肝功能障碍患者合理用药.ppt

肝功能障碍患者的合理用药,抚州市第二人民医院内科 杨国锋,2019/4/13,2,药物,肝脏肾脏与药物体内处置,肝脏代谢 （失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍 药效增强 药效降低,肾功能障碍 药物蓄积,经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加,药物的代谢转化,I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,1相药酶细胞色素P450(CYP450),CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性,2相药酶结合反应酶,2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2019/4/13,6,肝功能不全（hepatic insufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。 肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。,2019/4/13,7,肝脏疾病常见的原因,生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素 工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒 遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等,营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等,2019/4/13,8,重点内容：肝功能障碍时的用药原则,Outline,2019/4/13,9,一、肝功能障碍时的病理生理改变,门静脉高压：肝窦血流受阻肝窦压 肝血流量下降 侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉-广泛交通支 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素 生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍,2019/4/13,10,二、肝功能障碍对药代动力学的影响,肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,肝功能不全患者,2019/4/13,11, 吸收,药物胃肠道血液,2019/4/13,12,“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立 口服药物肠道吸收 门静脉肝脏代谢 50%75% 体循环全身组织器官,肝硬化时,Fig 1a - normal anatomy,FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt,Fig 1c - The extrahepatic shunt,2019/4/13,13,具有“肝首过消除效应”的药物 如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等,药物效应变化增强： 1 多数口服药物生物利用度增加 2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%,2019/4/13,14,低蛋白血症： 效应结果： 高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高 Vd低疗效显著影响 毒副反应 低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,肝硬化时游离型药物浓度改变（%）, 分布,高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度,2019/4/13,15, 代谢,摄取 代谢消除 t1/2 药效增强、药物蓄积,肝功能不全对药动学最重要的影响环节,2019/4/13,16,肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义： 经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应 利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等 经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱 泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等 某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱 依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等 代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少 异烟肼,2019/4/13,17, 排泄,经胆道排泄的药物特点： 可主动分泌 药物是极性物质 相对分子量300（5000以内），500左右胆汁排泄率高 胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一 肝肠循环：延长药物作用的时间,胆汁清除率,胆汁流量胆汁药物浓度,血浆药物浓度,2019/4/13,18,效应变化： 肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄 胆汁排泄 药物体内蓄积,肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！,2019/4/13,19,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,2019/4/13,20,肝功能障碍患者药动学相关问题：,肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系,2019/4/13,21,1 肝清除率CLH CLH =QER= QfuCLint/(Q + fuCLint) Q：肝血流量 ER：肝抽提率 fu：游离药物分数 Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率) 2 肝清除率CLH的意义 肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标 影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性,肝功能障碍与肝清除率,2019/4/13,22,肝功能损害程度与药物清除的关系,肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的临床表现、实验室检查来评估严重程度。 Child分级法：1964年Child根据肝病患者的3项临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、B、C三级 Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。 目前临床使用的是Child-Pugh分级法,2019/4/13,23,Child-Pugh分级法,共5项指标，每项3分，总分15分,2019/4/13,24,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低 不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致 情形一：下降慢且程度较小 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低 重度肝损时尚有50%以上 情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20%,2019/4/13,25,严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在： 敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药 反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响 肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起,三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响,肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷： 血脑屏障功能减退； 异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加； 脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加 这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛,镇静催眠药,2019/4/13,26,严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病； 类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。,麻醉镇痛药：,抗凝药：,慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。,2019/4/13,27,肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意： 髓袢利尿剂反应低，效果差； 宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响； 不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病； 不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。,利尿药：,2019/4/13,28,四、肝功能障碍时的6项用药原则,肝功能障碍对药物的影响主要是： 在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低 具有首过消除效应的药物：生物利用度增大 蛋白结合降低、游离药物浓度升高 药物胆汁排泄减少、减慢 Cmax和AUC增大 药物的血浆半衰期延长,药效增强、体内蓄积,2019/4/13,29,原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害,2019/4/13,30,原则二：精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物 不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负担 宜停止用药，充分卧床休息,2019/4/13,31,原则三：避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药 肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙和氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松： 泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效 环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用 依那普利活性低肝内水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上,2019/4/13,32,原则四：评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药 必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护 抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等） 必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量 中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药时，剂量应减半,2019/4/13,33,原则五：正确解读血药浓度监测结果 考虑蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：全血浓度，肝功能损害游离药物 某药的正常蛋白结合率99%，某肝硬化患者TDM测得全血浓度为A，则推测的游离药物浓度为1%A。而该患者实际蛋白结合率98%，实际游离药物浓度为2%A，比预计值增加一倍 考虑活性代谢物的影响 降压药： 氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物 (活性是母药的1040倍) 肝硬化患者口服50mg 血药浓度： 增加4倍 增加2倍 Q:如何进行剂量调整？ 1.剂量减半 2.剂量减到1/4,2019/4/13,34,原则六：充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化 避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等 避免使用ACEI、NSAID,以免诱发急性肾衰竭,2019/4/13,35,THE END,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文