课件：神经肌肉接头和肌肉疾病.ppt

神经-肌肉接头和肌肉疾病,Diseases of Neuromuscular Junction and muscle,神经内科2病区主任 蒙兰青教授,患者女性28岁因双眼睑下垂、复视8个月，加重伴四肢无力2周入院。 患者8个月前麦收时过度劳累后出现双侧眼睑下垂、复视、晨轻暮重、休息后减轻、劳累后加重。2周来以上症状加重并出现四肢无力，上肢抬举困难，下肢抬起费力。既往体健，个人史和家族史无特殊 查体：T36.7、P86次/分、R19次/分、BP120/78mmHg，双眼睑下垂眼球活动不灵活，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。双上肢肌力级，肌张力可，双下肢肌力级，肌张力可，深浅感觉未见明显异常。 辅助检查：肌电图示：低频电刺激衰减明显，高频无递增。新斯的明试验（+），疲劳试验（+）。 如果你是主管医生，请（1）概括该患者的病情特点；（2）诊断什么病，诊断依据；（3）治疗措施；（4）预后如何。,病例1,患者男性，17岁，因突发四肢无力1小时入院。 患者1天前在游泳时突然出现无力，幸被旁人发现及时送来医院 查体：36.8，P：84，R：20，BP：114/70mmHg 。患者神清检查合作，被动体位，双侧瞳孔等圆等大，对光反射灵敏。颈软，气管居中。四肢肌力II级，肌张力正常，肌腱反射减弱。 辅助检查：K+：2.3mmol/L，Na+：143.1mmol/L，Cl-：103.4mmol/L。 如果你是主管医生，请（1）概括该患者的病情特点；（2）诊断什么病，诊断依据；（3）治疗措施；（4）预后如何。,病例2,本章重点,1. 重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗 2. MG有哪些临床诊断试验 3. MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则 4. MG与肌无力综合征的鉴别 5. 低钾性周期性瘫痪的临床表现及治疗,概念,神经-肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ) 疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病,电冲动必须通过 NMJ &突触间 化学传递,中枢,运动神经 末梢,支配 骨骼肌 运动,神经肌肉接头超显微结构,NMJ传递是复杂的电化学过程,突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,概念,电冲动,接头前膜去极化,电压门控钙通开放,Ca2+进入神经末梢,突出囊泡与接头前膜融合、ACh释放,Ach结合并激活Ach受体通道,终板膜对Na+，K+通透性增高,终板电位,肌纤维收缩,Ach被胆碱酯酶分解,产生AChR自身抗体, 使AChR受损或减少,重症肌无力,肉毒杆菌中毒 高镁血症,抑制胆碱酯酶活力, 导致ACh作用过度延长,ACh合成&释放减少,有机磷中毒,Lambert-Eaton综合征 氨基甙类药物,阻碍钙离子进入神经末梢,美洲箭毒素,与AChR结合, 阻断ACh与AChR结合,肌无力,本组疾病发病机制涉及不同的环节,第一节 重症肌无力 Myasthenia Gravis,神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性,神经肌肉接头,概念,部分&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,临床特征,概念,人群发病率820/10万 患病率约50/10万 2040岁常见，40岁女性患病率为男性23倍, 中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤: 5060岁MG患者多见，10岁仅10%,流行病学特点,MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的 Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合 AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少,免疫学说,病因&发病机制,正常,MG,病因&发病机制,80%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab, 其他肌无力患者通常(), 对MG有诊断意义,许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的,病因&发病机制,推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面 AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab,15%的MG患者合并胸腺瘤, 约70%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生,胸腺可检出AChR亚单位mRNA, 正常&增生的 胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹 并载有AChR,病因&发病机制,MG患者常合并其他自身免疫性疾病,MG患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型频率 较高, 提示可能与遗传因素有关,2. 遗传学说,病因&发病机制,约70%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺体淋巴 细胞增殖, 重量较正常人重, 约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为T细胞,NMJ突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR密度减少,病理,首发症状 眼外肌无力,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,临床表现,MG典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布,皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难 呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,临床表现,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布,进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常 无反射改变,临床表现,患者急骤发生呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象。 是MG常见的致死原因,危象(Crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,胆碱能危象 (Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),4. 危象(Crisis),临床表现,1. 成年型（Osserman分型） 被国内外广泛采用,经2年从型 发展为aB型,型: 眼肌型,A型: 轻度全身型,B型: 中度全身型,型: 重症急进型,型: 迟发重症型,临床分型,V型: 重症急进型,型: 占15%20%, 仅眼肌受累,A型: 30%, 进展缓慢, 无危象, 可合并眼肌受累, 对药物敏感。,B型: 25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象, 药物敏感性欠佳,型: 约10%症状同型,型: 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管 切开&辅助呼吸, 死亡率高,临床分型,2. 