课件：肝功能不全.ppt

肝功能不全,患者 男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。,查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。 化验：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨120 g/dl。,问题: 1. 患者可能患什么疾病？ 2. 患者主要临床表现是如何产生的？ 3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？,教学目的与要求,掌握：肝性脑病、肝肾综合征、假性神经递质等概念；肝性脑病的发病机制。 熟悉：肝性脑病的影响因素；肝肾综合征的发病机制。 了解：肝性脑病的分类及分期、防治肝性脑病的病理生理基础。,肝脏结构和功能,肝脏是人体最大腺体，由实质细胞和非实质细胞组成。 物质代谢:包括三大营养物质和维生素。 分泌和排泄：胆汁（胆盐和胆红素）。 合成：白蛋白、凝血因子 。 免疫产生Ig和补体；处理抗原、抗体。 生物转化:药物、毒物、激素和代谢废物等。,一、肝脏疾病的常见病因和机制,生物性 理化性 遗传因素 免疫性 营养性,肝脏疾病的常见病因,肝炎病毒,药物,（1）肝细胞毒损伤（2）肝内胆汁淤积（3）混合性肝损害,酒精,肝脏的第二号杀手,代谢障碍和结构改建,二、肝脏细胞与肝功能不全,肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝脏细胞严重受损各种功能严重障碍 肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段 常伴有肝性脑病和肝性肾衰,分类及病因 一、急性肝功能不全 二、慢性肝功能不全,概 述,（一）肝细胞损害与肝功能不全 代谢障碍 水电解质代谢紊乱 胆汁分泌和排泄障碍 凝血功能障碍 生物转化功能障碍,代谢障碍,糖代谢： 蛋白质代谢：低蛋白血症。,脂肪代谢: 肝脏在脂类的消化、吸收、运输、分解和合成等过程中发挥重要作用。,肝功能不全 脂肪泻、厌油腻食物等。 磷脂和脂蛋白合成减少脂肪输出障碍而出现脂肪肝。 胆固醇脂化障碍高胆固醇血症。,水、电解质代谢紊乱,肝性腹水 电解质代谢紊乱 低钾血症 低钠血症,肝性水肿,Ascitis in Cirrhosis,Ascitis in Cirrhosis,肝性腹水（hepatic ascites),低钾血症,胆汁分泌和排泄障碍,高胆红素血症 肝内胆汁淤积症,高胆红素血症,黄疸（显性和隐性）,凝血功能障碍出血。,（1）凝血因子合成（、） （2）凝血因子消耗 （3）抗凝物质（PC，AT） （4）原发性纤维蛋白溶解 （抗纤溶酶生成减少、肝脏清除纤溶酶原激活物的功能减退）。 （5） Pt 质、量异常（血小板数目明显减少：骨髓抑制；脾功亢进；发生DIC消耗过多。 血小板功能异常：血小板释放障碍、集聚性缺陷和收缩不良。,生物转化功能障碍,药物代谢障碍 毒物代谢障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。 激素灭活障碍,激素代谢障碍,机制:体内雌激素过多引起小动脉扩张 特征： 痣的中心为一小红点，周围放射状细丝，直径约0.2-2厘米。 压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失 见于：慢性肝炎和肝硬化患者,Cirrhosis Clinical Features,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,Kupffer细胞激活 活性氧 产生多种细胞因子 释放组织因子 2.Kupffer细胞障碍导致肠源性内毒素血症 内毒素入血增加、清除减少,肝纤维化,各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化，进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。,（三）肝星形细胞与肝纤维化,星形细胞失去脂肪滴，增殖 向肌成纤维细胞转化 蛋白质合成旺盛、收缩能力增强 合成大量1型胶原 基质金属蛋白酶表达降低，基质金属蛋白酶组织抑制物表达增加 旁/自分泌产生多种细胞因子,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,产生活性物质和细胞因子 kupffer细胞、肿瘤细胞粘附 慢性肝病时，小孔变小、内皮下基底膜形成，使肝微循环障碍,占肝脏细胞总数13%；,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,慢性肝炎时，粘附于肝窦内皮细胞、肝细胞，杀伤携带病毒的肝细胞,肝 性 脑 病,(hepatic encephalopathy，HE),傅 彪,肝性脑病,一、概念、分类与分期 二、肝性脑病的发生机制 三、肝性脑病的影响因素 四、肝性脑病防治病生基础,概念(concept) 继发于严重肝病的一种神经精神综合征。,HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷（hepatic coma)是最后阶段。,临床表现,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,（前驱期）,（昏迷前期）,（昏睡期）,（昏迷期）,第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍,(前驱期),分期与临床表现,轻微性格、行为改变,睡眠障碍、行为失常,扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis),第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁，时间及空间定向障碍、健忘、语无伦次,(昏睡期),昏 睡、精 神 错 乱,肝性脑病第四期,第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒、 对疼痛刺激无反应。,(昏迷期),肝性昏迷 (hepatic coma),原因与分类(etiology and classification),严重肝病 (severe liver diseases),脑病 (encephalopathy),？