非小细胞肺癌（nsclc）目前治疗进展及未来发展方向

Chandra P. Belani MD Professor of Medicine University of Pittsburgh School of Medicine Co-Director, Lung & Thoracic Cancer Program University of Pittsburgh Cancer Institute,非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展及未来发展方向,NSCLC:诊断时分期及生存,Mountain. Chest. 1997;1710-1717.,诊断时分期,St I,St II,St IIIA,St IIIB,St IV,两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性,Good PS 患者 1990s: 含铂方案是治疗标准 NSCLC Collaborative Group BMJ. 1995;311:899-909 目前ASCO指南: 含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期NSCLC的治疗标准 Pfister et al. J Clin Oncol. 2004;22:330-353,ECOG 1594: 研究设计,分层: 分期: IIIB vs IV PS: 01 vs 2 体重降低: 5% vs 5% CNS 转移: no vs yes,Arm A: 顺铂 + 泰素 泰素: 135 mg/m2/24 h Day 1 顺铂: 75 mg/m2 day 2,q3wk,Arm D: 卡铂 + 泰素 泰素: 225 mg/m2/3 h Day 1 卡铂: AUC 6 Day 1,Arm C: 顺铂 + 多西他赛 多西他赛: 75 mg/m2 Day 1 顺铂: 75 mg/m2 Day 1,Arm B: 顺铂 + 双氟胞苷 双氟胞苷: 1000 mg/m2 Days 1, 8, 15 顺铂: 100 mg/m2 Day 1,q4wk,q3wk,q3wk,Schiller JH, et al. Proc ASCO 36th Annual Meeting. 2000;19:abstr 2. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.,R A N D O M I Z E,E1594,TAX326 研究设计,R A N D O M I Z E,分层因素: 疾病分期 IIIB vs. IV 和 区域 US/Canada South America Europe/Lebanon Israel SouthAfrica/Australia New Zealand,Response assessment every 2 cycles,多西他赛 75mg/m2 IV 卡铂 AUC 6 IV Q 3 wks,去甲长春花碱 25mg/m2 IV D 1, 8, 15 & 22 顺铂 100mg/m2 IV D 1Q 4 wks,多西他赛 75mg/m2 IV 顺铂 75mg/m2 IV Q 3 wks,vs.,or,TAX 326 总生存,Fossella et al. J Clin.Oncol. 2003;21:3016-3024.,100,80,60,40,20,0,Survival (%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Time (months),TC,VC,100,80,60,40,20,0,Survival (%),0,P = .657, adjusted log-rank test,TCb,VC,1-y survival 46% vs 41% with VC 2-y survival 21% vs 14% with VC Median survival: 11.3 vs 10.1 mo,P = .044, adjusted log-rank test,1-y survival 38% vs 40% with VC 2-y survival 18% vs 14% with VC,R A N D O M I Z E,方案设计,分层 前6个月体重降低: 5% vs 5% 疾病分期: 湿性IIIB, IV 是否脑转移:,双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8 泰素 200 mg/m2 d 1 q 21 days,双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8 卡铂 AUC 5.5 d 1 q 21 days,Arm A: 双氟胞苷 + 卡铂,Arm B: 双氟胞苷 + 泰素,Arm C: 泰素 + 卡铂,泰素 225 mg/m2 d 1 卡铂 AUC 6.0 d 1 q 21 days,非铂方案,ASCO Abstract #7025,Coalition Trial,生存结果,Arm 3,Arm 2,Arm 1,泰素 150 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休2周), then 泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 6周, 休2周)*,泰素 100 mg/m2 + 卡铂 AUC=2 (连用 3周, 休1周)*,泰素 100 mg/m2 (连用 3周, 休1周) + 卡铂 AUC=6 (d1 )*,SCHEMA,Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC随机II期临床试验,*泰素/卡铂初始化疗后取得 