还原型辅酶（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷所致。 吞噬细胞不能产生足量超氧离子、过氧化氢和单态氧离子，其杀菌功能 锐减，此时被摄入胞内的病原菌不但能继续存活、繁殖，还能随吞噬细 胞游走播散至其他组织器官，形成持续的慢性感染，并刺激CD4+Th细胞 形成肉芽肿。,临床表现 患者对某些毒力较低的细菌（如表皮葡萄球菌、大肠杆菌）和 某些真菌（如曲霉菌）易感，常反复出现化脓性感染，在淋巴 结、肝、肺、骨髓等多个器官形成化脓性肉芽肿。,第二节 获得性免疫缺陷综合征,概念 是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染机 体后，引起的一种以细胞免疫严重缺陷、机会感染、恶性肿瘤和神 经系统病变为特征的临床综合征。,（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）,HIV/AIDS的流行情况 1981年发现首例AIDS患者以来，到2005年全球HIV感染者总人 数已达4030万。2005年度全球新增HIV感染者490万，有310万人死 于AIDS，目前因感染HIV而死亡的总人数已高达2500万。流行最严 重的是非洲撒哈拉南部地区，其次是亚洲。 据2005年最新评估显示，我国自1985年发现第一例AIDS以 来，全国累计HIV感染者和病人约65万人，其中AIDS病人约7.5万 人。2005年新感染HIV的患者约7万人，死于AIDS的患者约205万人。,AIDS的传染源 主要是HIV携带者和AIDS患者。 HIV存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液和脑脊液中。,传播方式： 主要有三种 性传播：通过同性或异性的性行为传播； 血液传播：输入HIV感染者的血液或被HIV污染的血制品，静 脉毒瘾者，公用HIV污染的针头和注射器。 母婴垂直传播：HIV可经胎盘或产程中的母血或阴道分泌物传 播，产后也可通过乳汁传播。,CD4分子是HIV的受体，HIV攻击的靶细胞主要是CD4+Th细胞，也包括表达CD4分子的单核-巨噬细胞、树突状细胞和神经小胶质细胞。 HIV对靶细胞的感染过程简述如下： HIVgp120与靶细胞表面相应CD4受体分子结合后，构象发生改 变，并与靶细胞表面共受体（co-receptor）即趋化因子受体CXCR4 和CCR5结合相互作用，从而导致HIVgp41融合结构域（fusion domain）暴露。在gp41融合结构域介导下，病毒包膜与宿主细胞膜 融合，使病毒侵入靶细胞内。,HIV对靶细胞的感染,HIV是有包膜的逆转录病毒，可分为HIV-1和HIV-2两型。 目前世界范围的AIDS主要由HIV-1型所致，约占95%。 HIV由病毒核酸和包膜组成，其包膜糖蛋白-gp120和gp41与 HIV对宿主靶细胞的侵入有关。HIV在体内增殖迅速，每天产生 109-1010病毒颗粒。该病毒易发生变异（突变率约为310-5），从 而易逃避宿主免疫系统的作用。,HIV对免疫细胞的损伤机制,1CD4+Th细胞： HIV感染可使CD4+Th细胞数显著减少，功能严重障碍， 其作用机制可能是： 病毒大量复制，以出芽方式释放，导致细胞膜损伤； 未整合的病毒DNA和核心蛋白在胞浆中大量蓄积，干扰细胞正常代谢， 导致细胞功能受损； 感染HIV后表达gp120的T细胞能与邻近正常T细胞表面CD4分子结合， 形成融合细胞即多核巨细胞，加速CD4+Th细胞死亡； CD8+CTL细胞直接识别杀伤表达病毒特异性抗原的CD4+Th细胞； 在病毒特异性抗体和吞噬细胞参与作用下，通过ADCC效应杀伤病毒 感染的CD4+Th细胞； 可溶性gp120或gp120抗原-抗体复合物与T细胞表面CD4分子结合， 导致CD4+Th细胞凋亡； HIV某些成分作为超抗原可使CD4+Th细胞过度活化而导致死亡。,2B细胞： HIV可激活多克隆B细胞，导致高丙种球蛋白血症并产生多种 自身抗体。 B细胞功能紊乱，可使患者抗感染体液免疫应答能力显著下降。,3单核-巨噬细胞： HIV感染单核-巨噬细胞后，可使其吞噬杀伤作用、趋化、粘附功 能，抗原提呈和细胞因子分泌能力显著下降。