《蕈样霉菌病》PPT课件.ppt

蕈样霉菌病/Sezary 综合征,一、概述,1806年，法国皮肤病学家Alibert首先描述MF MF(mycosis fungoides)：又名蕈样肉芽肿，是一种T细胞惰性淋巴瘤。通常原发于皮肤，初期时多种形态的红斑为其典型特征，病程呈慢性进行性，经过一段长短不等的时期，可发展为皮肤肿瘤，晚期可累及淋巴结和内脏。 SS(sezary syndrome)：又名Sezary网状细胞增生症、T细胞红皮病、伴不典型淋巴细胞红皮病等，一般认为是MF的白血病变异型（目前尚未明确是否为同一疾病），其特征为剥脱性红皮病伴剧痒，浅表淋巴结和肝、脾肿大以及白细胞增多，同时外周血中存在脑回状核的不典型T淋巴细胞（Sezary细胞，S细胞）。 MF和SS均为原发于皮肤的T细胞来源恶性淋巴瘤，是CTCL的两种最常见类型。二者从细胞起源、形态特点、免疫组化和细胞遗传学特征上难以区别，但临床表现、治疗方法和预后不同，MF5年生存率约为90，SS仅1020。In(2005y) updated EORTC and WHO classification of CTCL, MF is characterized as an indolent neoplasm and SS is characterized as an aggressive neoplasm.,二、流行病学,占NHL的23，MF accounts for 60% of new cases of CTCL and SS occurs only to an extent of 5%.近年有增加趋势； 以中老年人为主，平均发病年龄约为5060岁，我国病例发病年龄较国外约早10年； 男：女2：1，低于30岁者很少发病，但亦可见个案报道； 黑种人：白种人1.7，黄种人：白种人0.6,三、病因及发病机制,1、病毒感染： HTLV-/ HSV（单纯疱疹病毒）：在MF的发展中很可能具有某种潜在作用； EBV（Epstein-barr病毒）：具有高度致突变性，主要与B系淋巴系统恶性疾病的发生相关，亦有少数见于T细胞系淋巴瘤的报道,2、超抗原：不经抗原递呈细胞加工递呈而直接激活T细胞的一类抗原，往往是某些细菌或病毒的蛋白质成分。如金黄色葡萄球菌释放的多种肠毒素，抗菌治疗可使SS病情好转。 3、遗传：染色体异常无特异性。 4、职业接触或环境因素：尚未明确。 5、其他：Fas抗原通过与 Fas-L结合而介导细胞凋亡，细胞毒性T细胞所表达的 Fas-L可与肿瘤细胞表面的Fas抗原结合，从而在机体自身的抗肿瘤免疫机制中起着重要作用。肿瘤细胞Fas抗原的丢失可能使其藉此逃脱机体的有效免疫监视，从而在MF/SS发病中起到一定作用。,四、细胞形态学与组织病理学,S细胞：核扭曲呈脑回状的不典型T淋巴细胞，具有向表皮性，常侵入表皮内和毛囊上皮细胞间。 Pautrier微脓肿：S细胞单个散在时，其周围常见空晕样透明空隙，聚集成堆时则形成灶性小脓肿。 恶性脑回状T细胞与炎症反应的淋巴细胞（脑回状单个核细胞CMC）区别：胞核更大、核折叠更明显，用细胞核周长/核面积之比值计算胞核外形指数（nuclear contour index ，NCI），若NCI8则提示为恶性细胞。敏感性及特异性较强，诊断价值较大。 淋巴结是皮肤外累及的最早发生以及最常见的部位。 大细胞转化：部分MF/SS患者的瘤细胞偶可继发地发生形态学改变，原为小型或中型的细胞增大而呈间变性大细胞样。一般而言，淋巴浸润区域中的大细胞若超过25即可定义为大细胞转化，20左右的患者可发生转化，通常见于肿瘤期，亦可发生于红斑期或斑块期，发生转化的患者预后相对较差。,五、细胞免疫学,绝大多数为辅助/记忆性T细胞，表达CD4、CD45RO、CD29等抗原，以及全T细胞抗原CD2、CD3、CD5等，小部分细胞表达CD8（此类细胞的侵袭性可能更强） CD7/CD26-与其他诊断标准结合运用。 特点：CD4+/CD7-CD26- MF and SS cells are characterized by CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CCR4+, CD45RO+ and they lack certain T-cell markers CD7 and CD26.There are subtypes of MF that are also CD8+. If there is a histological evidence of large cell transformation phenotyping with CD30 is recommended.,六、细胞和分子遗传学：,MF/SS患者病变部位的T细胞表面一般为链T细胞受体。