课件：肿瘤科讲解.ppt

硒酵母胶囊在肿瘤科的临床运用,Product Manage：张朕华,Contents,氧化-抗氧化系统,临床应用,临床安全性,产品总结、及给药方法,硒与硒酵母胶囊的概况,华信药业 专注于人体的硒健康,安徽华信药业集团，是全国最大的富硒酵母生产基地，硒酵母胶囊是华信药业的拳头产品 华信药业与北京大学联合研制的富希康硒酵母胶囊，攻克了世界性补硒难题，在华东地区，形成了60万的长期补硒群体,硒 人体最重要的必需微量元素,1973年世界卫生组织宣布：硒是人体必须的微量元素，其与癌症的发生也发展有着非常密切的联系,第一代：无机硒 第二代：有机+无机硒 第三代：硒酵母（有机硒）,硒与氧化抗氧化体系,1、自由基：具有不配对价电子的离子、原子、分子基团 A:B A + B 2、ROS: 一类活性氧形成的自由基及分子组团，自由基介导含氧物质生 成ROS （O2- H2O2 HO NO ONOO- HCLO） 3、呼吸爆发：吞噬细胞聚集、活化和吞噬过程中，快速释放大量自由基 4、氧化应激：自由基及活性氧对靶细胞组织的攻击,1、氧化体系,白细胞巨噬细胞,硒与氧化抗氧化体系,2、抗氧化体系,1、GPX(谷胱甘肽过氧化物酶）（需要供体GSH） 清除H2O2与许多有机氢过氧化物和自由基的一类抗氧化酶类； 2、SOD（超氧化物歧化酶） 特异性催化 O2- H2O2 H2O+O2,SOD,CAT,GPX,ROH+GSSG,GPX,3、CAT(过氧化氢酶): 体内第一道抗氧化防线任务，主要存在于红细胞中,GSH,GSH,硒酵母胶囊与维生素抗氧化作用的比较,硒酵母的概况,硒酵母：（第三代有机硒） 特定选育的富硒酵母菌株与亚硒酸钠培养，将无机硒生物合成为有机硒，提高生物利用率、降低毒副作用,1、激活GPX、SOD清除氧自由基、H2O2 高效抗氧化作用,2、抑制正常细胞癌变、抑制肿瘤生长、分化肿瘤营养血管,3、激活细胞免疫、体液免疫全面提升肿瘤病人的生活质量,临床运用之一 （预防肿瘤发生及发展）,预防肿瘤的发生、发展、复发、转移,预防肿瘤发生、发展、复发转移的机制,1、硒抑制羟化酶防止癌原活化； 2、硒酵母清除氧自由基防止其对DNA的损伤变异； 3、硒酵母激活抗氧化酶、及修复酶加强对DNA修复； 4、硒酵母激活人体细胞及体液免疫预防肿瘤复发,李文广.硒预防原发性肝癌前瞻观察六年J.癌症。1993 李文广.应用硒酵母预防原发性肝癌的实验研究J.国外医学地理分册.1989 吴英德.硒对癌症的预防和临床问题的研究现状J.广东微量元素科学.2002 尹红星.硒的抗肿瘤作用研究综述J.大连大学学报.2008 刘延芳.硒与消化系统癌关系的探讨J.广东微量元家科学.1994,机制：,肿瘤病人血硒水平的临床研究,临床研究结果、结论： 1、肿瘤病人的血硒水平明显低于健康组，提示肿瘤病人机体处于高度氧化应激的状态，且GPX活性急剧下降 2、病情俞重，血硒水平越低，提示肿瘤的发展与血硒下降密切相关,硒用于预防肿瘤发生发展的的前瞻性试验,Larry领导的涉及7个国临床中心长达13年（1983-1996）超过10万人的大规模前瞻性、随机、双盲实验：（Arizona State University）（发表于JAMA）,干预结果： 1、 肺癌、结直肠癌、前列腺癌发病率分别降低46%、48%、63%（相比对照组） 2、对前列腺癌的预防发现，高水平硒对65岁以上的男子预防效率达到91% 3、 长期补硒酵母13年（200ug/d）未发生任何不良反应,硒降低肿瘤病人的循证医学研究 二级预防 国家“八五” “九五” 攻关项目（中国医学科学院，启东肿瘤研究所）,研究背景介绍：李文广及于树玉教授等于1984-1996年开展治疗组补硒，经过10年研究，观察发病率、死亡率的变化,研究结果：1、肝癌发生率（1986-1994),硒用于预防肿瘤发生发展的的前瞻性试验,研究结果：1、肝癌发生率(1994-2001),研究结果：2、死亡率,硒用于预防肿瘤发生发展的的前瞻性试验,研究结论： 1、补硒可显著的降低肿瘤的发生率 2、硒可明显的阻止肿瘤的恶化，降低死亡率,硒制剂肿瘤预防的总结,1、各类肿瘤的高危疾病及良性肿瘤和增生 2、各类早期肿瘤预防其恶化、转移 3、肿瘤术后防止复发，提升免疫，促进病人恢复,适应症总结：,李文广.