-ASCO-BC绝经前内分泌治疗新进展 ().ppt

2013-ASCO 绝经前乳腺癌内分泌治疗新进展,?,Main contents,aTTom and ATLAS Fertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrhea ER as a predictor of EBC outcome in young patients Ovarian function preservation,EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84,EBCTCG meta：接受5年他莫昔芬治疗可显著获益,他莫昔芬10年 vs. 5年的5项RCT,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,* ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16,ATLAS他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性乳腺癌， 10年 vs. 5年：结果复发与乳腺癌死亡,Davis C, et al. 2012 SABCS Abstract S1-2.,ATLAS=Adjuvant Tamoxifen - Longer Against Shorter,aTTom：在6953例EBC中 比较他莫昔芬10年与5年的长期作用,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,研究目的 (及其全球类似研究ATLAS) 随机至少20000例女性，比较他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率是否有2-3%的获益 对随机女性进行随访至少15年(因为需要至少10年时间来观察更长期他莫昔芬治疗的完全获益*),*Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996.,aTTom:入组患者的ER状态,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发2013 ASCO,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发率,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：复发后死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发后死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：非复发后死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：总死亡,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的OS,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：ER+ 乳腺癌死亡率,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,他莫昔芬10年 vs. 5年：OS,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,主要风险：子宫内膜癌绝对风险 0.5%,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,结论,aTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年无作用，获益主要出现在7年之后 他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年无作用，10年之后风险降低25% 因此，他莫昔芬10年与不用他莫昔芬相比： 在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险 在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险,Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.,Main contents,aTTom and ATLAS Fertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrhea ER as a predictor of EBC outcome in young patients Ovarian function preservation,年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑,方法： 对864例诊断为ER+乳腺癌的患者数据进行分析 排除标准： 诊断时为绝经后 未建议接受他莫昔芬治疗 诊断时广泛转移 不可获得他莫昔芬数据 研究分析528例患者中每例患者的治疗情况，以期评估影响初始选择他莫昔芬治疗和他莫昔芬依从性的患者和处方医师水平的因素,Llarena NC, et al. 2013 ASCO Abstract 572.,Llarena NC, et al. 2013 ASCO Abstract 572.,年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑,Llarena NC, et al. 2013 ASCO Abstract 572.,他莫昔芬的依从性：对生育力的顾虑,Llarena NC, et al. 2013 ASCO Abstract 572.,患者停用他莫昔芬或 未开始他莫昔芬治疗的原因分析,年轻乳腺癌生存者对他莫昔芬影响生育力的顾虑,结论： 对于年龄不超过45岁的ER+乳腺癌患者，对生育力的顾虑和正在吸烟与不开始接受他莫昔芬治疗以及他莫昔芬治疗后的不依从相关 尽管生育力对年轻患者而言很重要，并且ASCO指南推荐肿瘤科医师应与年轻患者讨论生育力，但很少有年轻患者被推荐到生育专科医师处就诊 肿瘤科医师应当与患者讨论生育力及其与乳腺癌治疗的相关性 要改善年轻乳腺癌患者他莫昔芬的依从性应挡强调生育力是一个可调整的危险因素，并且应着重强调戒烟的重要性,Llarena NC, et al. 2013 ASCO Abstract 572.,思考,Main contents,aTTom and ATLAS Fertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrhea ER as a predictor of EBC outcome in young patients Ovarian function preservation,预测化疗诱导闭经的生物标志物,背景： 化疗治疗绝经前乳腺癌常常引起化疗相关闭经(CRA) 虽然不完美，但CRA是卵巢功能不佳和生育力降低的替代标志物 在出现CRA的患者中，绝经症状更为严重 CRA与更好的乳腺癌预后相关(可能是因为雌激素暴露的减少),Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,AMH作为CRA的生物标志物,AMH是一种由卵巢粒层细胞产生的二聚化糖蛋白，是卵巢功能储备的潜在生物标志物 AMH抑制FSH引起的过度卵泡招募 在总体人群中，AMH水平反映了卵巢功能储备功能，在成年女性中，AMH随年龄增长自上降低 