T细胞中具有一定的优势群体，也就是具有一定的克隆性，其T细胞受体有重排现象。用Southern blot和PCR法检测T细胞受体基因重排。检测到单克隆T细胞群体并不等于肯定的诊断，任何时候细胞受到刺激发生局部增值均可表现为单克隆细胞群体。,七、临床表现,1、皮肤病变：是本病的主要表现，呈多样性。 红斑期：又称蕈样前期，通常表现为非特异性的皮肤病变（多少不等、大小不一、形态多样），一般不能与良性皮肤病鉴别，表面用药效果不佳，常伴发顽固瘙痒，可长期存在，且多发于皮肤病变出现之前。一般历时较长，可持续数月、数年甚至2030年，平均为410年。 斑块期：又称浸润期，通常在原有皮损的基础上或原先外观正常的皮肤处出现浸润性斑块，可伴剧烈瘙痒，浸润处毛发常脱落。 肿瘤期：从浸润斑块处或斑片上逐渐或突然出现大小不一的肿瘤性结节，隆起于皮肤表面，亦可从看来本来是正常的皮肤上长出，可发生于任何部位，以头面部、背部、四肢近段及皮肤褶皱处最多见。一般无疼痛，继发感染后可出现疼痛。脱发多见。全身症状可见乏力、消瘦、发热等。,2、淋巴结及内脏病变：发展到一定程度均可累及淋巴结和内脏，淋巴结常见于腹股沟，其次为腋下或颈部；淋巴结受累时，内脏器官往往同时累及，包括肺脾肝肾骨髓CNS等。,八、实验室检查,1、血象： （1）可出现Sezary细胞，数目不等。 B05 B15 B21000/mcl sezary cells with positive clone NCI8则提示为恶性细胞 （2）WBC一般正常，某些病例增多，嗜酸性粒细胞和单核细胞增加，而淋巴细胞减少，此类现象在泛发性斑块和肿瘤期患者尤为多见，提示预后不佳。 （3）早期HB多正常，晚期可由轻度贫血。 （4）晚期PLT可减少。,2、骨髓象 一般认为早期为正常骨髓象，尸检时近50骨髓累及，骨髓侵犯一般较轻微，不引起造血机能的改变。 3、其他：LDH和IgG、IgE增加，ESR增快，细胞免疫低下，B淋巴细胞仅为正常的50，说明体液免疫功能也降低。,九、诊断,MF/SS的诊断主要根据临床上以皮肤病变为主的特点，结合皮肤的病理学检查特点以及外周血中出现Sezary细胞而确定。 In the algorithms developed by the International Society for Cutaneous Lymphoma (ISCL), the diagnosis of MF is based on integration of clinical, histopathologic, immunopathologic, and molecular biological characteristics. According to the revised criteria, diagnosis of SS includes one of the following: (1)an absolute Szary cell count of 1000 cells/mm3 or more; (2) CD4/CD8 ratio of 10 or higher caused by an increase in circulating CD4+ T cells and/or an abnormal immunophenotype including the significant loss of CD7 (40%) orCD26 (30%) by flow cytometry with evidence of a T-cell clone in the blood.,皮肤T细胞淋巴瘤的TNMB分期：,T（皮肤） T0 临床或组织学上可疑皮损 T1 局限性斑块、丘疹或湿疹斑，占皮肤表面积10%以下 T2 广泛性斑块、丘疹或湿疹斑，占皮肤表面积10%以上 T3 肿瘤形成（1） T4 广泛性红皮病,N（淋巴结）? N0 临床上无外周淋巴结肿大，病理上不能诊断淋巴瘤 N1 外周淋巴结肿大，但活检病理上不能诊断淋巴瘤（包括反应性增生，皮肤病反应性淋巴结） N2临床上无外周淋巴结肿大，但活检病理能诊断淋巴瘤 N3临床上出现外周淋巴结肿大，且病理诊断淋巴瘤 M（内脏） M0 无内脏器官侵犯 M1 内脏器官侵犯（必须有病理证实，注明所侵犯的器官） B（外周血）?：指外周血中非典型细胞占淋巴细胞的比例，光镜下应至少计数100个以上的淋巴细胞。 B0 循环中无不典型细胞（S细胞）（淋巴细胞的5%） B1 循环中出现典型细胞（S细胞）（淋巴细胞的5%）,十、鉴别诊断,1、良性病变： 光化性类网状细胞增多症、皮肤假性T细胞淋巴瘤等，易于早期斑片期MF/SS混淆，一般呈良性病程，皮损处无典型脑回状细胞及Pautrier微脓肿，局部用药疗效佳，部分有自行消退倾向。 