CR, PR or SD的患者随机接受泰素 70 mg/m2/wk 维持治疗或观察,疗效/毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3 中位生存时间 49 wks 31 wks 40 wks (p=0.077 vs 1) (p0.45 vs 1) 中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks (p=0.01 vs 1) (p0.73 vs 1) 1-年生存率 47% 31% 41% (p0.01 vs 1) (p0.20 vs 1) 中性粒细胞减少(grade 4) 22% 8% 19% 血小板减少(grade 4) 5% 2% 1% 神经病变(grade 3) 5% 3% 13% Belani et al, JCO 21:2933-39, 2003,泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCLC随机II期临床试验,S T R A T I F Y,ECOG PS 0&1 vs 2 Stage IIIB vs IV,R A N D O M I Z E,每周方案 泰素 100 mg/m2/week x 3h 卡铂 AUC=6 (连用 3周, 休1周,总共 4 周期) 标准方案 泰素 225 mg/m2 3h 卡铂 AUC= 6 day 1 (每 3 周重复,总共 4 周期),TAXMEN 12 : 随机 III临床试验 研究设计,*维持治疗 泰素 70 mg/m2/week 连用 3周, 休1周直至疾病进展,* 两个治疗组取得 CR/PR or SD的患者,Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 患者生存,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,120,128,136,144,152,160,Weekly,Standard,Proportion of Patients Who Survived,Time (Weeks),Taxmen 12: Kaplan-Meier评估 接受维持治疗患者的生存,最后 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存 (76.6 周 vs. 49.6 周, P = 0.016)-扮演什么角色? 这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?,转移性肺癌,贝伐单抗 + 化疗,靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 向前飞跃的一大步,R A N D O M I Z E,入组标准: 化疗初治 Stage IIIB or IV 非鳞癌 ECOG PS 0-1 无脑转移,卡铂: AUC = 6 紫杉醇: 200 mg/m2 Q 3 weeks,卡铂: AUC = 6 紫杉醇: 200 mg/m2 rhuMAb VEGF: 15 mg/kg Q 3 weeks,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC,Sandler: LBA, ASCO 05,样本量 842例患者, 80% 置信检测中位生存 25%的改善 ( 8 to 10 mos.),患者特征 (入组患者),非血液学毒性,PC (% n) PCB (% n) Grade 3 Grade 3 p-value 出血 3 (0.7) 19 (4.5) .001 咳血 1 (0.2) 8 (1.9) 0.04 CNS 0 4 (1.0) 0.03 GI 2 (0.5) 5 (1.2) NS Other 1 (0.2) 4 (1.0) NS 高血压 3 (0.7) 25 (6.0) .001 静脉血栓 13 (3.0) 16 (3.8) NS 动脉血栓 4 (1.0) 8 (1.9) NS,6 mo. 1 yr 33% 6% 55% 15%,*p0.0001,Sandler: abstract # ASCO 05,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,无进展生存,Probability,PC,PCB,P 0.0001,0,6,12,18,24,30,36,Months,Medians: 4.5, 6.4,MST 1y 2 yr 10.2 44% 17% 12.5 52% 22%,Sandler: ASCO 05,ECOG Trial (E4599): rhuMab VEGF (贝伐单抗) 联合化疗治疗非鳞型 NSCLC,根据性别分层的疗效结果 (亚组分析),?chance,靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC 一个飞跃但具有极大的含意 未回答问题 贝伐单抗能和其他方案联合应用吗? 贝伐单抗的治疗周期如何? 贝伐单抗是否可用于二线治疗? 贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者? 未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计? 其它国家是否同意泰素/卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准? 欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂+/-贝伐单抗的研究,信息: 含铂或非铂两药方案是具有较佳PS患者一线治疗的标准 Dilemmas: 谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案 ! 