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文档简介
甾体激素类药的基本结构,环戊烷并多氢菲,第一节 甾体激素,(一)作用: 维持生命、调节性功能、机体发育、免疫调节、皮肤疾病及生育控制等有重要作用。,按作用分,性激素,肾上腺皮质激素,-雌甾烷 -雄甾烷 -孕甾烷,按结构分,(二)分类,雌甾烷类(18C原子),结构分类,“甾”字的字形与其基本结构有何内在联系?,孕 激 素,雌性激素,雄性激素,性激素,糖皮质激素,肾上腺皮质激素,盐皮质激素,(三)立体结构,稠合:反-反-反 取代基在平面下方为,用虚线表示, 在上方为,用实线表示,5-系和5-系,甾核四个环的实际稠合方式主要表现为A/B顺式(cis)和反式(trans)两种,其特征是5-H的取向,即5-H和5-H。甾类化合物由此可分为5-系和5-系两大类。,5-系,5-系:甾类化合物中A/B为反式稠合,5-H为型,该类甾类化合物称为5-系。,反式,A,B,5-系,5-系:甾类化合物中,A/B为顺式稠合,5-H为型,称为5-系。,B,A,顺式,直立键和平伏键,与环平面垂直的键称为直立键或a键;与环平面平行的键称为平伏键或e键。,(四)甾体药物命名,取代基构型-位置-名称-母核名称-官能团名称,睾酮,17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮,黄体酮,孕甾-4-烯-3,20-二酮,雌二醇,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,(五)一般性质,1、显色反应 (1)与强酸(浓硫酸)的显色反应 甾体激素药物溶于乙醇后,能与浓硫酸显色,可应用于该类药物的鉴别(见表10-1)。,表10-1 甾体激素药物与浓硫酸的显色反应,(2)官能团的显色反应,1)17-醇酮基的还原性: 肾上腺皮质激素分子结构中含17-羟酮基,具有强还原性,能与碱性酒石酸铜反应,生成砖红色沉淀。 2)羰基的显色反应: C3-酮基、C21-酮基,能与羰基试剂如2,4-二硝基苯肼、硫酸苯肼、异烟肼等生成有色腙类化合物。11-酮基由于空间障碍,在一般条件下很难发生上述反应。 3)甲基酮的显色反应: 在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠作用产生蓝紫色阴离子复合物。,2、沉淀反应,含有末端炔基(-CCH) ,能与硝酸银生成白色金属炔化物沉淀。如炔雌醇、炔诺酮,二、雌激素及抗雌激素,生理作用:由卵巢分泌,促进性器官发育成熟和维持第 二性征,还与孕激素一起完成性周 期、妊 娠、哺乳等。 用途:临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合 症、骨质疏松症。 天然的雌激素有:雌二醇、雌酮、雌三醇, 三者的生物活性比为100:10:3。,不能口服,三者在体内的转化,(一)雌激素的结构特征, 基本母核是雌甾烷; A环为苯环; 3-酚羟基, C10无甲基; 17-OH或 =O 。,天然雌激素缺点:因在胃肠道破坏,不能口服。 结构修饰方法: (1)引入C17-CC 炔雌醇,可口服 (2)C3-OH醚化,如炔雌醚,长效并可口服 (3)C3-OH或C17-OH成酯,如17-戊酸雌二 醇,长效。,(二)雌激素的稳定性及增加稳定性的方法,炔雌醇,炔雌醚,戊酸雌二醇,化学名:雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,(三)典型药物 雌二醇,结构特点: 雌甾烷母核 17位有-OH A环为苯环 3位有酚羟基,性 质:,(1)具酚羟基,见光易氧化变色,应遮光贮存。 (2)与硫酸反应,溶液显黄绿色荧光。 (3)与三氯化铁显草绿色,再加水稀释,则变为红色。,用 途:,本品为雌激素,临床上主要用于卵巢功能不全所引起的各种疾病,如功能性子宫出血、绝经期综合症等。本品口服无效,因口服后经胃肠道微生物降解及肝脏代谢迅速失活,一般制成霜剂或栓剂使用。,结构:*C17 性质:Ar-OH RCCH + AgNO3 RCC-Ag 作用:口服活性雌二醇10倍 与孕激素合用,抑制排卵,可避孕,炔雌醇,己烯雌酚,化学名:(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基) 双苯酚,结构:反式分子大小、电性等立体结构与雌二醇相似,可与受体结合,而顺式无活性小。