课件：抗血小板治疗的进展与思考.ppt

ACS抗血小板治疗的进展与思考,2011-2012年权威机构陆续更新ACS指南,2011-2012 ACS指南更新,ACCF/AHA,ESC,中国,2011年8月UA/NSTEMI指南,2011年2月UA/NSTEMI指南 PCI指南 CABG指南,2012年 UA/NSTEMI指南 PCI指南,提 要,ACS抗血小板治疗的重要性 为什么指南如此密集修改？ 氯吡格雷真的将被新型P2Y12拮抗剂替代吗？ ACS应该常规应用600mg负荷剂量吗？ 血小板功能检测能够指导临床吗？,2011 ESC NSTE-ACS 指南： 重申抗血小板治疗的重要性,抗血小板药物 阿司匹林 噻吩吡啶类衍生物 GP IIb/IIIa阻滞剂,急性冠脉综合征(ACS),急性冠脉综合征(ACS)是指冠脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全性血栓形成为病理基础的临床综合征。 ACS作为一个连续的疾病谱，包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。,Pathophysiology of Acute Coronary Syndromes,Plaque Rupture,Platelet Aggregation,Occlusive Thrombus,MI,CK-MB & = MI Troponin,Microvascular Obstruction,Simoons ML, et al. Lancet 1999; 353: II-26.,阿司匹林降低稳定型心绞痛患者心脑血管事件的发生,Juul-Mller S, et al., for the SAPAT Group. Lancet 1992;340:14215,26,22,25,39,34,0,10,20,30,40,50,严重的血管性事件,发病率的降低（%）,致死性MI,非致死性 MI,血管性死亡,所有原因所造成的死亡,脑卒中,ASA=75毫克 N=2,035,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷 *替卡雷洛,PCI时机不断前移，需尽早尽快实现血小板抑制,时光匆匆，脚步匆匆PCI实施时机前移 GUSTO IV FRISC II RITA 3 TACTICS ISAR 30d 7d 72h 448h 2.5h 高危病人早期( 48h )CABG / PCI 病人在等待冠脉重建术时需面对再发心血管事件的风险： 一个不安全期(a period of troubled water)。 术前采用LMWH作抗凝治疗NSTE-ACS病人安全过渡到冠脉重建术的桥梁 NSTE-ACS极高危病人即刻( 2.5h )行PCI治疗 ISAR-COOL证明，即刻介入( 2.5h )优于延迟介入( 86h) 其主要终点*分别为5.9%和11.6%( p=0.04)；,*主要终点： 30天大面积非致死性MI或全因死亡的复合终点,JAMA. 2003;290(12):1593-9,替格瑞洛 vs. 氯吡格雷：快速起效,ONSET/OFFSET研究 使用aspirin的稳定CAD患者替：180mg起始+90mg bid vs 氯：600mg起始+75mg qd IPA 初剂后2小时 (负荷量) (20 mol/L ADP, final extent): 替格瑞洛vs. 氯吡格雷： 88% vs 38% , p0.0001,Adapted from Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,P2Y12受体抑制剂之比较,1、 n engl j med 361,11; september 10, 2009 2、2011欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠脉综合征处理指南更新解读.中国医学前沿杂志.2011，第3卷第5期: 97-99,1、,2、,2011 ESC NSTE-ACS指南,European Heart Journal Advance Access published August 26, 2011,07版指南之后 新的大型抗血小板治疗研究发表,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001-2007. Wallentin L et al. N ENGL J MED 2009; 361:1045-1057. Mehta SR et al. N Engl J Med 2010;363:930-42.Mehta SR et al. Mehta SR et al. Lancet 2010; 376: 1233-1243.,TRITON-TIMI 38 研究设计,主要终点: CV 死亡, MI, 卒中 次要终点：CV 死亡, MI, 卒中, 因缺血事件再入院， 支架内血栓形成(ARC定义) 安全性终点: TIMI 主要出血, 危及生命的主要出血、,Wiviott SD et al. NEJM 2007; 357: 2001-2015,普拉格雷 vs 氯吡格雷： RRR 27%，死亡无减少，CABG相关出血增加4倍,普拉格雷对既往卒中患者无获益， 未给高龄、低体重患者带来显著净获益,普拉格雷显著降低主要终点的事件率，但是对有脑血管疾病的患者，普拉格雷显著有害（HR=1.54, p=0.04). 对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷l治疗没有带来净获益。,危险比,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,Prasugrel更优,氯吡格雷更优,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,真实世界观察性研究: 老年、低体重或既往卒中/TIA史的ACS患者数量几乎是TRITON研究人群的2倍,1. Antman EM. Oral presentation at AHA 2007. Available at: . Accessed 17 December 2008; 2. GRACE databases (19992007). Data on file.,TRITON-TIMI 38研究与所有抗栓治疗临床试验一样，都将出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，如在有多种伴随疾病的高龄患者中，发生严重出血，甚至致命性出血的风险要远远大于TRITON-TIMI 38研究中的出血风险。,年龄75或体重60kg,既往卒中/TIA,年龄75或体重60kg或既往卒中/TIA,TRITON,GRACE,16%,80%,4%,64%,36%,替格瑞洛 vs 氯吡格雷： RRR 16%,PLATO： 替格瑞洛vs氯吡格雷显著降低复合终点,N Engl J Med 2009;361:1045-57,严重出血： 致死性出血、颅内出血、心脏压塞 失血性休克、Hb下降5.0g以上或需输血4U,新药出血与缺血平衡尚待进一步研究确证,替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16% ，但显著增高非CABG相关大出血（ 4.5%vs3. 