硒预防原发性肝癌前瞻观察六年J.癌症。1993 李文广.应用硒酵母预防原发性肝癌的实验研究J.国外医学地理分册.1989 吴英德.硒对癌症的预防和临床问题的研究现状J.广东微量元素科学.2002 尹红星.硒的抗肿瘤作用研究综述J.大连大学学报.2008 刘延芳.硒与消化系统癌关系的探讨J.广东微量元家科学.1994,临床运用之二 （ 肿瘤术后、放化疗的辅助治疗）,术后或放疗辅助治疗,临床运用报告 （王义善.硒制剂对肿瘤分次放疗的防护.实用医药杂志） 研究对象及方法：（山东省齐鲁医院肿瘤科、放射科） 1）观察组（430例）：放射治疗（SFR）+维生素C+硒制剂 2）对照组（430例）：放射治疗（SFR） 放疗前7d结束后3-7d服用，根据放疗周期应用,硒酵母对放疗引起不良反应的控制,结论：补硒能够预防放疗引起的全身不良反应,术后或化疗辅助治疗,临床运用报告 梁秀芬.硒制剂对化疗毒性的防护作用附132例报告 研究对象及方法（大同市人民医院，肿瘤研究所） 1）加硒组（66例）：化疗+硒制剂（3个月后评价疗效） 2）对照组（66例）：化疗+常规辅助治疗,研究结果：1、降低化疗药物消化道毒性,2、降低化疗药物的血液毒性,3、提升免疫 (中国医学科学院，孙燕院士牵头的随机、平行双盲实验）,术后或化疗辅助治疗,术后或放化疗辅助治疗的总结,术后、辅助放化疗的总结： 1、术后提升免疫，促进病人的体力恢复 2、减轻放化疗所引起的消化道毒性、血液毒性及其他全身性毒性 3、提高肿瘤病人的生活质量 术后、放化疗辅助治疗的适应症： 1、肺癌、白血病、淋巴系统癌 2、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等 3、消化系统癌（胃癌、肝癌、结直肠癌、大肠癌）尤其明显,临床运用3 铂类及蒽环类毒性的防治,减轻以铂类为基础的肾毒性,1、保护肾血管内皮细胞不受自由基及过氧化物的损伤； 2、与铂类的中间毒性代谢物结合，减轻毒性,赵晓莹.亚硒酸钠对以铂类为基础的抗癌化疗减毒作用的观察J.中国医师杂志,周际昌.硒预防顺铂肾毒性的临床观察.中华医学杂志1998 胡亚军.硒卡拉胶减低顺铂肾毒性的临床研究.中国新药杂志1997 徐卓立.硒对顺铂毒性和肿瘤生长的影响及其与金属硫蛋白的关系探讨.中华肿瘤杂志,减轻阿霉素等蒽环类化疗药物的心脏毒性：,1、清除蒽环类药物产生的自由基和脂质过氧化物，保护心肌细胞线粒体 2、阻断三价铁与蒽环类药物的结合，稳定心肌细胞膜,毕谦.硒在癌症化疗中的作用J.癌症,程听.硒对小鼠亚急性阿霉素心肌损害的保护作用.西安医科大学学报 李晖.阿霉素致大鼠心肌线粒体DNA突变及硒的保护作用.中国地方病学杂志 刘耳.硒和多柔比星_阿霉素_对人肝癌细胞生长抑制的相加效应.中国临床医学,安全性评价,药代、毒理学评价,一、急性毒性试验： LD50一次性给药6400mg/kg，IP给药130.14mg/kg，此剂量是临床用剂量的1000倍以上 二、长期毒性试验： 大鼠及Beagle犬试验（400mg/kg、40mg/kg）相当于临床剂量的350倍以上，经90天及6个月长期毒性试验，其对动物的ECG,血,尿常规,肝肾功能等指标检查均无明显异常,对重要脏器与组织的病理学检查无明显毒性.,安全性评价,临床安全性评价,产品总结,临床适应症的总结: 1、肿瘤高危疾病的患者（预防肿瘤发生） 2、肿瘤术后、早期肿瘤患者（预防肿瘤进展、复发、转移） 3、各类肿瘤术后、放化疗的辅助治疗 （提升免疫、促进恢复、降低放化疗毒性作用）,郑国.