,人工合成代用品:因天然来源困难,合成成本高,雌二醇,己烯雌酚(反式),己烯雌酚(顺式),己烯雌酚结构中有双键,反式异构体供药用。反式己烯雌酚与天然雌激素空间结构极相似,活性与雌二醇相近,顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。,性质: 1己烯雌酚几乎不溶于水,由于结构中有酚羟基,可溶于稀氢氧化钠溶液。 2己烯雌酚与硫酸作用,溶液显橙黄色,加水稀释颜色消失。 3、能与FeCl3反应,先显绿色,后缓缓变为黄色。 4、本品含双键,能使高锰酸钾褪色。 用途:为全合成的非甾雌激素,可口服,用途与雌二醇相同,也用于前列腺癌。,【重点回顾学习方法】,从天然雌激素的不能口服和作用持续时间短的缺点出发,设计合成对于代谢稳定的雌二醇衍生物,具有长效和可以口服的特点。学习药物结构时,应该从母核主要药物衍生物这样的顺序记忆。那么,具体到雌激素就是雌甾烷母核雌二醇炔雌醇炔雌醚 。,三、雄甾烷类药物,雄性激素:促进男性性器官及副性征的发育、成熟, 对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能,具有蛋白同化作用。 同化激素:促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加。,常见的雄性激素及蛋白同化激素,(一)雄激素,1雄激素的结构特征 基本母核是雄甾烷; 4-3-酮; 17-羟基(或羟基与羧酸成的酯)。,2雄激素的稳定性及增加稳定性的结构改造 天然雄激素睾酮不稳定,易在消化道被破坏,故口服无效,注射给药作用时间短。为增加稳定性和延长作用时间,寻找口服有效且高效、低毒的药物,对睾酮进行了一系列的结构改造,主要是: (1)17-OH成酯,使稳定性增加,吸收缓慢,作用时间延长;如丙酸睾酮。 (2)17位引入甲基,使其成为叔醇增加位阻,对酶稳定而难于氧化,稳定性增加,称甲睾酮,可以口服。,睾酮,2.命名: 17-羟基雄甾-4-烯-3-酮,1.结构特点: 雄甾烷母核 4-烯-3-酮结构 C17有-OH,3.结构修饰:胃肠道不吸收,不能口服 C17引入CH3,成甲基睾酮,位阻作用,可口服 C17 OH成酯,前药、长效,丙酸睾丸素 C19去甲基,A环取代或并合,蛋白同化作用增 强,如苯丙酸诺龙,甲睾酮(Methyltestosterone),化学名:17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 手性:右旋光性。 性质: 甾核的反应 溶于硫酸-乙醇液中显黄色并带有黄绿色荧光。 用途:可口服。临床用于男性性腺机能减退症,无 睾症和隐睾症;,(二)蛋白同化激素,19去甲基,同化作用与母体相同 雄激素作用大为降低,1来源 对雄激素A环改造的同时发现了蛋白同化激素,如引入C4-卤素、去19-甲基等使得雄性激素作用减弱,而蛋白同化作用增强。,蛋白同化激素是以促进蛋白质合成和抑制蛋白质分解为主,使雄性变得肌肉发达,骨骼粗壮。,苯丙酸诺龙,化学名:17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。 19位去除甲基,同化作用增强,雄性激素活性降低。临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、骨折不易愈合等 .,达那唑,化学名:17-孕甾-2,4-二烯-20-炔并2,3-d异 恶唑-17-醇 性质:达那唑具右旋光性。结构中17位有乙炔基, 与硝酸银试液作用,生成白色炔银沉淀。 用途:达那唑为弱雄激素,兼有蛋白同化作用及抗孕激素作用。临床用于治疗子宫内膜异位症等。,(一)孕激素: 由黄体所分泌,与雌激素共同维持女性生殖 周期及女性生理特征。 主要用于保护妊娠。 与雌激素配伍用做口服避孕药。 也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用。,四、孕激素及抗孕激素,天然孕激素:黄体酮,结构修饰:口服活性低,不能口服 因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、C20的酮成醇而失活。故进行C6、C17修饰 1、孕酮类 在C6引入R、X、双键等,17-位引入己酰氧基,得到己酸羟孕酮 ;C17引入乙酰氧基,得到醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮。