课件：非霍奇金淋巴瘤治疗进展.ppt

欧美主要类型NHL分布比例,DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤） 30.6% FL （滤泡型淋巴瘤） 22.1% MZL（边缘带淋巴瘤） 7.6% CLL/SLL（小细胞淋巴瘤） 6.7% MCL （套细胞淋巴瘤） 6.0% PTCL （外周T细胞淋巴瘤） 7.6% PTCL-U （非特指型） 3.7% Jaffe ES.2001,NHL按照临床特点和治疗策略分类,惰性淋巴瘤 侵袭性淋巴瘤 滤泡型淋巴瘤 弥漫大B细胞 小细胞淋巴瘤 间变大T细胞 淋巴结边缘带淋巴瘤 外周T细胞 结外边缘带淋巴瘤 高度侵袭性淋巴瘤 脾边缘带淋巴瘤 前体T/B细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞样淋巴瘤 Birkitts 淋巴瘤 Birkitts样淋巴瘤,惰性非霍奇金淋巴瘤,惰性B-NHL的特点,为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤； 初诊时患者疾病多为III、IV期，骨髓受侵比较常见； 具有相对较长的中位生存期，滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年； 初治后倾向于复发，所以被认为是不可治愈的； 往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白，CD20多为阳性。,惰性B-NHL的治疗,惰性B- NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性； 滤泡型是最常见的惰性B-NHL，约占25，其治疗原则往往作为惰性B-NHL的范例。 例外者包括：胃粘膜相关淋巴瘤 抗生素治疗 局限性粘膜相关淋巴瘤 手术或放疗 小细胞淋巴瘤 福达拉宾为主的联合方案 优于烷化剂为主的方案。,滤泡（I/II级)NHL治疗指南NCCN 2004,I/II期: 放疗化疗或观察 II期伴巨块，IIIIV期: 视治疗指征而定， 观察或治疗 治疗指征 巨大肿瘤 脏器功能受累伴症状 继发性血细胞减少 6个月内持续进展 患者要求,滤泡（I/II级)NHL治疗选择NCCN 2004,参加临床试验 单药或联合化疗 局部姑息放疗 美罗华化疗 SCT,推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案NCCN2004,美罗华 苯丁酸氮芥 CTX CVP 美罗华 福达拉宾 美罗华 FND 美罗华 CHOP 美罗华,美罗华治疗惰性 NHL,已经明确 单药治疗复发和难治的低度恶性NHL 单药治疗初发的低度恶性NHL 新近的临床研究结论 美罗华联合化疗方案（R-CVP、R-CHOP) 维持治疗,美罗华在 B 细胞恶性肿瘤中单药的疗效,B-cell in CLL,DLBCL/MCL,FL,LPC cell of WM,Plasma cell of MM,ORR 15%-40% 30% 50%-60% 30%-60% 5%-15%,CD20,美罗华在复发惰性 NHL中的疗效,P0.05, multivariate analysis. McLaughlin P, et al. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):79-87.,中位 PFS = 34 月,单药初治病人无进展生存 (PFS),月,Actuarial PFS 1 year = 69% 2 years = 64% 3 years = 49%,100 80 60 40 20 0,0 6 12 18 24 30 36 42,Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175),美罗华 375mg/m2 weekly x 4 at 6-month intervals,无进展生存率,SLL中位PFS = 31 月,滤泡型中位PFS未达到,p=NS,无进展生存: 滤泡型有别于SLL,100 80 60 40 20 0,月,0 6 12 18 24 30 36 42,Hainsworth et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1175),无进展生存率,CVP美罗华治疗初治滤泡性 NHL （III/IV 期）,Marcus R Cambridge University, UK 11个国家参加的多中心临床研究 中心临床研究,研究设计,滤泡型NHL (IWF B, C, D) IIIIV期 18 岁 初治 可测量病灶,随 机,CVP x 4 周期 (3 周1次),美罗华 + CVP x 4 周期 (3 周1次),再 分 期,CVP x 4 周期 (3 周1次),美罗华 + CVP x 4 周期 (3 周1次),SD, PD 退出,CR, PR,美罗华 375mg/m2 i.v. day 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1.4mg/m2 i.v. day 1 泼尼松 40mg/m2 p.o. days 15,Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87),CVPR 治疗初治滤泡 NHL（ III/IV期 ）结果,Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87),CVPR治疗初治滤泡 NHL的TTF,CVP,美罗华+ CVP,风险患者,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33,月,美罗华 + CVP: 中位 26 月,CVP: 中位 7 月,p0.0001,风险减少: 67%,159 100 87 67 43 29 14 13 9 1 0 0 162 140 123 114 95 73 50 37 20 8 3 0,Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87),无事件生存率,CVPR治疗初治滤泡 NHL总结,R-CVP 疗效明显优于CVP 方案 R-CVP 方案疗程短，毒性低 R-CVP 方案疗效优于现今任何其他 经大规模临床研究证实的方案,Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abstract 