较低的AMH水平可预测较低的IVF成功率 1.0-3.5ng/mL与较好的IVF结果相关 1.0ng/mL与较差的IVF结果相关 在月经周期期间，AMH维持相对稳定,Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,AMH=苗勒管激素；IVF=试管内授精,研究概况,ECOG 5103 (PI：Miller)： 一项评估单纯AC-T方案、AC-T同步联合贝伐珠单抗方案与AC-T联合延长贝伐珠单抗方案治疗早期乳腺癌患者的随机临床研究 每例患者在基线(治疗前)测定血清水平 ECOG 5103决策制定/生活质量(DM-QOL)亚研究(PI：Partridge)： 对开始DM-QOL亚研究(2010/5/1-2010/6/8)后纳入的患者进行强制性电话访问调查 入组后连续访问最多18个月 有机会收集月经数据,Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,评估方法,Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,入组条件与定义,入组条件： DM-QOL亚研究中的绝经前(末次月经到入组前1年)妇女 排除标准： 基线无血清数据 双侧卵巢切除或卵巢功能抑制 在12个月电话访问期间对月经问题无反馈 定义： 12个月CRA定义为在12个月调查前无月经6个月 18个月CRA定义为在18个月调查前无月经6个月,Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,结果： 12个月CRA的预测因素：单变量分析 (N=125),Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,18个月CRA的预测因素：单变量分析 (N=100),Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,18个月CRA的预测因素：多变量分析,Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,结论,AMH是预测化疗相关闭经（CRA）的良好生物标志物 较低的基线AMH水平与更高的18个月CRA相关 需要在生存者中开展扩大随访和更大型的研究： 评估测定AMH是否对某一亚组患者最有意义(如40岁？) 评估治疗前AMH与生育力、绝经症状和疾病结果的相关性 探索临床预后阈值 收集生物标志物有助于为生存期间的临床医护工作提供有用的信息，应当成为研究关注点,Ruddy KJ, et al. 2013 ASCO Abstract 9508.,Main contents,aTTom and ATLAS Fertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrhea ER as a predictor of EBC outcome in young patients Ovarian function preservation,OShaughnessy J, et al. 2013 ASCO Abstract 590.,ER是40岁EBC患者治疗结局的预测因素,99-016是评估辅助化疗治疗高危乳腺癌妇女(定义为1个阳性腋窝淋巴结+肿瘤T1-3,N1-2,M0或N0+肿瘤2cm或1cm+ER-/PR-)的III期研究,HR+患者都在化疗后给予5年他莫昔芬治疗,OShaughnessy J, et al. 2013 ASCO Abstract 590.,接受AC/P治疗的患者DFS与年龄、ER关系,OShaughnessy J, et al. 2013 ASCO Abstract 590.,结论,ER-患者中， 40岁人群的DFS不差于40岁人群，提示接受辅助化疗的 40岁ER-患者保留卵巢功能对预后无明显负面影响。 辅助化疗后给予标准他莫昔芬辅助治疗40岁ER+患者的DFS差于ER+40岁患者,接受相同化疗及他莫昔芬治疗后，ER+的40岁的患者预后 差于40岁以上患者，提示卵巢功能对于激素受体阳性患者预后的影响,EBCTCG荟萃分析,观察在ER+或未明患者中，用或不用卵巢功能抑制的差别： 7601例女性患者，入组时年龄均50岁，47%ER不明，61%淋巴结阳性,Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials,EBCTCG. Lancet 2005; 365:1687-1717.,卵巢功能抑制包括：手术、放疗与GnRHa,IBCSG VIII研究：中位随访12.1年，激素受体阳性，40岁亚组 CMF序贯戈舍瑞林组显著改善DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,思考,对于40岁的患者，化疗后月经恢复机率高需予以卵巢功能抑制 对于化疗后持续闭经几率高的患者，如果有强烈的保留生育功能的愿望，是否有方法可以帮助她们减少化疗对卵巢功能的影响？,GnRHa类药物？,Main contents,aTTom and ATLAS Fertility concerns in young patients with breast cancer Potential biomarker prediction of chemo-related amenorrhea ER as a predictor of EBC outcome in young patients Ovarian function preservation,GnRHa保护卵巢功能的可能原因,促性腺激素分泌不足的环境减少原始卵泡进入分化期，使其不易受到化疗的伤害 促性腺激素分泌不足的环境减少卵巢灌流和化疗对卵巢的作用 GnRHa对卵巢的直接作用与促性腺激素水平无关 GnRHa能上调性腺内抗细胞凋亡分子，如1-磷酸-鞘氨醇 GnRHa能保护卵巢种系干细胞,McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.,多项研究中GnRHa与化疗的使用方法,多项研究的主要结果,化疗期间联合GnRHa对卵巢功能的保护作用： 一项系统性回顾和荟萃分析,Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.,系统性回顾与荟萃分析：概况,目的：评估GnRHa联合化疗是否能为化疗后处于卵巢功能早衰风险的女性带来更好的生殖能力 方法：电子化或手动检索MEDLINE/EMBASE/CENTRAL等数据库 发表于2010年1月之前 比较GnRHa联合化疗与单纯化疗治疗绝经前女性的随机对照研究,Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.,HL=霍奇金淋巴瘤；OC=卵巢癌；HD=霍奇金疾病；BC1=单侧乳腺癌；BC2=激素受体阴性乳腺癌；BC3=淋巴结阳性乳腺癌,荟萃分析结果：卵巢功能早衰GnRHa显著获益,Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.,荟萃分析结果：自发性排卵GnRHa显著获益,Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.,荟萃分析结果：自然妊娠两组无显著差异,Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-914.,结论,来自随机对照临床研究的证据提示GnRHa联合化疗治疗绝经前女性有潜在的获益，自然月经恢复率和自发排卵率更高，然而怀孕率与对照组无差异。,Mohamed A, et al. Fertil Steril 2011; 95:906-91