儿童型,约10%MG母亲的新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消失,新生儿MG,临床分型,(2) 先天性MG,临床分型,(3) 少年型,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,辅助检查,1. 胸部X线 & CT平扫,约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减 (5HZ, 右面神经),辅助检查,用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经&面神经 如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80% 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性,3. AChR-Ab测定,85%以上的全身型, 50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,1. 诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌，不能用某一神经受损解释 症状的波动性 晨轻暮重特点 药物试验、疲劳试验阳性，肌电图，AChR-Ab测定,诊断&鉴别诊断,疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重,诊断&鉴别诊断,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,2019/4/20,37,可编辑,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+),腾喜龙(tensilon)试验,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,诊断&鉴别诊断,明确的病史 新斯的明&腾喜龙试验阴性,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ传递障碍,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,肌营养不良 延髓麻痹 多发性肌炎,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 其他肌无力,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量) 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,治疗,1. 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药反应较差，已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧， 应住院治疗,，剂量& 疗程个体化,Cushing综合征，高血压，糖尿病，胃溃疡，白内障， 骨质疏松，戒断综合征等,副作用,病因治疗,治疗,2. 皮质类固醇,大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o，隔日顿服，症状好转逐渐减至维持量(515mg/d),甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d 连用35d,治疗,2. 皮质类固醇,硫唑嘌呤(azathioprine) 23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,治疗,3.免疫抑制剂,病因治疗,骁悉(mycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,治疗,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细胞 减少&水肿等),疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,治疗,4. 血浆置换,病因治疗,剂量0.4g/(kg.d)，i.v 滴注， 连用35d 用于各种类型危象， 较血浆置换简单易行 副作用: 头痛，感冒样症状，12d可缓解,治疗,5. 免疫球蛋白,病因治疗,胸部CT (纵隔窗),胸腺瘤,治疗,6. 胸腺切除,60岁MG患者 全身型MG(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视 约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解,治疗,6. 胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,可改善&缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现,抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生 呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见, 约1%MG患者出现 腾喜龙试验可证实,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,治疗,治疗,7. 危象的处理,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛 &瞳孔缩小,胆碱能危象,应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法,治疗,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙无效&加重,腾喜龙试验无反应,反拗危象,停用抗胆碱酯酶药, 输液维持&改用其他疗法,治疗,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药不敏感所致,皮质类固醇、丙种球蛋白、血浆置换,呼吸肌麻痹,立即插管、气管切开、人工呼吸器辅助呼吸,防止并发症(肺不张肺感染等),治疗,7. 危象的处理,第二节 周期性瘫痪 Periodic paralysis,定义,周期性瘫痪：是一组反复发作的以突发的骨骼肌驰缓性瘫痪为临床特点的一组离子通道病。发作时大都伴有血清钾的改变 离子通道病：是因离子通道功能异常而引起的一组疾病，主要侵及神经和肌肉系统，心、肾等器官也可以受累。,贯穿于细胞膜或细胞器膜的大分子蛋白质，中央形成能通过离子的亲水性孔道，是信号转导的基本元件,一、低钾性周期性瘫痪 Hypokalemic periodic paralysis,病因和发病机制,家族性：常染色体显性遗传性钙通道病。散发性：我国多见 基因突变加快Ca+ 通道失活 病理改变没有特异性,临床表现,遗传特点：显性遗传性疾病，家族史者罕见 发病年龄： 多数第次发病在1030岁 40-50岁发病少见 性别： 男性多于女性 男性的发作频率和严重程度均大于女性 诱发因素： 饱餐（尤其过量进食碳水化合物） 前天强体力劳动 寒冷,临床表现,发病时间：在夜晚或晨醒时 临床表现：发作性四肢对称性的弛缓性瘫痪 程度可轻可重，无力常由双下肢双上肢，近端重 查体：肌张力减低，腱反射减低或消失，无病理反射 呼吸肌罕见受累，严重病例累及呼吸肌造成死亡 部分病例发作时可有心率缓慢、室早、血压升高 没有下列异常： 意识障碍 膀胱直肠括约肌功能障碍 感觉异常 颅神经一般不受影响，吞咽、咀嚼、构音、眼球活动,临床表现,发作过程： 每次发作瘫痪的程度可不同 一般持续几小时到2-3天 最先出现瘫痪的肌肉最先恢复 发作间歇期一切正常 发作次数：因人而异，发作次数和严重程度随年龄增加而降低 死亡率： 约10 呼吸肌瘫痪是最常见死因,辅助检查,血清钾测定： 发作期血钾低，3.5mmol/L，最低可达12mmol/L 发作间期正常 心电图：低血钾改变 U波出现 P-R间期、Q-T间期延长 T波低平或倒置，S-T段下降 心动过缓、传导阻滞,辅助检查,葡萄糖-胰岛素诱发试验： 血钾低禁作此试验 首先口服葡萄糖2g/kg，胰岛素10-20单位皮下注射，在23小时内诱发瘫痪发作 加强诱发：成年人可通过运动和服食盐（2g，每小