87),CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤,Hiddemann W University of Munich, Germany,CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤,随机,CHOP x 46,CHOP x 46 + 美罗华,CR, PR,随 机,HDT+ASCT,2 x CHOP +/- 美罗华 + 标准干扰素维持,2 x CHOP +/- 美罗华 + 强化干扰素维持,2 x CHOP +/- 美罗华 + 标准干扰素维持,CR, PR,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352), 60 岁患者, 60 岁患者,CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤结果,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 TTF,年,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 1 2 3,Proportion on treatment,美罗华 + CHOP (143/159),CHOP (102/143),Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),p 0.0007,从治疗开始后（年）,CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 DFS,诱导治疗结束后（年）,美罗华+ CHOP (137/147),CHOP (94/124),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 1 2 3,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),p 0.05,无进展生存率,R-CHOP（137/147),CHOPR 治疗初治滤泡性淋巴瘤 OS,从治疗开始后（年）,美罗华 + CHOP (275/291),CHOP (248/272),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,0 1 2 3,Proportion surviving,Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352),p 0.05,R-CHOP (275/291),CHOP (248/272),胃MALT淋巴瘤特点,典型的免疫表型 CD20+ ,cyclin D1 - ， bcl-2-，CD5-,CD10-,CD23+/-； 病变表现为惰性行为，预后较好，发病与幽门 螺旋杆菌（HP）的慢性感染有关； 约90的患者，抗HP治疗有效； 约10表达 t(11;18)(q21;q21)基因异位产生 的AP12-MALT1融合蛋白，抗HP治疗无效。,t(11;18)(q21;q21)的作用机制,表达产生 AP12-MALT1 融合蛋白； AP12-MALT1表达 胞核 BCL10 异常表达 激活 NF-kB 途径 细胞增殖； 病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长，呈现侵袭性的病情 。,原发胃的MALT淋巴瘤的治疗,World J Gastroenterol,2004 January 15;10(2):223-226,结 论,原发于胃的MALT淋巴瘤，抗幽门螺旋杆菌治疗可以使80的早期患者获得完全缓解； 早期患者应首选抗生素治疗，判断抗生素治疗失败可以12月为限，如12月未观察到完全缓解，再选择放疗，也可取得很好的疗效。,胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,III/IV期治疗：单药或联合化疗 放疗 化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗 手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况，比如威胁生命的出血,原发胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I/II期: HP（+）抗HP抗生素治疗 HP（）抗HP抗生素治疗 或 放疗（2030Gy) III/IV期: 视治疗指征而定， 观察或治疗 治疗指征 有巨块 胃肠出血 脏器功能受累伴症状 6个月内持续进展 患者要求 t(11;18)是抗生素治疗是否有效的预测指标。伴有t(11;18)的病人，会出现抗生素治疗无效，此类患者应考虑其它治疗方案。,原发肠MALT淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,I/II期患者：局部放疗，剂量为2030Gy 或手术切除 IV期患者：按照I-II级滤泡型淋巴瘤的治疗原 则，可选择局部放疗或化疗,原发脾的边缘带淋巴瘤,脾脏与淋巴瘤,脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位，约 3040的患者诊断时有脾脏受侵，尸检受侵率为5080 最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为 DLBCL, SCL/CLL 和 FL 原发脾脏的淋巴瘤少见，脾 MZL 淋巴瘤占10以下,原发脾MZL淋巴瘤特点,中位发病年龄65岁； 肿瘤细胞为成熟B细胞表型，IgM +, IgD+/-, BCL-2+，CD5-, CD23-, CD43-, CD10-, Bcl-6- 和 cyclin D1-； 典型临床表现为脾肿大，骨髓受累和外周血改变，外周血中经常可见不典型的“毛细胞”，诊断时多为IV期； 临床表现属惰性行为； 部分患者发病与丙肝感染有关，INF- 单独治疗或与利巴韦林联合治疗有效。,脾MZL淋巴瘤治疗指南NCCN 2004,丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗 无治疗指征者可观察 有治疗指征者，包括血细胞减少和脾肿大引起症状的可做脾切除 脾切除后病情进展者按滤泡 I/II 级淋巴瘤治疗,侵袭性NHL的治疗,弥漫大B 细胞淋巴瘤,弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004,/期 无不良预后因素：CHOP34 + 局部放疗 /期有不良预后因素或有巨块： CHOP 68 + 局部放疗 /期：CHOP 68 + 美罗华 其他以蒽环类为基础的方案。 