,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,二、发病机制(pathogenesis) 氨中毒学说（ammonia intoxication) 假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis) 氨基酸失衡学说(amino acid imbalance) r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex) 其它,氨中毒学说(ammonia intoxication),Eck,a Russian physiologist Dog ,portal-systemic shunt Coma after eating meat 2.Mann Repeat animal experiment Check plasma ammonia content,（一） 氨中毒学说(ammonia intoxication),1. 主要论点 血氨，进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍,NH3 NH4+ （氨） （铵离子）,pH ,pH,血氨形式,氨中毒学说(ammonia intoxication),肌肉产氨,合成尿素,尿氨形成 铵盐,产生,清除,合成谷氨酰胺等,liver,肠道产氨 肠肝循环,血氨,肾脏泌氨,2. 血氨升高原因 ： (1) 氨清除不足 (2) 氨产生过多,?,?,氨中毒学说(ammonia intoxication) 血氨增高的原因 1.氨清除不足 2.氨生成增加,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流 氨绕过肝脏,氨中毒学说(ammonia intoxication) 血氨增高的原因 1. 氨清除不足 2.氨生成增加,氨生成增加,1.肠道产氨(intestinal) 2.肌肉产氨(muscular) 3.肾脏产氨(renal),1.肠道产氨(intestinal),出血 肠粘膜淤血水肿 细菌丛生 氮质血症,肠道产氨增多,2.肌肉产氨(muscular),3.肾脏产氨,呼碱 CA抑制剂,蛋白质,NH3,NH3,尿素,正常代谢,Liver failure 肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,Blood NH3,Liver failure 肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,血 NH3,Shunting Circulation 门- 体分流,Liver failure 肝衰竭,蛋白质,NH3,NH3,尿素,Blood NH3,Shunting Circulation 门- 体分流,NH3,氨中毒学说 氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运,1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism),ATP,（3）谷氨酰胺形成过程中ATP消耗过多。,(4)氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP,ATP,脑 病 encephalopathy,?,氨中毒学说 氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运,2.干扰脑内神经递质神经介质成分改变,脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter),兴奋性递质 (谷氨酸、乙酰胆碱),抑制性递质 (-氨基丁酸、谷氨酰胺),脑功能 抑 制 disturbed brain function,氨中毒学说 氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS),1.干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运,3.干扰神经细胞膜离子转运 有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。,细胞,1、降低血氨：谷氨酸 2、减少氨的产生： 控制肠道出血 限蛋白饮食 口服不易吸收的抗生素，抑制细菌生长 应用尿素酶抑制剂，减少尿素肠道分解 导泻、灌肠排出肠内容物（醋灌肠） 3、阻止肠道氨的吸收：乳果糖,针对血氨升高可以采取以下措施,假性神经递质学说(FNT hyputhesis),脑干网状结构与清醒状态的维持 假性神经递质与肝性昏迷 (false neurotransmitter, FNT),脑干网状结构维持大脑皮质的兴奋性和醒觉,脑干网状结构与意识,医学中“意识”只指大脑觉醒程度。意识障碍是脑病的主要表现。分两个方面：意识清晰程度的改变； 意识内容的改变（即精神活动内容异常，如朦胧即谵妄）。 醒觉时意识存在，睡眠时意识丧失，脑干网状结构是维持意识的基础。,脑干网状结构的上行激动系统,网状结构上行激动系统的突触与递质,上行激动系统多次交换神经元 递质有乙酰胆碱、单胺类（去甲肾上腺素、多巴胺与5-羟色胺）和氨基酸类（氨基丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸）。兴奋性递质和抑制性递质。 假性神经递质可取代真性神经递质。