课件：第三十七章章：内酰胺类抗生素和其他作用于细胞壁的抗生素.ppt

1,由微生物生物合成的，具有抑制或杀灭其它微生物作用的化学物质,抗生素 Antibiotics,2,细胞膜,细胞壁,磺胺类 甲氧苄啶,抗代谢药,喹诺酮类 利福平,核酸合成或功能抑制剂,四环素 氨基糖苷类 大环内酯类 氯霉素,蛋白合成抑制剂,b-内酰胺类 万古霉素,细胞壁合成抑制剂,3,青霉素类(penicillins): 内酰胺环+噻唑烷 头孢菌素类(cepholosporins): 内酰胺环+二氢噻嗪 非典型 内酰胺环类,内酰胺类抗生素：,4,5,1945年的诺贝尔医学奖,二战期间，青霉素是治疗 战伤的一座里程碑开始 工业化生产。,提纯青霉素,青霉素发现的历史,1928年苏格兰细菌学家亚历山大弗莱明,1939年底，病理学家霍华德弗洛里博士 生物化学家厄思斯特钱恩博士,发现青霉素,1928年Alexander Fleming 1940年 Chain and Florey 1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,Discovery and Development,6-APA,7,第一节 内酰胺类抗生素的共性,8,作用机制 作用靶点： 抑制胞壁粘肽合成酶 转肽酶 (青霉素结合蛋白 penicillin binding proteins, PBPs ),9,细胞壁,基本结构:肽聚糖 peptidoglycan 胞壁粘肽 mucopeptide,细菌细胞壁结构,10,O,OH,CH,2,-OH,HO,O,CH,3,O,CH,3,O,NH,OH,G=N-乙酰葡萄糖胺 (Glc),M=N-乙酰胞壁酸 (Mur),11,-G-M-G-M-,L-Ala,D-Glu,m-Dap,D-Ala,(D-Ala),D-Ala,m-Dap,D-Glu,L-Ala,-G-M-G-M-,-G-M-G-M-,L-Ala,D-Glu,L-Lys,D-Ala,(D-Ala),D-Ala,L-Lys,D-Glu,L-Ala,-G-M-G-M-,Gly,Gly,Gly,Gly,Gly,大肠杆菌,金黄色葡萄球菌,PBPs,PBPs,细菌肽聚糖生物合成示意图,12,S,S,S,S,革兰氏阳性细菌细胞壁、胞浆膜结构示意图,细胞壁,胞浆膜,粘肽层 （可达50层）,G,M,-lactamase,13,PBP,S,S,S,P,P,P,PBP,b,-,ase,脂多糖,脂质双层,外膜,脂蛋白,粘肽层（,2-3,层）,细胞壁,胞浆膜,胞浆膜外间隙,革兰氏阴性细菌细胞壁、胞浆膜结构示意图,14,-G-M-G-M-,L-Ala,D-Glu,m-Dap,D-Ala,(D-Ala),-G-M-G-M-,L-Ala,D-Glu,m-Dap,D-Ala,(D-Ala),PBPs,D-Ala,+,-内酰胺抗生素作用位点,D-丙氨酰-D丙氨酸底物的拮抗剂,15,16,17,作用机制 抑制胞壁粘肽合成酶转肽酶,触发细菌的细胞壁自溶酶(cell-wall autolytic enzyme)活化,18,自溶酶,自溶酶抑制物,Normal Sta.,after exposure,Mechanism of action,20,D-丙氨酰-D丙氨酸底物的拮抗剂,青霉素酶 or 酸,酰胺酶,Cephalosporin,Penicillin,稳定性抗菌谱,2.-内酰胺类抗生素的其他共性,1)结构相似,21,2)有交叉过敏反应,半合成青霉素,22,产生水解酶 酶与药物牢固结合 靶位结构改变 胞壁外膜通透性改变 自溶酶缺少,3)细菌产生耐药性的机制相同,23,24,产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶,头孢菌素,青霉素类,头孢菌素类,-内酰胺酶,25,酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,+,结合,26,靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药 胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药 铜绿假单胞菌缺少非特异性孔道蛋白天然耐药 缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,第二节 青霉素类抗生素,27,天然青霉素 半合成青霉素,28,青霉素类的基本化学结构,青霉素类,6-氨基青霉烷酸,29,一. 