,CH3,CH3,黄体酮,醋酸氯地孕酮,醋酸甲地孕酮,醋酸甲羟孕酮,17-乙酰氧基 6-甲基,2、睾酮类 在睾酮的结构中引入17-乙炔基得到 具有孕激素活性的炔孕酮(妊娠素),为发展新 的一类孕激素开辟了途径。在炔孕酮(妊娠素) 结构中去除19-甲基,口服孕激素活性较妊娠 素强5倍,称为炔诺酮。将炔诺酮结构中18位 的甲基换成乙基,称为炔诺孕酮,其孕激素活性 为炔诺酮的510倍,仅左旋体有活性,称为 左炔诺孕酮临床用作口服避孕药。,17,去除19-甲基,18-乙基,睾酮,炔孕酮(妊娠素),炔诺酮,炔诺孕酮,3、孕激素的结构特征,孕激素类药物共同的结构特征为: 基本母核是孕甾烷; 4-3-酮; 17-甲基酮或17-羟基、17-炔基、17-羟基。,黄体酮,结构特点: 母核孕甾 4-烯-3、20-二酮,化学名:孕甾-4-烯-3、20-二酮,性质: 1具有右旋光性。 217位有甲基酮,在碳酸钠及醋酸铵的存在下,能与亚硝基铁氰化钠反应显蓝紫色。其他常用的甾体药物仅呈浅橙色或无色。 (故此反应为黄体酮的专属性反应) 3黄体酮结构中3位羰基,可与异烟肼反应生成腙显黄色。 作用:先兆性、习惯性流产等,炔诺酮,化学名:17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20- 炔-3-酮 性质: 1炔诺酮具有左旋光性。 2炔诺酮结构中有乙炔基,溶于乙醇后可与硝酸银试液反应,生成白色炔诺酮银盐沉淀。,用途:为口服强效的19-去甲基睾酮衍生物 ,临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位症等。,(二)抗孕激素,米非司酮,本品虽含炔基,但因不是末端炔基,故不能与硝酸银反应生成白色沉淀。 本品分子结构中二甲氨基苯基的存在使其成为抗孕激素。,睾酮、雌二醇和黄体酮的生物合成,五、肾上腺皮质激素,是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。 到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种生物活性最强,可的松、氢化可的松、醛固酮等。,分类:根据作用 盐皮质调节电解质,保钠排钾 糖皮质糖代谢,四抗(炎、毒、休克、 过敏)作用,又称抗炎激素 (结构区别: C11、C17位是否有含氧基团) 天然激素:糖皮质可的松、氢化可的松等 盐皮质醛固酮、去氧皮质酮等,氢化可的松,可的松,糖皮质激素,氢化可的松和可的松调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢,有抗炎活性,由于糖代谢发现较早,称为糖皮质激素。,在11、17位必须同时有含氧基团,即 17-羟基和11-羟基,或11-羰基,皮质酮,去氢皮质酮,去氧皮质酮,17OH去氧皮质酮,醛固酮,盐皮质激素,盐皮质激素留钠排钾作用,具有影响体内盐水平衡,在11、17位只能有一个含氧基团。 有的17-羟基,有的仅有11位 含氧基团,有的两者都没有,(一)糖皮质激素基本结构特征, 基本母核是孕甾烷,即甾烷母核上有10 位、13位角甲基,17位有一个乙基; 4烯-3,20-酮-21-羟基; C11有羰基或羟基,多数在17位上还有 -羟基。,与孕激素的结构区别:,共同:孕甾烷母核,4-烯-3,20-二酮 不同:皮质激素在21位多了1个-OH,如果有很多药物的结构放在一起,你能很快找出哪种是皮质激素、哪种是孕激素吗?,主要天然肾上腺皮质激素,糖皮质激素: 为皮质激素中最重要的一类 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用,能提高机体对抗不良刺激的能力,有抗炎、抗毒、抗休克、抗过敏等能力。 皮质激素的副作用,长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。,糖皮质激素的结构改造: 糖皮质激素的结构改造的主要目的,是将其促进糖代谢及促进盐代谢两种活性分开,增强抗炎作用,减小水钠潴留、水肿等副作用。结构改造的部位及发展的主要药物简要概括如下。 1引入1双键 可的松结构中引入1双键称为泼尼松, 氢化可的松结构中引入1双键称为泼尼松龙,抗炎作用增强,副作用减小。将结构中21位的羟基酯化,制成醋酸酯,可提高药物的化学稳定性,例如醋酸泼尼松龙。,2 引入9-F 在氢化可的松结构中引入9-F,得到氟氢可的松,抗炎作用增强约十倍,但是钠潴留作用增强约125倍,多以软膏供外用,治疗皮脂溢性皮疹等。