8%,P=0.03 ），致死性颅内出血发生率（ 0.1%vs0.01%,P=0.02 ） ； 此外，替格瑞洛组因不良反应停药率显著增高（ 7.4%vs氯吡格雷6.0%,P0.001 ）,Wallentin L, Becker RC, Budaj A,et. N Engl J Med 2009;361:1045-57.,高负荷剂量氯吡格雷提供更强的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集,103 名 NSTE ACS患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷治疗,血小板聚集抑制率 (%),600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率,Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-8,Study Design, Flow and Compliance,PCI 17,232 (70%),No PCI 7,855 (30%),No Sig. CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,Randomized to receive (2 X 2 factorial): CLOPIDOGREL: Double-dose (600 mg then150 mg/d x 7d then 75 mg/d) vs Standard dose (300 mg then 75 mg),Efficacy Outcomes: CV Death, MI or stroke at day 30 Stent Thrombosis at day 30 Safety Outcomes: Bleeding (CURRENT defined Major/Severe and TIMI Major) Key Subgroup: PCI v No PCI,Clop in 1st 7d (median) 7d 7 d 2 d 7d,Compliance:,25,087 ACS Patients (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%) Planned Early (24 h) Invasive Management with intended PCI Ischemic ECG (80.8%) or cardiac biomarker (42%),Angio 24,769 (99%),OASIS-7,氯吡格雷常规剂量 vs 双倍剂量： PCI患者获益RRR14%，NNT167,CURRENT研究: PCI患者 氯吡格雷600mg未增加显著大出血危险,CURRENT研究安全性结局： TIMI 大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79） 颅内出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69） 致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或 CABG相关出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）无明显升高。 高剂量组CURRENT定义的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）,Lancet.2010, 376(9748):1233-43.,Clopidogrel Double vs Standard Dose Bleeding Overall Population,1ICH, Hb drop 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal 2Severe bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units 3Fatal or Hb 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of 4 units,OASIS-7,(KAMIR STUDY),KAMIR STUDY,KAMIR STUDY结论,对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。,75mg氯吡格雷对不同体重患者的血小板 聚集抑制有显著性差异,Payne, D. A. et al. Stroke 2007;38:2464-2469,PRASUGREL不同人种试验的意义,PRASUGREL与氯吡格雷同为噻吩并吡啶化合物，它们皆在肝脏经CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代谢为活性代谢物,再作用于血小板P2Y12受体。,4组分别服用PRUSGREL60mg继以10mg/dx7再续用5mg/dx10.,Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:127-135,结果：各亚洲组的血小板抑制程度及血中活性代谢物皆显著高于欧美人组,讨论：同剂量的噻吩并吡啶药物在亚洲人种肝脏代谢出更多 的活性成分并对血小板聚集产生更大的抑制,亚太人种AMI患者抗栓治疗时高出1倍的出血事件,低体重 女性 高龄,出血独立 风险因素,亚太人种 低体重 肾功能不全 治疗手段,美国University of Hawaii多中心分析了1983例AMI患者在常规治疗情况下的 出血情况，发现1040例亚太（中、日、韩）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治疗 情况下，依然比627例欧美人种患者高出一倍的需干预出血事件(12.7%vs6.3%),Logistic regression analysis,The American Journal of Cardiology Vol. 94 Sep. 1, 2004,过往通常认定的风险因素,40,Standard-Dose Clopidogrel clopidogrel 75-mg daily X 6 months,High-Dose Clopidogrel clopidogrel 600-mg, then clopidogrel 150-mg daily X 6 months,Elective or Urgent PCI with DES*,VerifyNow P2Y12 Test 12-24 hours post-PCI,PRU 230,R,GRAVITAS Study Design,placebo-controlled,Primary Efficacy Endpoint: CV Death, Non-Fatal MI, Stent Thrombosis at 6 mo Key Safety Endpoint: GUSTO Moderate or Severe Bleeding at 6 mo Pharmacodynamics: Repeat VerifyNow P2Y12 at 1 and 6 months,All patients received aspirin (81-162mg daily),*Peri-PCI clopidogrel per protocol-mandated criteria to ensure steady-state at 12-24 hrs,41,5429 patients screened with VerifyNow P2Y12 12-24 hours post-PCI,2214 (41%) with high residual platelet reactivity (PRU 230),3215 (59%) without high residual platelet reactivity (PRU 230),Clopidogrel High Dose N=1109,Clopidogrel Standard Dose N=1105,GRAVITAS Patient Flow,42,Pharmacodynamics: Effect of SD vs HD Clopidogrel,500,400,300,200,100,0,PRU value,Post-PCI,High-Dose,30 d,6 mo,Post-PCI,30 d,6 mo,Standard-Dose,N=1013,N=940,N=1105,N=1012,N=944,N=1109,P = 0.98,P 0.001,ITT population,Persistently high reactivity 30 days: 62% vs 40%, p0.001,43,Primary Endpoint: CV Death, MI, Stent Thrombosis,Observed event rates are listed; P value by log rank test.,44,GRAVITAS: Summary,Compared with standard-dose therapy, high-dose clopidogrel achieved a modest pharmacodynamic effect in patients wit