在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的 疗效优于标准化疗,转移性肺癌,FDA 批准的NSCLC二线治疗选择,多西他赛,培美曲塞,Erlotinib,局部晚期无法切除NSCLC,综合治疗,Stage III NSCLC 生存改善 1980s-2000s,Stage III 无法切除疾病,泰素每周方案联合卡铂同步放化疗 (+ 2-3 周期联合化疗或多西他赛)是美国目前治疗III期NSCLC的常规方案 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准 靶向药物-Cetuximab, 吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成熟,同步放化疗是治疗标准,SWOG 0023 初步结果: EP同步放化疗 多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除 Stage III NSCLC,CDDP 50 mg/2 d 1,8,29,36 VP-16 50 mg/m2 d1-5, 29-33 XRT 1.8- 2 Gy/d 61 Gy,多西他赛 75 mg/m2 x 3 cycles,安慰剂,吉非替尼 500 mg/day 250 mg/day (5-1-03),计划 840例患者: 入组 642 例患者 (80%),入组: 620 pts 574 pts (74%) 263 pts (64%),Kelly: abstract # ASCO 05,INT 0139 Update 潜在可切除 N2 Disease,顺铂, 50 mg/m2 IVPB d1, 8, 29, 36 足叶乙甙, 50 mg/m2 IVPB d1-5, 29-33 胸部放疗, 45 Gy (1.8 Gy/d), begin d1,评估无进展,手术切除,继续放疗至 61 Gy (无中断),巩固化疗 顺铂+足叶乙甙 X 2 cycles,诱导放化疗,Albain KS et al,ASCO Abstract #7014,INT 0139 Update,总生存,中位随访 81 月,根据病理淋巴结状态分层的总生存,不手术 (n=38),病理 N0 (n=76),病理 N1-3, unknown (n=88),p 0.0001,% Alive,0,25,50,75,100,Months from Randomization,0,20,40,60,80,100,120,INT 0139 Update,Months from Randomization,比较肺切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存,MS 3 yr OS 5 yr OS,19 mos. 36% 22%,CT/RT/S,CT/RT,% Alive,0,25,50,75,100,0,12,24,36,48,60,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,29 mos. 45% 24%,INT 0139 Update,比较肺叶切除术亚组和配对的放化疗亚组的总生存,% Alive,0,25,50,75,100,Months from Randomization,0,12,24,36,48,60,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,/,MS,34 mos. 22 mos.,5 yr OS 36% 18%,CT/RT/S,CT/RT,INT 0139 研究,Dilemmas: 临床数据显示出一些亚组患者可从手术中获益 手术因素: 亚组研究数据显示出在高度选择的可行肺叶切除术的N2患者中具有生存优势 肿瘤因素: 淋巴结疾病的清扫可预测更长的生存 治疗后PET的角色? 纵隔镜再分期/VATS/EUS? .,局部晚期 N2 肺癌,N2 疾病患者考虑进行手术需要多学科专家的决策,目前状况: 基于4个随机临床试验的结果,术后辅助化疗是可完全切除stage IB-III NSCLC 的治疗标准,早期肺癌,ASCO 2003 IALT (Le Chavalier) ASCO 2003 JLCRG (Kato) ASCO 2004 JBR 10 (Winton) ASCO 2004 CALGB (Strauss),疾病分期和辅助化疗疗效的相关性,- 阳性,- 阴性,- 未评估,计划的 ECOG/Intergroup 试验,pStage I-IIIA,R A N D O M I Z E,含铂化疗,含铂化疗+ 贝伐单抗: 15 mg/kg,早期肺癌,SWOG 9900,泰素 225 mg/m2 卡铂 AUC = 6 X 3 cycles 依从性 77%,手术,R A N D O M I Z E,手术,Stage IB, II and IIIA (T3N1) N= 374/600,主要终点: 与单纯手术相比,新辅助化疗使得中位生存提高33%,Pisters K, et al,ASCO Abstract # 7012:,无进展生存,HR=0.80 0.59-1.07, p=0.14,中位随访 31 mo,SWOG 9900,总生存,HR=0.84 0.60-1.18, p=0.32,SWOG 9900,Median,1 yr,2 yr,新辅助化疗,47 mo,82%,69%,对照,40 mo,79%,63%,中位随访 31 months,早期肺癌,2 年生存率,早期