2、可能进展至恶性的病变： 斑块状副银屑病、淋巴瘤样丘疹病等，1025可能恶性进展，故需要长期随访，疑难病例可多部位、多次取材检测。,3、恶性病变： Ki-1阳性间变性大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等，一般可通过临床表现、病理及免疫表型和基因重排的检测进行鉴别。 Ki-1阳性间变性大细胞淋巴瘤：CD30（Ki-1）+、EMA+、CD15-，发病年龄成双峰（20/60岁），可累及淋巴结和结外，皮肤受累表现为：典型的病变位于真皮层，常有表皮破溃，有25病例侵犯皮下。 4、B细胞淋巴瘤和髓细胞白血病累及皮肤：前者表达全B细胞抗原（CD19、CD20、CD22等），并可检出免疫球蛋白轻链重排；后者可根据白血病细胞的形态及免疫组化结果进行鉴别。 5、SS与其他可能伴红皮病表现的疾病鉴别：银屑病、重度接触性皮炎、药疹等良性病变及成人T细胞白血病/淋巴瘤、HL、CLL等恶性淋巴增值性疾病。,十一、治疗,原则： 早期者一般采用针对皮肤病变的局部治疗，包括光化疗法、局部化疗和电子束照射治疗等； 进展期者可同时予全身性化疗。,1、光化疗法（photochemotherapy）：,（1）补骨脂素加紫外线A照射方法（psoralen followed by ultraviolet A irradiation,PUVA） 机制：8甲氧补骨脂素（8methoxypsoralen,8-MOP）是一种光敏化合物，当其暴露于波长为320400nm的紫外线之后即被激活，激活后可插入DNA，与DNA链发生交联，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成，达到杀灭皮肤肿瘤细胞的作用；直接的细胞毒作用，免疫调节及诱导凋亡等。 方法：首先服用8-MOP，之后再予大剂量的长波紫外线A照射。通常PUVA方案：口服8-MOP 12H后，接受紫外线A照射，初始剂量为1.53焦耳/cm2，之后逐渐增大剂量，根据皮损类型、颜色和光敏感性等决定最终剂量，一般每周照射23次，知道皮肤病变完全消失后再维持治疗36个月，逐步减少照射次数。 优点：简便易行、价格便宜、毒性较低，在清除早期皮肤病变、维持疾病缓解(8090)方面有显著作用。 缺点：非根治性，PUVA治疗停止或转为维持治疗时相当部分患者有复发现象。注意与TSEBT、IFN等联合治疗。,（2）紫外线B(UVB) 波长范围280320nm，安全有效、便利。 （3）光细胞分离法（photopheresis）：又称体外光化疗法（extracorporeal photochemotherapy,ECP），为PUVA的新应用。 具体机制目前尚不明确。 具体方案：先口服8-MOP（0.6mg/kg），2H后，进行体外白细胞分离，经紫外线A照射后，再将分离的细胞回输入患者体内。间隔4周进行1次，治疗后6W行疗效判定，皮损达最大程度的消退后再维持治疗6个月，随后逐渐减少治疗次数直至停用。 有效率约为5475，对SS效果好（原因为SS患者外周血中有恶性T细胞克隆的存在）。 主要在体外进行，副反应较少，但设备价格昂贵。,2、局部化疗,（1）HN2： 方法：1020mg溶入50100mlNS中，棉垫覆盖皮肤病损处，或涂布全身，除眼睑、嘴唇、肛门、生殖器等部位及皮肤擦烂区域，疗程不一，通常每日使用，直至完全缓解或皮肤病变达最大消退，随后每日或隔日使用，维持治疗624个月。缓解率较高，建议结合全身治疗。 副作用：荨麻疹、接触性皮炎、干燥、鳞癌、基底细胞癌等 （2）BCNU （3）糖皮质激素：有溶解T淋巴细胞从而导致细胞死亡的作用。,3、放疗,对射线敏感，因此全身皮肤电子束照射（total skin electron beam radiation,TSEB）是MF/SS的基本疗法之一。810W，DT24003600cGy。,4、全身性化疗,有效期一般较短，毒性相对较大，故一般仅限于复发患者、局部化疗无效患者或淋巴结及内脏受累的患者。 药物：烷化剂、抗代谢药、vp-16、VCR、DDP、ADM、BLM、PDN等，pentostatin 、fludarabine 、cladribin。MTX最常用。 联合化疗：CP、CHOP、COP等,5、生物反应调节剂,IFN和IL-2 视黄醛衍生物（retinoids）,6、造血干细胞移植,资料非常有限（Molina A对22岁难治性SS成功进行了HLA匹配的无关供体移植，36月后未见复发）。 Autologous st