大蒜素和硒预防消化道肿瘤的远期效果观察.中华流行病学调查 尹红星.硒的抗肿瘤作用研究综述.大连大学学报 刘延芳.硒与消化系统癌关系的探讨.广东微量元素科学 李谨峰.血硒与肺癌.广东微量元素科学 高振华.大肠癌患者体内硒水平的研究.中国慢性病的预防与控制,肿瘤预防,放疗辅助,化疗辅助,临床给药方法,鼻咽癌等放疗的辅助治疗 2粒/次，6粒/d 放疗前一周至放疗结束后一周,各类癌症化疗辅助治疗 2粒/次，6粒/d 化疗前一周至化疗疗结束后一周,各类肿瘤辅助预防发生与发展及术后治疗 2粒 /次 4粒/d 疗程3个月,产品总结,产品特点：,1、国家医保乙类，上海医保 2、全国独家的原研产品，具有多项专利 3、硒酵母的研究已经深入到了分子细胞水平，机制明确 4、上海目前有40多家医院销售： 华山 中山 瑞金 华东 龙华、同济、市六院、奉中心，嘉中心等等,产品总结,硒酵母胶囊的概况,第一代：无机硒 第二代：有机+无机硒 第三代：硒酵母（有机硒）,1、北京大学联合研发10余年； 2、吉林大学、北京大学临床前研究； 3、西京医院，中国医学科学院、吉林大学附属医院、北京大学附属第三医院临床研究,研发历史,芜湖华信是安徽华信旗下全资子公司，是全国最大的富硒酵母生产基地 华信药业与北京大学联合研制的富希康硒酵母胶囊，攻克了世界性补硒难题。仅在华东地区就已形成近10万人的长期服用群体,国家医保、原研产品、全国独家,硒与氧化抗氧化体系,1、自由基：具有不配对价电子的离子、原子、分子基团 A:B A + B 2、ROS: 一类活性氧形成的自由基及分子组团，自由基介导含氧物质生 成ROS （O2- H2O2 HO NO ONOO- HCLO） 3、呼吸爆发：吞噬细胞聚集、活化和吞噬过程中，快速释放大量自由基 4、氧化应激：自由基及活性氧对靶细胞组织的攻击,氧化体系,白细胞巨噬细胞,硒与氧化抗氧化体系,抗氧化体系,1、GPX(谷胱甘肽过氧化物酶）（需要供体GSH） 清除H2O2与许多有机氢过氧化物和自由基的一类抗氧化酶类； 2、SOD（超氧化物歧化酶） 特异性催化 O2- H2O2 H2O+O2,SOD,CAT,GPX,ROH+GSSG,GPX,3、CAT(过氧化氢酶): 体内第一道抗氧化防线任务，主要存在于红细胞中,GSH,GSH,硒与氧化抗氧化体系,硒与GPx 1、硒在GPx的翻译过程中与其半胱氨酸结合成SeGPX, 2、Se是GPx活性中心的构成成分，在其催化中具有关键意义，是其氧化还原催 化的唯一因素,SeGPX的分类： 1、传统型：肝、红细胞、皮肤组织 2、胃肠型：保护胃肠道、预防肿瘤 3、磷脂膜型：细胞膜 4、血浆型：清除全身的自由基及脂质过氧化物,SeGPX的功能 1、清除自由基、ROS、过氧化氢及其它氢过氧化物，减轻其对机体的损伤； 2、促进前列腺素的合成；防止 3、增强机体的免疫力,临床应用-适应症,银屑病,白癜风,皮肤瘙痒症,黄褐斑、老年斑,硒酵母胶囊,皮肤的紫外线、及放疗辐射损伤,放疗引起的皮肤损伤,预防及治疗皮肤肿瘤,流行病学,银屑病,银屑病，是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病 我国发病率为0.1%-0.3%，截至2007年，我国银屑病患者 已经达到430余万人 因该病顽固难治，仍被列为当今世界皮肤科领域的重要研究课 题，是全世界皮肤科重点防治疾病之一,银屑病,银屑病与活性氧自由基： 1、银屑病皮肤病理改变以PMNS浸润为主要特征 ； 2、 PMNS浸润导致呼吸爆发产生大量的活性氧自由基损伤组织细胞； 3、ROS促使机体制止过氧化，并调控信号传导进一步促进免疫紊乱； 4、机体GPx, SOD下降，导致机体自由基、LPO、ROS进一步增加；,银屑病的病因学 1、活性氧自由基对脂质过氧化、及对组织细胞膜的损伤已经成为银屑病发生，进展最重要的环节之一； 2、机体内GSH-PX,SOD、LPO 水平已经成为反映银屑病病情的重要指标,临床循证研究（1） 一、血硒水平与银屑病的meta分析：,银屑病,临床循证研究（2） GPx与银屑病的meta分析,银屑病,临床观察研究（3）,银屑病,管雪峰.