若睾丸、鼻窦和CNS受累， 应鞘注或头部放疗。,R-CHOP与CHOP的比较,R-CHOP一线治疗DLBCL,B.Colffier NEJ 2002;346,GELA LNH 98.5 study a median 4-year follow-up,4-yr Event-free survival,Probability of event-free survival,Years,MabThera + CHOP 51%,CHOP 29%,0 1 2 3 4 5,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,GELA LNH 98.5 study,4-yr Overall survival,0 1 2 3 4 5,Years,Probability of overall survival,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,59% MabThera + CHOP,GELA LNH 98.5 study,47% CHOP,M. Pfreundschuh, et al for the MabThera International Trial (MInT) Group,类CHOP方案美罗华治疗=60 岁初治DLBCL 患者的随机试验,2004ASCO Abstract 6500,评估美罗华联合不同的类CHOP化疗方案治疗年轻的DLBCL患者的疗效,目的,参加国家,CD20+ DLBCL 18-60 岁 IPI 0,1 Stages II-IV, I with bulk,6 x CHOP-like(CHEMO) + 30-40 Gy (Bulk, E),6 x CHOP-like (CHEMO) + 美罗华 + 30-40 Gy (Bulk, E),随机,试验设计,入组开始: 05/2000 入组结束 (n=824): 10/2003 第一次中期安全性分析: 11/2002 第一次中期疗效分析: 11/2003 最新中期疗效分析: 05/2004,时间表,可评价患者标准: - Confirmed CD20+ DLBCL - Data on 1st follow-up visit available 中期分析人数: - 总计: n = 326 - Chemo: n = 165 - 美罗华-Chemo: n = 161,中期分析,研究终点,初级研究终点: 治疗失败时间 (TTF) 治疗中疾病进展 无法获得完全缓解 复发 任何原因致死,次级研究终点: 完全缓解率 疾病进展率 总生存率,患者情况,平均年龄 48 47 组织学分型 (%) DLBCL 96 95 其他 4 5 大包块 (%) 52 49 B症状 (%) 29 27 结外受累 (%) 33 32,Chemo n=165,美罗华-Chemo n= 161,Chemo,(n=165),美罗华-Chemo,(n=161),An n Arbor stage (%) I 19 19 II 55 60 III 12 12 IV 15 9 ECOG status (%) 0,1 99 100 2,3 1 - LDH UNL (%) 29 34 IPI age-adjusted (%) 0 43 45 1 57 55,预后因素,化疗方案,剂量强度,0.0,0.2,0.6,0.8,1.2,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,Proportion of all patients,1.0,Chemo,1.0,0.4,美罗华-Chemo,Median: 99%,Relative Dose (Cyclophosphamide & Doxoribicin),不良反应*,% patients,40%,39%,11%,8%,8%,3%,*reported toxicity CTC Grade 3&4,Chemo (n=165),美罗华-Chemo (n=161),Complete remission (CR/CRu),65%*,85%*,Partial remission (PR),12%,7%,No change (NC),4%,1%,Progressive disease (PD),16%*,5%*,Death under therapy,1%,1%,* p=0.0018 (Fishers exact test),Unknown,2%,1%,* p0.0005 (Fishers exact test),疗效,美罗华 - CHEMO,CHEMO,p 0.000005 crit = 0.00192*,81%,58%,中位随访时间: 24 月,0.0,5,10,15,25,30,35,45,50,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,月,Probability FTF,1.0,20,40,*: -crit for updated interim analysis,治疗失败时间(TTF),总生存率,p=0.0026,0.0,5,10,15,25,30,35,45,50,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,月,Probability Survival,1.0,美罗华- CHEMO,CHEMO,20,40,95%,85%,中位随访时间: 24 月,MInT : 结论,R-CHOP 对年龄 60 岁的 DLBCL 患者疗效优于标准化疗方案,结论,套细胞淋巴瘤,Lefrere F, Leukemia 2002, 16:587-593,套细胞淋巴瘤的特点,具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤 诊断时多为III/IV期，易出现结外受侵 化疗中度敏感，CHOP或类似方案的完全缓解率10%50% 中位生存期 2.53 年，5年生存率20% 高剂量化疗加造血干细胞移植可提高完全缓解 率和延长无事件生存期,套细胞NHL的治疗指南NCCN 2004,I/II期：临床试验* 联合化疗 放疗 III/IV期：临床试验* 联合化疗 + 美罗华 * 临床试验的方向主要为高剂量化疗联合自体、 异基因造血干细胞移植,套细胞淋巴瘤推荐方案NCCN2004,一线方案： 美罗华 + Hyper CVAD(CTX,VCR,ADM,DEX) + ASCT 美罗华+ CHOP + ASCT 美罗华 + EPOC