天然青霉素 青霉素G (Penicillin G) 苄青霉素（benzyl penicillin),计量表示单位：International unit, IU 1mg纯青霉素 G 钠盐相当于1670 IU 1mg纯青霉素 G 钾盐相当于1598 IU,30,体内过程,po吸收差，im吸收快而完全，15-30min达Cmax, t1/2: 0.5-1 hr； 吸收后分布广泛，主要分布于细胞外液。骨骼，唾液，脓肿中含量低，房水，脑脊液含量低。炎症时,脑脊液中浓度高； 原形经肾排出(90%肾小管分泌)； 丙磺舒可与其竞争肾小管分泌，两药合用时可提高青霉素G的血液浓度，延长t1/2。 难溶制剂普鲁卡因青霉素和油剂苄星青霉素维持时间长，仅用于轻症,31,抗菌谱 对革兰氏阳性球菌、杆菌，革兰氏阴性球菌有 强大的杀菌作用； 对螺旋体、放线菌也有效；,32,临床应用,5.金黄色葡萄球菌 6.淋球菌,4.革兰氏阳性杆菌,主要用于各种球菌、革兰氏阳性杆菌、螺旋体所致感染,1.链球菌：,2 .脑膜炎双球菌 3.螺旋体感染,33,34,1.变态反应 皮肤过敏、血清病样反应较多见； 过敏性休克：最严重 过敏反应机制：由青霉素本身及其降解产物产生不同抗原决定簇引起 预防措施： （1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物新鲜配 （4）避免饥饿时注射或局部用药 （5）作好抢救准备首选肾上腺素,不良反应,35,2.赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药,2019/4/19,36,可编辑,37,3.其他 局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结； 大剂量iv可引起精神错乱、抽搐； 高血钾症或高钠血症。,38,与PBPs结合力强，杀菌力强，敏感菌首选 两大优点： G+敏感菌杀菌作用强 对繁殖期细菌作用强 三大弱点： 耐药菌多 抗菌谱窄（G+） 不能口服,青霉素G 抗菌作用特点,39,二.半合成青霉素,+,6-APA,计量单位：重量单位（g、 mg）,R1,R1,40,半合成青霉素分类,口服（耐酸）不耐酶青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗G-杆菌青霉素,41,. 耐酸青霉素,R1,42,*,* 人体血清中的高峰,MIC(ug/ml),抗菌谱相同， 抗菌活性减弱,43,. 耐酶青霉素,44,*,* 人体血清中的高峰,ug/ml,耐酶、耐酸、 可口服，用于葡萄球菌感染，对G-无效,45,3.广谱青霉素,R1,R2,H,名 称,环西林,H,氨苄青霉素,H,依匹西林,H,阿莫西林,匹氨西林,氨基类,对G、G均有杀菌作用。耐酸不耐酶,46,R1,羧苄西林,替卡西林,卡非西林,卡茚西林,磺苄西林,美洛西林,阿洛西林,哌拉西林,羧基类,酰脲基类,磺基类,铜绿假单胞菌、变形杆菌等对氨基青霉素耐药菌有效,47,4. 抗G-杆菌青霉素,药物作用靶位蛋白是PBP-2，与药物结合后改变细菌形态成圆形，使细菌不能维持正常形态。 美西林（mecillinam）仅用于部分肠道G-杆菌感染，且单独使用作用弱。 替莫西林（temocillin ）抗菌谱为肠道G-杆菌、流感杆菌、淋病奈瑟菌。,Natural penicillins penicillin G penicillin V Antistaphylococcal dicloxacillin methicillin nafcillin oxacillin Extended spectrum ampicillin amoxicillin amoxicillin + clavulanic acid ampicillin + sulbactam* Antipseudomonal piperacillin ticacillin ticacillin + clavulanic acid piperacillin + tazobactam,Stable to acid, permitting oral administration,Stable to penicillinase,* Only as parenteral preparation,第三节 头孢菌素类抗生素,49,50,头孢菌素类 cephalosporins,6-APA,7-ACA,7-氨基头孢烷酸,51,特点,抗菌谱广 抗菌作用强 耐青霉素酶，不易耐药 临床疗效高，部分口服 毒性低，较安全，90% penicillin 过敏者可用 价格昂贵，除口服制剂不作首选,52,头孢菌素类抗生素的体外抗菌活性,分 类,细 菌 敏 感 性,G+ G-,第一代 + + 第二代 + + 第三代 + + 第四代 + +*,* 超过半数的第四代头孢菌素显示对绿脓杆菌的良好抗菌活性。,53,各代头孢菌素的特点小结,54,不良反应,肾脏毒性（第一代大剂量） 与近曲小管细胞损害有关 过敏反应 二重感染（第三代） 低凝血酶原血症 戒酒硫样反应 一过性肝功异常(ALT、AST、AKP及胆红素升高),55,第四节 非典型内酰胺类药物,氧头孢烯类 oxyceohem 碳头孢烯类 carbapenems, 碳青霉烯类 单环 -内酰胺类 monolactam -内酰胺酶抑制剂 -lactamase inhibitors,56,1. 碳头孢烯类 carbapenems，又称碳青霉烯类,亚胺培南,1,6,美罗培南,N,S,N,H,CON,CH,3,CH,3,H,H,COOH,CH,3,CH,3,H,H,C,HO,H,O,1,6,57,58,泰宁(Tienam),亚胺培南+西司他丁的1:1混合制剂. 机制: 对细胞壁通透性好； 对-lactamases稳定性好, 为酶抑制剂； 与PBP2亲和力强； 西司他丁抑制了近曲小管微绒毛刷状缘的去氢肽酶-1, 保持了亚胺培南的抗菌活性,也保护了肾脏。,59,临床应用,超广谱抗菌药，其它 内酰胺类耐药的致病菌所致的严重感染； 对腹腔内、呼吸道感染，败血症、心内膜炎、泌尿生殖道、骨关节、皮肤和软组织等的感染疗效均极好。,60,头孢西丁,拉氧头孢,2. 甲氧基取代的-内酰胺抗生素,61,特点及应用,头孢西丁（似二代头孢）： 对厌氧菌有良好作用。 盆腔、妇科、腹腔等需氧、厌氧菌混合感染。 拉氧头孢（似三代头孢）： 广谱、耐酶、对厌氧菌作用较强，尿药浓度高。 泌尿道感染疗效好。,62,3. 单环内酰胺类,氨曲南,63,氨曲南（aztreonam),优点 与青霉素、头孢结构不同，交叉过敏反应少 抗菌谱窄，对需氧性 G-菌有强大的作用，不易出现菌群失调或二重感染 不良反应轻，可替代氨基甙类用于老人或肾功能低下者 不易耐药，形成酶药复合物，使酶失活。 机制：高亲和力结合PBP3,64,4. 内酰胺酶抑制剂,N,O,OH,H,OH,O,H,O,克拉维酸 (棒酸, clavulanic acid),广谱-lactamase 抑制剂，抗菌谱广, 活性低； 复方制剂: 奥格门汀(augmentin): 克拉维酸+阿莫西林 泰门汀(timentin): 克拉维酸+替卡西林,65,舒巴坦(青霉烷砜,sulbactam),特点: 对金葡菌、G-杆菌产生的 -lactamases有强而不可逆的抑制作用。 与其它 -lactams合用可增强抗菌作用、扩大抗菌谱，使耐药菌变得敏感。 复方： 舒巴酮（sulperazone) :舒巴坦+头孢哌酮 优立新（unasyn): 舒巴坦+氨苄西林,第五节 万古霉素,66,Vancomycin,Active only against G+ bacteria, particularly staphylococci. esp. those are resistant to penicilin G and other antibiotics. Potent but toxic, only used in cases with no other choice.,Clinical use,Sepsis or endocarditis caused by methicillin-resistant staphylococci (MRSA), but not as good as some penicillins. Alternative