课件：肿瘤的基本特征及分子机制.ppt

肿瘤的基本特征及其发生的分子机制,据WHO统计，2003年至今，全球每年纯增1090万恶性肿瘤病人，平均每年约有670万人死于各种肿瘤疾病。同时，癌症的发病率似乎在不断上升。2020年全世界癌症的发病率将比现在增加50。全球每年新增癌症患者人数将达到1500人。,4月13日，在上海举行的全国肿瘤宣传周上发布了最新的癌症统计数字：中国每年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡人数为160万人。 目前全国癌症死亡已位居各类死因的第一位，每死亡5人，即有1人死于癌症。,一、何谓肿瘤?,一个肿瘤,肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物(neoplasm) 。,二、 肿瘤的命名,(一)良性肿瘤命名 命名：肿瘤部位起源组织瘤，如皮肤纤维瘤、直肠腺瘤。,（二）恶性肿瘤命名,癌症（Cancer）是指所有恶性肿瘤，包括癌和肉瘤 1癌（carcinoma） 指上皮组织发生的恶性肿瘤。 命名；部位起源组织癌 如食道鳞状细胞癌、胃腺癌、膀胱移行细胞癌,2肉瘤（sarcoma） 间叶组织发生的恶性肿瘤 命名：部位起源组织肉瘤 如股骨骨肉瘤、皮肤纤维肉瘤。,三、良性肿瘤与恶性肿瘤的比较,四、肿瘤发生的特点,1、无物种之分 2、无人种之别 3、无年龄的不同 4、无男女之差 5、无组织器官之异 6、诱发肿瘤病因各异，病理结果相同 7、癌症发生是遗传因素和环境因素互为因果,五、致癌因素,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂，其它。 离子辐射，包括X射线，r射线，亚原子微粒，紫外线等。 RNA致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒，DNA致瘤病毒，如HPV，EBV与HBV等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,六、肿瘤发病的分子基础,细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,癌基因 抑癌基因 转移基因 转移抑制基因 凋亡基因 DNA修复基因 细胞周期调控基因 端粒酶,恶性肿瘤发病的分子过程,获得性DNA损伤因素 （化学物质、电离辐射、病毒）,细胞DNA损伤,体细胞基因异常,促生长癌基因激活 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活,正常调控蛋白丧失 异常基因蛋白表达,恶性肿瘤形成,转化,演进,（一）癌基因,原癌基因（Proto-oncogene）：正常细胞基因组中以非激活的形式存在的一大类基因，即在细胞的增殖和分化过程中起重要调控作用的基因。 癌基因（Oncogene）：原癌基因在多种因素作用下，其结构和功能发生改变而被激活，能促成细胞恶性转化的基因。,病毒癌基因(V-onc):逆转录病毒（RNA病毒）在动物体内能诱发肿瘤，并能在体外转化细胞，这种能转化细胞的RNA片断称病毒癌基因。 细胞癌基因(C-onc):正常细胞DNA中存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。,1. 癌基因的功能和分类,编码产物分布于细胞的不同部位, 依其编码产物功能分类： 1 生长因子： sis PDGF 2 生长因子受体： erbB1 EGFR 3 信号传递因子： Ras 4 核转录因子： myc JUN FOS,2. 癌基因的激活机制,细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基因突变或异常表达,从而使细胞癌变,不同的癌基因激活的机制与途径不同,一般分为4类。,(1) 点突变（point mutation）,单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活. Ras 12、13、61 codon突变,(2) 基因扩增（gene amplification）,细胞学： 双微体（DM）扩增的DNA脱离染色体、分散、成双的染色质小体 均质染色区（HSR）染色体某个节段、相对解旋、浅染区,染色体增长。 分子水平： 基因拷贝倍增。神经母细胞瘤 N-myc,均质染色区（HSR）和双微（DM）,(3) 染色体易位，基因重排,染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，易位到启动子或增强子附近而被激活，或与其他高表达基因形成融合基因。