,3 引入9-F,16-CH3 引入9-F的同时引入16-CH3可减低钠潴留作用,地塞米松抗炎作用增强,钠潴留作用轻微,为临床上常用的抗炎皮质激素。,4引入9-F,16-OH,并将16-OH及17-OH与丙酮缩和生成缩酮 引入9-F的同时引入16-OH可减低钠潴留作用,16-OH及17-OH与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德, 抗炎作用增强约5倍,几无钠潴留作用。 5 引入6-F ,9-F,16-OH,并将16-OH及17-OH与丙酮缩和生成缩酮 例如醋酸氟轻松,抗炎作用比氢化可的松约强100倍,制成软膏外用,用于各种皮炎、皮肤病。,醋酸氢化可的松,化学名:11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二 酮-21-醋酸酯,性质: 1醋酸氢化可的松具右旋光性。 2醋酸氢化可的松溶于硫酸后即显黄至棕黄色并带绿色荧光。 3醋酸氢化可的松与乙醇制氢氧化钾试液一起加热,21位醋酸酯结构被水解,再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。 4醋酸氢化可的松结构中有羰基,与硫酸苯肼试液反应,生成苯腙显黄色。,醋酸地塞米松,化学名:16-甲基-11,17,21-三羟基-9 -氟- 1,4-二烯-3,20-二酮-孕甾-21-醋酸酯,性质: (1)有右旋光性 (2)与乙醇制氢氧化钾试液一起加热,21位醋酸酯结构被水解,再与硫酸一起加热即发生醋酸乙酯香味。 (3)结构中17位有还原性的-羟基酮结构,在甲醇溶液中与碱性酒石酸铜试液反应,生成橙红色氧化亚铜(Cu2O)沉淀。 (4)用氧瓶燃烧法进行有机破坏后,显氟离子鉴别反应。 (有机破坏后吸收在氢氧化钠液中,生成氟化钠,加茜素氟蓝试液,12%醋酸钠的稀醋酸溶液及硝酸亚铈试液即显蓝紫色)。,用途:与醋酸氢化可的松相同,抗炎作用增强约25倍,几无钠潴留作用。 风湿性关节炎、红斑狼疮、支气管哮喘、皮炎和某些感染性疾病的综合冶疗。,糖皮质激素的构效关系,不良反应,1.长期大剂量应用引起的不良反应,医源性肾上腺皮质功能亢进征,诱发或加重感染,消化系统:胃十二指肠溃疡、胰腺炎,心血管系统:高血压、动脉粥样硬化,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、致畸、CNS兴奋、诱发癫痫,第二节 胰岛素及口服降血糖药,定义: 糖尿病是以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。长期的高血糖及伴随的蛋白、脂肪代谢异常,会引起心、脑、肾、神经、血管等组织结构和功能的异常,甚至会造成器官功能衰竭而危及生命。,概述,糖尿病(diabetes mellitus, DM),诊断:空腹血浆葡萄糖7.0mmol/L(126mg/dL),1.胰岛素依赖型糖尿病 insulin dependent diabetes mellitus, IDDM 1型 2.非胰岛素依赖型糖尿病 non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM 2型 90% 美国糖尿病协会(ADA)1997年提出了新的糖尿病分类标准,糖尿病的分类,成教特色课程,1型,IDDM 2型,NIDDM,1.三多一少 吃得多、喝得多、排尿多,体重减少 2.并发症,糖尿病临床表现,三道防线 预防糖尿病;预防糖尿病并发症;降低糖尿病慢性并发症引起的残废和早亡 五架马车 (1)饮食控制 (2)运动疗法。 (3)糖尿病自我监测。 (4)糖尿病教育及心理治疗。 (5)药物治疗,包括口服降糖药,如磺脲类、双胍类阿卡波糖、胰岛素及中医药。,糖尿病治疗原则,第一节 糖尿病分型和病理过程,1型糖尿病:胰岛素绝对缺乏(低于10%),不影响分泌胰升糖素、生长抑素等 2型糖尿病:胰岛素相对缺乏,胰岛素抵抗,肥胖者对胰岛素-R不敏感,一、分型,发病机制:,遗传因素、精神因素、肥胖、饮食过量,大血管病变表现:动脉粥样硬化,常累及主动脉、冠状、脑动脉、足背动脉。 微血管病变表现:微循环异常,累及肾小球、视网膜、心肌、神经等。,二、病理变化,1.血管病变,2.