补硒治疗银屑病的疗效观察J.中华皮肤科杂志. 1999,1、研究对象及治疗方法： 补硒组：70例；迪银片和复方青黛丸+硒制剂200g/d 对照组：35例；迪银片和复方青黛丸,3、研究结果：,2、疗效判定标准：,(按全国银屑病科研协作组近期疗效标准): 痊愈：皮损消退 90%; 显效：皮损消退60%90%; 有效：皮损消退30%59%; 无效：连续用药2个月,皮损消退不足30%或无变化。,1,正常组的血硒、GPx及SOD水平明显高于银屑病组,3,补硒能够增强机体的GPx、SOD活性和水平从而大范围的清除体内及皮肤组织的自由基及LPO,提高其疗效,2,氧化自由基增多及机体GPx、SOD下降是银屑病的最主要病因,Conclusions of Psoriasis,白癜风（Vitiligo）,Epidemiology,白癜风（Vitiligo）:后天性的色素脱失性皮肤粘膜病，肤色深的人发病率高 我国人群患病率约0.1%-0.2%， 据上海市对11万名居民作皮肤调查的报告,发现白癜风的患病率为0.54 %； 白癜风的发病在性别间无明显差异,青少年多发,约有50 %的患者其发病年龄在20岁以内。,白癜风与氧化应激的关系： 1、H2O2在皮肤表面蓄积、并分解成自由基.OH； 2、遗传因素，皮肤GSH-Px基因易发生突变缺失导致机体内自由基增多； 3、发病早期，ly、PMNS浸润产生大量的自由基； 4、烧伤、外伤、紫外线照射、自身免疫性疾病，均使自由基生成增多，,氧化应激的作用 1、直接导致黑素、角质细胞坏死 ，导致黑色素合成障碍 2、暴露黑素细胞肽段抗原簇、导致炎症及自身免疫反应,硒、GSH-Px 与白癜风的关系（临床研究、观察）,结论：1、清除皮肤内的H202、自由基及ROS减轻其对黑素细胞的损伤； 2、调节免疫紊乱，防止自身免疫等,白癜风临床观察,1、研究对象、方法： 治疗组：白癜风胶囊+硒制剂+窄谱UVB（NB-UVB） 对照组1：白癜风胶囊+窄谱UVB 对照组2：硒制剂+窄谱UVB（NB-UVB） 连续治疗12周、12周后评价疗效,痊愈:白斑全部消退,恢复正常肤色 显效:白斑部分消退或缩小,恢复正常肤色面积50%皮损面积 好转:白斑部分消退或缩小,恢复正常肤色面积10%皮损面积 无效:白斑无色素再生或范扩大 总有效率=痊愈+显效+好转,2、研究结果：a 临床疗效：,b 临床安全性：,对照组1:出现6例的胃肠不适、12例都出现皮肤红斑、刺痛、瘙痒等， 治疗组和对照组3：出现的不良反应例数和程度都较轻,对照组与治疗组比较具有显著的统计学差异（p0.01),皮肤瘙痒症,药理机制： 有机硒是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的必需成分, 分解脂质过氧化物清除体内代谢所产生的自由基,防止对细胞膜的过氧化破坏而保护细胞膜； 通过补硒,能增强过氧化物酶的活性, 清除自由基, 减少代谢产物对皮肤的不良刺激； 另外有机硒还能刺激体内免疫球蛋白和抗体的产生,从而提高皮肤与整个机体的抗病及抗免疫反应能力,皮肤瘙痒症： 是指临床上无原发性皮肤损害而以单纯皮肤瘙痒为主的皮肤病,临床观察： 1、研究对象及方法： 对照组：105例 西替利嗪+氯苯那敏+维C、维E 治疗组：124例 对照组+有机硒,2、疗效标准：,疗效标准: 痊愈：瘙痒症状全部消失； 显效：瘙痒基本消失,偶有部分局限性痒；有效：瘙痒明显减轻,但仍有持续性发作; 无效：用药后症状无任何改善； 总有效率以痊愈加显效计,3、研究结果：,周世敏.抗组胺类药物与有机硒联合治疗皮肤瘙痒症的疗效观察J.