课件：帕金森病的左旋多巴治疗.pptx

帕金森病的左旋多巴治疗,CN-STL-04-20180306-14759,年龄越高，帕金森病患病率越高,一项Meta分析显示，PD患病率50岁前较低，60岁后呈上升趋势1 中国65岁以上人群总体患病率为1700/10万2,Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433,疾病的发生发展过程及关键目标,3,如何延缓发病,如何提高生活质量,如何延长蜜月期,锻炼、运动,+康复训练 神经修复,+个体化及手术治疗,+心理疏导 姑息治疗,前躯期,早期,中晚期,症状波动 异动症 姿势平衡障碍 非运动症状,药物治疗,Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志, 2014, 47（6）: 428-433.,全程管理：满足帕金森病患者长期需求,+早期预警 综合干预,如何用好帕金森病治疗金标准（最有效）左旋多巴是关键,左旋多巴的发展历程,Schulz JB, et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-7 Hornykiewicz O. J Neurol,2010,257:S249-252,LD：levodopa，左旋多巴,LD为主的DA替代疗法 逐渐成为PD治疗的“金标准”,1961年,1967年,现状,1817年,James Parkinson医生 首次清楚描述PD1,陈海波. 中华老年医学杂志,2004,23:451-452 OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249S252,：LD治疗降低PD患者的残疾和死亡率,随访15年后严重残疾或死亡的患者高达83%， 且与未接受治疗相比，LD单药治疗可减少PD患者的残疾率及死亡率,Poewe WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.,一项队列研究随访了271例PD患者，调查残疾（H&Y IV-V级）及死亡的患者比例,：复方LD制剂较LD单用显著改善PD症状,Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,一项随机双盲对照研究，纳入94例PD患者，观察比较复方LD（LD+卞丝肼，4:1）和LD单用治疗4周的疗效,Webster评分变化趋势,治疗两周起，复方LD较单药LD显著降低Webster评分（p0.05）， 联用苄丝肼后可明显改善PD症状,复方LD制剂明显减少恶心和呕吐症状,出现恶心和呕吐的天数,Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,未出现恶心和呕吐的患者比例,复方LD治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例 且患者发生不良反应的时间更少,：运动并发症：症状波动 & 异动症,运动并发症主要包括两种1：,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433 Olanow CW, et al. Lancet Neurol,2006,5:677-687,调查显示，PD患者运动并发症发生率较高2：,LD治疗5-10年的运动并发症发生率,年轻发病的患者运动并发症发生率,剂末现象,“开-关”现象,“开”期延迟,冻结现象,剂峰异动,肌张力障碍,双相异动,DEEP研究： 剂未现象发生与LD日剂量和使用时间相关,Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:204-211,一项多中心横断面研究，纳入617例PD患者，旨在评估WO发生率及其影响,与无WO的患者相比，WO患者LD日剂量明显更高， 而LD使用时间无显著差异,WO：Wearing-Off，剂末现象,长期使用LD与回避LD的症状波动发生风险无显著差异,对于症状波动发生风险： 长期使用LD vs 回避LD的两种治疗方案孰优孰劣目前仍存在争议,Group PDMC. et al. Lancet,2014,384:1196-1205,P=0.3 HR=1.11，95%CI，0.90-1.37,长期使用LD组 回避LD组,56%,53%,低剂量使用LD，运动并发症风险更低,Warren Olanow C,et al. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71,12.1%,LD剂量400mg时，运动并发症风险均明显降低（p0.001）,一项STRIDE-PD研究的后续研究，评估LD剂量对运动并发症的影响,推迟使用LD并不能显著推迟运动并发症的发生,Cilia R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.,加纳PD患者LD起始治疗时间明显更晚（4.2年 vs. 2.4年，P0.001）， 但两类人群的症状波动和异动症发生时间相似,两人群中LD起始治疗与症状波动、异动症发生时间间的关系,运动并发症的发生机制,正常情况下，黑质DA神经元连续放电，纹状体内DA浓度处于相对稳定的水平，形成对DA受体的连续稳定刺激，但对于PD患者：,Espay AJ. Neurol Clin,2010,28:913-925 牛轶碹. 国外医学物理医学与康复学分册,2005,25:46-48,多巴胺神经元变性死亡,背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在1-4年已经消失殆尽,Brain 2013: 136; 24192431.,尽早、长期使用相对较低剂量左旋多巴是维持较好生活质量、避免异动症发生的关键,持续性多巴胺能刺激（CDS）治疗,孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320 Nyholm D. Clin Pharmacokinet,2006,45:109-136 Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord,2007,13 Suppl:S13-17,CDS： continuous dopaminergicstimulation，持续性多巴胺能刺激,为了克服非生理“脉冲样”刺激，需对纹状体DA受体提供更持久的刺激，以在产生良好疗效的同时降低运动并发症的发生风险，即PD治疗新理念CDS1,2：,PD影响的神经通路及治疗药物的作用部位,Connolly BS, et al. JAMA. 2014;311(16):1670-1683.,LD,单用LD治疗,约95%LD在外周通过DDC 和COMT进行代谢3 仅1%左右LD能进入脑内3,恩他卡朋双多巴片(达灵复）双酶抑制作用， 延长LD半衰期至2.4h,恩他卡朋双多巴片对LD外周代谢过程中的双酶抑制作用，能使LD半衰期延长至2.4h，生物利用度提高35%。