,(4) 启动子插入（promoter insertion）,接种 412个月 ALV 鸡（1日龄） B.C淋巴瘤 （ ALV-鸟类白细胞组织增生病毒,含有LTR ,具有启动子,一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活 ）,（二）抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor genes) 正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，能抑制细胞生长，其功能丧失则可促进细胞恶性转化。 肿瘤抑制基因失活的常见形式： 基因缺失、基因突变和重排,主要抑癌基因和相关肿瘤,Rb基因：最早发现的肿瘤抑制基因，Rb基因的功能是调节细胞周期，基因缺失常见于视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌。,P53基因：研究得最多的抑癌基因，功能是调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡 野生型p53：调节细胞周期和凋亡,突变型p53：p53基因缺失或突变，DNA损伤后细胞不能通过p53的介导而停滞于G1期，并进行DNA修复细胞凋亡；遗传信息受损的细胞进入增殖，发展成为恶性肿瘤。,致癌剂、电离辐射、致突变剂,p53基因正常细胞,p53基因突变或缺失,野生型p53活化,突变型p53不能活化,靶基因转录上调,DNA不能修复,DNA损伤,DNA损伤,p21等CDK 抑制基因,DNA修复基因,Bax等促 凋亡基因,G1细胞周期停止,DNA修复成功,受损细胞恢复正常,DNA修复失败,细胞凋亡,细胞不停止生长,细胞突变,恶性肿瘤,克隆性扩增和附加突变,（三）凋亡调节基因： 调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为凋亡调节基因 bcl-2蛋白抑制细胞凋亡 bax蛋白则促进细胞凋亡 正常情况下bax和bcl-2在细胞内保持平衡,（四）DNA修复基因 DNA修复基因（DNA repair genes）：即对DNA损伤有修复作用的基因，这类基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细胞增殖与存活。,DNA修复调节基因缺失或突变患者，肿瘤的发病率增高。,（五）DNA错配修复基因 DNA错配修复基因（mismatch repair gene）：DNA复制过程中可发生核苷酸碱基错配，而特异性的酶可将其进行修复，这些酶的基因称为DNA错配修复基因。,（六）端粒和端粒酶 1端粒和端粒酶的生物作用 端粒：真核细胞染色体末端的DNA重复序列和特异结合蛋白的复合体，能维持染色体的稳定性和完整性，在细胞增殖和分化中发挥作用。,细胞有丝分裂时，染色体末端的端粒丢失，随细胞分裂次数增加，端粒逐步缩短，当缩短至某一长度时，失去了染色体免受重组和降解的保护，细胞停止分裂，导致细胞衰老和死亡。,端粒酶：细胞核内RNA和蛋白质复合体，激活的端粒酶能以自身的RNA为模板，合成端粒DNA重复序列，使其连接于染色体端粒末端，稳定端粒长度，维持细胞的无限增殖能力。,恶性肿瘤细胞端粒酶活性增高。 端粒酶活性可作为恶性肿瘤诊断指标之一。 端粒酶可作为恶性肿瘤治疗靶点。,七、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果,癌症是一种典型的老年性疾病，它涉及一系列的原癌基因与肿瘤抑制基因的致癌突变的积累。,数据来源：卫生部2003年国家卫生服务调查,我国居民恶性肿瘤与良性肿瘤患病年龄分布（）,八、肿瘤基因治疗的主要策略,基因治疗,通过干预、修饰乃至更新人体内致病基因的方法达到治疗疾病的目的。,分子外科,针对抑癌基因的治疗 针对癌基因的治疗 自杀基因治疗 多药耐药基因治疗 肿瘤血管基因治疗 免疫基因治疗,深圳市赛百诺基因技术有限公司研制开发的抗癌新药“重组人p53腺病毒注射液”（商品名“今又生”），2003年10月16日获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。,世界第一个基因治疗药物在中国诞生,九、癌症的预防,癌症的三级预防: 病因预防，即减少或消除致癌因素，或阻断致癌环节，减少癌症的发生，称为一级预防。 早期发现、早期诊断和早期治疗(三早)，减少癌症病人的死亡