微量元素与健康研究.2005,皮肤瘙痒症,4、结论： 抗组胺药联合有机硒对于皮肤瘙痒症临床疗效明确，优于单用抗组胺药,色斑的根源 自由基损伤的产物： 1、皮肤细胞膜上含有大量的双键的PUFA（不饱和脂肪酸） 2、自由基攻击PUFA形成MDA（丙二醛） 3、MDA与蛋白质N端结合经初级、次级溶酶体处理 4、处理后形成脂褐素（色斑的物质基础）,黄褐斑、老年斑、预防皮肤衰老,皮肤衰老的根源 自由基损伤的产物： 1、自由基攻击蛋白质、DNA引起广泛损伤 2、损伤的蛋白质、DNA发生交联 3、交联的后果： a、结缔组织硬化，含水量下降 b、血管失去弹性，皮肤老化粗糙 C、端粒进一步加速丢失，减少皮肤细胞的寿命,黄褐斑、老年斑（临床观察）,1、研究对象及方法： 240例均为门诊患者,随机分为2组。 治疗组120例：自拟祛斑汤+硒制剂（2粒/d) 对照组120例: 自拟祛斑汤,自拟祛斑汤药物组成:人参6 g,茯苓12 g,当归15 g,白芍药15 g,川芎12 g,白芷9 g,藁本12 g,红花12 g,柴胡12 g,茵陈15 g,淫羊藿15 g,蔓荆子15 g,山茱萸15 g,乌梅15 g。每日1剂,水煎,分早、中、晚3次口服。,2、研究结果： 240例均为门诊患者,随机分为2组。 治疗组120例：自拟祛斑汤+硒制剂（2粒/d) 对照组120例: 自拟祛斑汤,黄褐斑的临床诊断和疗效标准(2003年修订稿),结论：1、提高皮肤的GSH-Px SOD 活性清除皮肤内的H202、自由基及ROS 2、调节皮肤免疫紊乱，增强皮肤的免疫能力,硒与肿瘤-预防及抗癌机制：,硒能降低致癌因子的诱变性； 降低某些能激活致癌原的羟化酶(AHH)的活性,提高解毒酶系统如葡萄糖醛基转移酶的活性，清除致癌物 硒能选择性抑制癌细胞的生长，分化新生肿瘤血管，诱导肿瘤细胞的凋亡； 硒调节谷胱甘肽过氧化物酶，清除体内的自由基ROS脂质过氧化物（LPO),保护机体遗传物质及蛋白质； 硒调节机体免疫功能，提高肿瘤病人的生活质量 明显加强CTL的细胞抗毒活性,增 强机体抗癌免疫力，硒促进淋巴细胞产生抗体,使血液免疫球蛋白水平升,预防皮肤肿瘤及其辅助治疗,大规模的预防皮肤肿瘤的前瞻性试验,尹良伟.硒在预防和治疗肿瘤中的作用及应用进展J.药物评价 赵洪进.硒在肿瘤防治中的作用研究进展J.动物医学进展 姚华.微量元素硒预防和治疗肿瘤研究新进展J.微量元素与健康 LaruelieGetal.口服硒在皮肤科炎症性或肿瘤性疾病中的潜在作用J.国外医学皮肤分册,研究对象、方法： 实验组：28例、化疗+硒制剂（2个周期后评价疗效） 对照组：28例、除不加硒制剂外均同实验组,皮肤肿瘤化疗的辅助治疗（临床观察）,研究结果：1、免疫功能,皮肤肿瘤化疗的辅助治疗（临床观察）,研究结果：2、生活质量,研究结果：3、毒性反应,结论：1、硒酵母胶囊提高化疗病人的免疫功能，同时减轻患者的毒性反应 2、硒酵母胶囊提高化疗病人的生活质量 卡氏评分,治疗后Karnofsky评分提高10分及以上为上升，减低10分及以上为下降，上下波动在10分以内者为稳定。 不良反应评定按照WHO标准分为0度。,皮肤肿瘤放疗的辅助治疗（临床观察）,研究对象、方法：（广西区第二人民医院） 治疗组30例、黑素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、鳞状细胞癌；放射治疗+硒制剂 对照组30例，恶性皮肤瘤；放射治疗+常规辅助治疗（升血片）,研究结果: 1、治疗组由放疗引起的白细胞降低、食欲下降、恶心呕吐、头晕、全身乏力、合并感染与对照组比较有显著性差异 2、硒宝康配合放疗治疗恶性肿瘤可减轻放疗反应,提高疗效,安全性评价,药代、毒理学评价,一、急性毒性试验： LD50一次性给药6400mg/kg，IP给药130.14mg/kg，此剂量是临床用剂量的1000倍以上 二、长期毒性试验： 大鼠及Beagle犬试验（40