代谢异常,糖代谢异常 胰岛素不足和胰升糖素增加,表现:高血糖、高渗透压、乳酸性酸中毒,葡萄糖的利用减少,葡萄糖产生增加,己糖激酶活性减弱,糖原合成减少 6-P葡萄糖脱氢酶活性减弱,糖酵解减少 丙酮酸脱氢酶活性减弱,影响三羧酸循环,能量形成不足,糖原分解增加(肝、肌糖原) 糖异生增加,脂蛋白糖基化作用:ApoB干扰LDL清除,脂蛋白脂酶(LPL)活性降,脂肪合成减少,脂肪酶活性( LP )增高,TG,脂肪代谢紊乱,表现:高脂血症、高脂蛋白血症,严重引起酮症酸中毒,LDL-R活性降低,LDL,LDL,VLDL,CM,HDL,VLDL,蛋白代谢紊乱,表现:负氮平衡,糖异生旺盛,增加成糖氨基酸和成酮氨基酸 结果:高血糖和酮症酸中毒,胰岛素 (Insulin ,Ins) 来源 1.由胰岛B细胞分泌,由两条多肽链组成的酸性蛋白质,分子量为58080Da,含有51个氨基酸 2.药用的是从猪、牛的胰腺中提取人工合成的,一、胰 岛 素,人胰岛素的化学结构,1.吸收 普通制剂胰岛素口服无效,皮下注射,部位 2.代谢 肝脏、肾脏灭活 谷胱甘肽转氨酶、蛋白水解酶、肾胰岛素酶 3.排泄 10由尿液排出体外,体内过程,成教特色课程,成教特色课程,一、对代谢的影响 1. 糖代谢: 糖的利用: 糖原的合成和贮存: 糖原的分解和异生:,药理作用,成教特色课程,2.脂肪代谢: 脂肪的合成,(-)脂肪的分解 3.蛋白质代谢: Pr合成,(-)Pr分解 4.其他: 心率、心肌收缩力、肾脏血流量,1.胰岛素依赖型糖尿病(1型) 2.非胰岛素依赖型糖尿病(2型) 3.合并急性或严重并发症患者 4.合并严重感染、消耗性疾病、高热、 妊娠、创伤、手术等糖尿病 5.纠正细胞内缺钾:,临床应用,1.低血糖症:最常见、最严重 表现: 处理: 注意: 2.过敏反应: 一般轻,偶尔引起过敏性休克,不良反应,成教特色课程,治疗:处理诱因、调整酸碱水电平衡,加大胰岛素剂量。,3.胰岛素抵抗:指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。表现为外周组织,尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。,急性抵抗:应激状态,见于以下情况: 血中拮抗胰岛素作用的物质增多 PH降低,可减少胰岛素与受体的结合 血中游离脂肪酸与酮体增多,而妨碍GS的摄取与利用,慢性抵抗:指每天需用胰岛素200U以上,并且无并发症,治疗:换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素,并调整剂量可能有效或口服降血糖药。,原因,受体前异常:产生了抗胰岛素受体抗体,受体水平:变化胰岛素受体数目减少,受体后失常:靶膜上葡萄糖转运系统失常,4.脂肪萎缩:见于注射部位,数周至数年,女多于男;红、肿、瘙痒、疼痛、硬节、皮下脂 肪萎缩。,高纯度胰岛素,合理更换胰岛素注射部位,局部注射氧气、地米、654-2,原因:,局部缺血,导致皮下组织变性、增生、皮下脂肪萎缩,甚至坏死、功能障碍,多见于三角肌皮下注射。,防治:,二、口服降血糖药,促胰岛素分泌剂:磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物:双胍类 胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物:-葡萄糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物,一、磺酰脲类,降糖机制: 刺激胰岛素分泌,同时减少肝脏对胰岛素的清除 长时间使用能改善外周组织胰岛素敏感性,增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合 能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖元合成酶的活性,减少肝糖产生。,特点:对胰岛功能尚存者有效,机制:,刺激胰岛B细胞释放胰岛素:磺酰脲受体,增加胰岛素作用,抑制胰高血糖素分泌,降血糖作用,第一代:甲苯磺丁脲(D860)、氯磺丙脲,第二代:格列苯脲(优降糖)、 格列吡嗪,格列美脲,第三代:格列齐特(达美康),甲苯磺丁脲,化学名:4-甲基-N(丁氨基)羰基苯磺酰胺 性质: 磺酰脲有酸性,可溶于氢氧化钠溶液 脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解,
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