,假性神经递质学说(FNT hyputhesis),网状结构与意识 假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT),HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素 noradrenaline,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羟苯乙醇胺 octopamine,FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis),gut,liver,brain,正常代谢,酪胺 苯乙胺,Tyramine phenylethylamine,Tyrosine phenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver failure,酪胺 苯乙胺,Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine,Liver Failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Tyramine phenylethylamine, ,酪胺,苯乙胺,Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure 肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Octopamine phenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy),FNT,正常递质 NNT（取代）,神经冲动传递受阻,脑病,部位？,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,朴翼样震颤,临床上常用肾上腺能神经介质前体左旋多巴治疗。,血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis),healthy： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branched aa / aromatic aa3.03.5 （BCAA) (AAA),Liver failure: BCAA / AAA0.61.2,氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）,血浆氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance),肝功能衰竭时激素灭活减弱 胰高血糖素 大于胰岛素 AAA只在肝内代谢,肝衰竭 灭活能力,胰岛素,胰高血糖素 ,AAA（只在肝内代谢）糖异生,蛋白质分解代谢,Blood AAA BCAA ,摄取、分解BCAA,Blood AAA Blood BCAA,血浆氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy),AAA BCAA 色aa ,3. 失衡的后果,血脑屏障,假递质、5-HT形成,血液,FNT,5-HT,?,?,谷胺酰胺,载体,氨基酸失衡引起脑病的机制,1. Cerebral FNT,2. Cerebral NNT,3. Cerebral 5-HT,5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,GABA（ -氨基丁酸）学说 GABA是最主要的抑制性神经介质。,-氨基丁酸学说 1. 增加GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除 血脑屏障对 GABA的通透性 增加GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体与配体的亲和力 和内源性受体激动剂增加。 血氨升高可降低星形胶质细胞摄取GABA，并增加GABA的释放突触间隙GABA 升高。,GABA作用示意图,GABA、巴比妥、苯二氮卓等三种配体具有协同非竞争性结合位点。,其他神经毒质在肝脑中作用,1、硫醇 抑制尿素合成； 抑制线粒体呼吸； 抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性。 2、脂肪酸 抑制脑内Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜的离子转运，影响神经传导。 3、其它：酚、吲哚等。,肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要,综合学说,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,GABA 转 氨酶活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,三、肝性脑病的影响因素,1、氮的负荷增加：上消化道出血、过量蛋白饮食、 输血、感染、碱中毒、便秘、氮质血症等内源性 氮负荷过重。,2、血脑屏障通透性增强： GABA、某些毒物 肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 高碳酸血症、饮酒等,3、脑敏感性增高（镇静剂，麻醉剂，止痛剂等）HE患者，脑对毒物敏感性增加。,上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？,肝性肾功能衰竭,概念,严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。,类型,2.肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死。,肝性功能性肾衰竭发病机制,肾血管收缩,肾血流量,G F R,少尿、 内环境紊乱,肝衰,？,肾血管收缩的原因 1. 交感神经兴奋 血容量 有效循环血量 2. RAS活动 主要由于肾素分泌 3. 激肽系统活动 4. 前列腺素合成 5. 内毒素血症 直接作用、TXA2 6. FNT ，使肌肉内脏血流,扩张血管力量削弱,防治原则,1.病因防治：预防肝功能进一步恶化； 人工肝；肝移植等。,2.肝性脑病治疗原则,针对发病机制,降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。,L-多巴：进入CNS后生成NNT；改善肾功能。,氨基酸治疗：输入富含BCAA的溶液。,预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。,3.肝性功能性肾衰竭治疗原则,药物：八肽加压素-升压、改善肾血流 ；,手术：腹腔-颈静脉分流术。,小结,各种致肝损害因素引起肝脏组织变性、坏死、肝纤维化及肝硬化等结构的改变，导致肝脏合成、分泌、排泄、生物转化及免疫等多种功能障碍，出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、顽固性腹水及肝性脑病等一系列临床综合征，称为肝功能不全。 肝性脑病是肝功能不全的最严重并发症，也是最常见的死亡原因，临床出现一系列