课件：艾可拓盐酸吡格列酮.pptx

1,艾可拓 临床实践获益分享,内 容,胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征 非酒精性脂肪肝,2,发现“胰岛素抵抗”的历史,/wiki/Insulin_resistance#History /view/63384.htm,Wilhelm Falta 在维也纳 第一次提出 胰岛素抵抗是2型糖尿病的潜在原因,Harold Percival Himsworth爵士第一次明确证实了以上观点，认为基于“胰岛素敏感性”不同将糖尿病分为2型,应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素水平较高的人对胰岛素不敏感,1930,Yallow等提出胰岛素抵抗（insulin resistance）概念,糖尿病后备军从哪里来?胰岛素抵抗人群,初访时胰岛素抵抗组6年后糖耐量恶化情况严重,中华内分泌代谢杂志. 2000, 16(2):74-77.,350,300,250,200,150,100,50,血浆葡萄糖 (mg/dL),餐后血糖,空腹血糖,Pre Diabetes (IFG、IGT),Diabetes diagnosis,正常,糖代谢受 损,糖 尿 病,血糖失控、多种并发症,胰岛素抵抗是T2DM发病核心机制,5,David M, et al. European journal of internal medicine 20 (2009):S329-S339,糖尿病进程（年）,250,200,150,100,50,0,-10,-15,-5,0,5,10,15,25,20,30,相关功能 (%),胰岛素抵抗,胰岛素水平,肠促胰素作用,细胞功能,绝大多数T2DM患者伴胰岛素抵抗，IR贯穿T2DM自然病程始终,T2DM患者面临IR引起的多重代谢紊乱困境,/i-have-been-diagnosed-with-insulin-resistance-and-have-been-eating-appropriate-foods-and-am-still-extremely-di/,超重 碳水化合物摄入过量 缺少运动的生活方式 遗传因素,呼吸睡眠暂停,多囊卵巢 综合症,血栓风险增加,心肌病,神经病变： 尿频、头晕 腹胀、烧心 便秘、阳痿,腹内脂肪增加,高血糖,高血压,低HDL-C（好胆固醇）,高甘油三酯,肝炎及肝硬化,动脉粥样硬化： 引起心脏病发作、卒中和外周血管病变,胰岛素抵抗携T2DM走向不良终点,Nigro J,et al.Endocrine Reviews 27(3):242259,遗传因素 （敏感性或抵抗） 环境因素 -营养 -肥胖 -体力活动不足,“糖尿病前期” “心血管疾病前期”,糖尿病 发生,并发症,并发症,发病率,死亡率,胰岛素抵抗,高胰岛素血症 高密度脂蛋白胆固醇 甘油三酯 小而密低密度脂蛋白,高血压,动脉粥样硬化,持续存在,高血压,动脉粥样硬化,持续存在,高血压,动脉粥样硬化 加重,视网膜病变 肾病 神经病变,冠心病 截肢,失明 肾衰,TZDs： 通过减轻胰岛素抵抗保护胰岛细胞功能,Campbell IW,et al.Diabetes Research and Clinical Practice 76 (2007) 163176,-,ACT NOW研究： 艾可拓改善胰岛素抵抗，延缓IGT进展优于其它药物,0,-20,-40,-60,-80,-100,-50%,-62%,-72%,-31%,ACT NOW7,TRIPOD3,DREAM4,二甲双胍,曲格列酮,1.N Engl J Med 2002; 346:393-403. 2. Lancet 2002; 359:2072-2207; 3.Diabetes 2002; 51:2796-2803; 4.Lancet 2006;368:1096-1105; 5. Xiang AH, et al. Diabetes 2006;55(2):517-522.; 6. Lancet 2010;376:103-111; 7.N Engl J Med 2011;364:1104-1115.,艾可拓,罗格列酮,DPP1,阿卡波糖,STOP- NIDDM2,-25%,每年IGT人群发展为糖尿病事件发生率下降（%）,N=1073 1700mg/d 2.8年,N=714 150-300 mg/d 3.3年,N=114 400 mg/d 30月,N=2635 8 mg/d 3年,-62%,PIPOD5,艾可拓,N=89 30-45mg/d 3年,N=303 30-45mg/d 2.4年,CANOE6,罗格列酮 +二甲双胍,-66%,N=103 Rosi 4mg/d Met 1000mg/d 3.9年,TZD vs. 二甲双胍： 吡格列酮较二甲双胍增敏更强效,Pavo等人对比了吡格列酮与二甲双胍的疗效发现，两者改善HbA1c及空腹血糖方面的效果相当，但吡格列酮组患者表现出更好的胰岛素敏感性,FPG：空腹血糖，FSI：空腹血清胰岛素，HOMA-S：胰岛素敏感指数,Pavo I et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1637-45,Diabetes 57:2431, 2008,吡格列酮较二甲双胍增敏更强效,治疗前 吡格列酮治疗后 二甲双胍治疗后,治疗前后葡萄糖输注速率比较,mol/kg/min,mol/kg/min,吡格列酮,二甲双胍,一项纳入31名T2DM患者的研究，随机分为吡格列酮组（n=16人，45mg/天）和二甲双胍组（n=15人，2000mg/天）治疗4个月,P0.01,*P0.05 治疗前 vs. 