此种单核-巨噬细胞不能有 效杀伤病毒，但也不易被病毒破坏，可成为HIV的携带者，将病毒扩散 至全身其他组织和器官。 晚期AIDS患者血中高水平病毒主要来源于单核-巨噬细胞。,4树突状细胞： 树突状细胞（DC）是HIV感染的主要靶细胞和储藏所，HIV 感染后可使外周血中DC数量减少，功能下降。 感染HIV的DC在与CD4+Th细胞相互作用过程中，可将HIV传 至CD4+Th细胞内使之感染。淋巴结和脾脏中的滤泡树突状细胞没 有吞噬功能，它们可通过表面IgGFc受体和补体受体将HIV-抗体或 HIV-抗体-补体复合物长期结合在表面，从而使进入外周免疫器官 内的CD4+Th细胞和单核-巨噬细胞不断感染，导致外周免疫器官功 能和结构破坏。,四、HIV感染的临床分期和主要特征,患者无明显症状或仅表现为流感样症状，此时HIV已在体内 大量复制并释放至体液中，故有传染性。 急性期患者血浆中可检测出抗病毒外膜蛋白gp41、gp120、 和抗核心蛋白gp24的抗体，并可检出gp24特异性CD8+CTL细胞。,1感染急性期：,急性期后患者无任何明显临床表现，一般持续6个月至4-5年， 甚至长达10-20年。 此期临床表现为： CD4+Th细胞逐步下降，而CD8+CTL细胞相对不变， CD4+Th/CD8+CTL细胞比值缩小甚至倒置； 淋巴结和脾脏中含有大量病毒感染的CD4+Th细胞、巨噬细 胞和滤泡树突状细胞，它们成为复制HIV和储存HIV的场 所，可促进病情不断进展； CD4+Th细胞数目不断减少，淋巴组织结构不断破坏，患者 进入发病期。,2无症状感染期：,当CD4+Th细胞数低于200个/l时，进入发病期。 AIDS患者常伴有以下三大症状： 机会感染： 引起感染的病原体主要包括白色念珠菌、卡氏肺囊虫、 巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、新型隐球菌及弓形虫 等，这是AIDS病人死亡的主要原因； 恶性肿瘤： 常伴有Kaposi肉瘤和恶性肿瘤，这也是患者常见的死亡原因； 神经系统异常：半数以上AIDS病人可出现AIDS痴呆症， 表现为记忆力衰退、偏瘫、颤抖、痴呆等神经和精神症状。 AIDS病人一般在2年内死亡。,3发病期：,五、AIDS的预防和治疗,1预防：AIDS的预防措施主要有： 宣传教育； 控制并切断传播途径，如禁毒、禁娼，对血液及血制品 进行严格检验和管理； 防止医院交叉感染。 但是，欲达到控制AIDS流行的目的，仍有赖于个人防护和接种疫苗。 有效的HIV疫苗迄今尚未研制成功，其主要原因是HIV病毒株的多样性和 高度变异性，使得特定疫苗的免疫效果难以持久有效。 目前研究的HIV疫苗主要有减毒活疫苗、亚单位疫苗、重组疫苗、 抗独特型抗体疫苗、合成肽疫苗和DNA疫苗。,目前临床常用的抗HIV药物主要有三类： 核苷类逆转录酶抑制剂，如叠氮胸苷（AZT）、双脱氧胸苷（ddC）、 双脱氧肌酐（ddI）和拉米夫定（3TC）； 非核苷类逆转录酶抑制剂，如delavirdine和nevirapine； 蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦（saquinavir）、利托那韦（ritonavir）、 英地那韦（indinavir）和奈非那韦（nelfinavir）。,2治疗：,作用机制： 核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂的作用是干扰HIV的DNA合成； 蛋白酶抑制剂的作用是抑制HIV蛋白酶水解，使病毒的大分子聚合蛋 白不被裂解而影响病毒的成熟与装配。 治疗方法 高效抗逆转录病毒治疗（ highly active anti-retroviral therapy,HAART） 选择一种蛋白酶抑制剂联合两种逆转录酶抑制剂，能有效抑制病毒复制，使血浆病毒在短时间内（2-3周）急剧下降，大大延缓病毒产生耐药性。,第三节 免疫缺陷病的临床治疗原则,1抗感染： 感染是免疫缺陷病患者死亡的主要原因， 用抗生素治疗或预防感染是临床控制或缓解病情的重要手段之一。,2骨髓移植和干细胞移植： 同种异体骨髓移植（bone marrow transplantation,BMT） 干细胞抑制能代替受损的免疫系统以