稳定LD血药浓度，增加LD入脑，减少LD剂量，降低运动并发症风险1,2,Kuoppamki M, et al. Int J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-760 Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31,叶迎安,等. 中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103. 孙圣刚. 等.神经损伤与功能重建,2007,2:317-320,DDC：Dopa decarboxylase ,多巴脱羧酶；COMT：Catechol O-methyl Transferase , 儿茶酚-氧位-甲基转移酶；3-OMD：3-氧位-甲基多巴,恩他卡朋双多巴片可维持较高LD血浆浓度,Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.,一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者，旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LD血浆浓度（ng/ml）,LD血浆浓度（ng/ml）,LD血浆浓度水平变化比较,时间（h）,时间（h）,100/150mg LCE治疗均可维持较LC治疗更高的LD血浆浓度,一项开放式随机对照研究，纳入19例PD患者（其中8例有症状波动），旨在评估比较LCE和LC（100/150mg，4次/天）对LD的影响以及疗效,LCE可提高LD生物利用度，稳定LD血浆水平,LCE组曲线下面积（AUC）显著高于LC组，LD生物利用度显著提高 LCE组LD血浆浓度峰谷差值更小，减小LD水平波动,Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5): 443-455.,生物利用度和LD水平波动比较,LCE：Levodopa/carbidopa/entacapone，恩他卡朋双多巴片；LC：Levodopa/carbidopa，左旋多巴/卡比多巴片,LCE显著改善早期PD患者的UPDRS评分,LCE组UPDRS评分在第4周出现首次显著改善，并持续显著改善 LCE组平均降低UPDRS总分1.9分，较LC组显著改善PD症状,一项随机双盲对照试验，纳入无运动并发症的早期PD患者（H&Y分级为1-2.5）423例，随机接受LCE和LC治疗，旨在探究LCE的疗效及安全性,Hauser RA, et al. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4)：541-50.,LCE显著改善患者的“开-关”现象,Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31,一项综述对四项前瞻性随机双盲对照研究进行了合并分析，评估LCE和LC治疗对“开-关”现象的疗效,治疗对“开/关”期时间的疗效比较,P0.001,P0.001,与LC相比，LCE治疗显著增加1.01h“开”期时间， 显著减少41min“关”期时间，且LCE停药后“开”期时间明显减少,恩他卡朋双多巴片有利于实现CDS,Perez-Lloret S, et al. Parkinsonism Relat Disord,2012,18:501-505,与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗： 延长LD半衰期 减少LD血药浓度波动 改善高剂量使用LD所致的运动并发症,无需调整LD剂量，LCE直接替换LD， 更多患者得到改善,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.,不调整LD剂量换用LCE，更多患者得到改善 不减少剂量比减少LD剂量组改善比例更高,一项随机多中心双臂开放性研究，研究纳入LD治疗的患者，且均使用LCE替换LD，旨在评估换药期间LD剂量调整对患者的影响；随机分为LD维持剂量组（n=66）或LD减少剂量15%-25%组（n=41）,两组患者的PGI-C评分较基线变化,PGI-C：Patient global impression of change，患者全面印象变化量表,LCE直接替换LD 可改善“开-关”现象及UPDRS异动症评分,换用LCE后可增加开期时间，减少关期时间，并降低UPDRS运动并发症评分 且无需调整LD剂量,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4)：746-751.,症状时间（与基线比）,患者“开-关”现象改善情况,UPDRS-IV评分较基线变化值,UPDRS-IV评分变化（与基线比）,指南推荐：恩他卡朋双多巴片为 早发型PD患者初始治疗首选,Chen S, et al. Transl Neurodegener,2016,5:12 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志,2014,47：428-433,中国帕金森病治疗指南（第三版）,中国帕金森病和运动障碍管理专家共识（2016）,指南建议无认知障碍的早发型PD患者，初始治疗首选非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂或恩他卡朋双多巴片,指南建议不伴有智能减退的早发型患者，可有如下选择：非麦角类DA受体激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺、LC或LCE 首选药物需根据患者具体情况选择方案，并非以上顺序,左旋多巴新药研究,针对脑内LD水平波动很可能与胃肠道吸收药物的不稳定性有关，绕开胃肠道给药方式或可实现CDS：,Wirdefeldt K, et al. CNS Drugs,2016,30:381-404 Fernandez HH, et al. Curr Med Res Opin,2011,27:907-919 Sintov AC, et al. Pharm Res,2017,34:1459-146