治疗后,PCOS病例,13,病例资料,女 1986年生，27岁 未婚 单一病史 门诊病人 2013.1.29初诊 体重48Kg，身高167cm，BMI 18,病情介绍,多年前已确诊PCOS 予达英35抗雄激素治疗 来诊前曾用二甲双胍治疗，疗效不满意，后换用罗格列酮，效果理想 来诊前已停药1年,诊疗经过,行OGTT 电解质，尿酸，肾功能无异常 血脂：TC4.96，TG0.68，HDL1.22，LDL3.41,16,诊疗经过,2013.2.7 处方：吡格列酮 15mg qd，阿托伐他汀 10mg qd 嘱1月后复诊，考虑吡格列酮加量,17,诊疗经过,2013.5.27 复诊开单查血脂，糖化蛋白，C肽，血糖,18,诊疗经过,2013.7.1复诊取结果 2013.6.22检查：HbA1c 5.3%（Hb124g/L）,FBS4.94 停药嘱3月后复诊,19,诊疗经过,2014.2.11复诊 2014.1.18检查： HbA1c 5.2% FBS 5.1 PBS-2h 6.14 FCP0.688 PCP-2h 5.11 FIns 67 PIns-2h 1060 加用艾可拓7.5mg qd,20,诊疗经过,2014.3.10复诊 2013.3.8检查FCP 0.504 PCP 2.97,21,2013年AACE指南提出的糖尿病前期治疗方案指出： TZD可用于糖尿病前期人群,AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract.2013;19(2) .2013 AACE,糖尿病并NAFLD病例,病例1,男性 46岁 2013.7.1初发2型糖尿病 有脂肪肝病史，高胆固醇血症 不嗜酒 曾予甘精胰岛素，AGI，DPP等药物治疗 体重65Kg，身高1.65m,BMI23.8,治疗经过,2013.10.9降糖方案为倍欣0.2mg tid+维格列汀50mg bid 2014.2.26检查肝功能ALT65（15-40），AST33（8-40）,PBS-2h 9.5mmol/L 在原方案降糖基础上加用艾可拓30mg qd 2014.3.5复查ALT30，AST21，PBS-2h 8.9mmol/L,病例2,女性 70岁 糖尿病多年，并有脂肪肝、高尿酸血症、CKD-4及高胆固醇血症等疾病 先后予门冬胰岛素、倍欣、瑞易宁等治疗,2013.12.12检查ALT50，AST73，PBS-2h 12.7mmol/L 在原有倍欣0.2mg tid基础上加用艾可拓15mg qd 2013.12.26复诊 ALT 46，AST33，PBS-2h 9.4mmol/L,胰岛素抵抗伴随FFA升高进而导致NAFLD,缺乏体育锻炼 饮食 不合理的使用药物,遗传变异,生活方式,脂肪细胞因子,脂肪分解,炎症,激素: 瘦素（+） 抵抗素（+） 脂联素（-）,内脏脂肪增多,氧自由基,脂质过氧化,肝线粒体功能障碍,肠道菌群,内毒素 内源性乙醇,甘油三酯合成 游离脂肪酸氧化,氧化应激 抗氧化作用,脂肪变性,非酒精性脂肪性肝炎 (NASH),肝纤维化,肝癌,胰岛素抵抗,超重/肥胖,骨骼肌,Krawczyk M et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):695-708.,NAFLD的自然转归,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 （2010年修订版）。中华肝脏病杂志， 2010；18（3）：163-166 Farrell GC, et al. Hepatology, 2006; 43(2 suppl1): S99-S112,肝硬化,动脉硬化性 心血管疾病,恶性 肿瘤,NAFLD患者 主要死亡原因,2型糖尿病治疗 兼顾改善NAFLD的两全方案,权威推荐：中国NAFLD诊疗最新指南,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010年修订版),根据临床需要，可采用药物治疗代谢危险因素及其合并症（I）。 NAFLD患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂、胰岛素增敏剂（二甲双胍、吡格列酮）和他汀类等药物，以降低血压、防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化(III)。,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 （2010年修订版）。中华肝脏病杂志， 2010；18（3）：163-166,增敏治疗NAFLD： 二甲双胍 吡格列酮,2012 AGA NAFLD管理指南： 明确推荐吡格列酮用于NAFLD的治疗,The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AGA.GASTROENTEROLOGY 2012;142:15921609,2012 AGA NAFLD管理指南： 吡格列酮可以改善肝组织学，推荐用于NASH,The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AGA.GASTROENTEROLOGY 2012;142:15921609,虽然二甲双胍对NAFLD的改善有一定作用，但其不能改善肝组织学，对于NAFLD中的NASH不推荐使用二甲双胍,注：AGA 美国消化学会,基于研究证实吡格列酮可以改善肝组织学， 指南推荐吡格列酮用于活检证实的NASH,血浆AST (U/L),血浆ALT (U/L),周,艾可拓显著改善肝功能指标,*,* P=0.04 吡格列酮 vs.安慰剂,* * P0.01 吡格列酮 vs.安慰剂,*,*,*,*,*,*,*,周,一项纳入55例活检证实NASH的T2DM/IGT患者，均予饮食改善 (减少500卡/天)，随机分为两组：安慰剂组 和吡格列酮 组（45 mg/天）治疗24周（图中灰色阴影部分为干预治疗），并观察疗效至第28周,N Engl J Med 2006;355:2297-307.,*,*,*,肝毒性问题,Hepatotoxicity of thiazolidinediones is unpredictable as far as time or dose is concerned, and cannot be reproduced in animals,Review article: the treatment of non-alcoholic steatohepatitis with thiazolidinediones.Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 897905.,吡格列酮与膀胱癌事件最新研究结果,39,吡格列酮风险与获益的最新研究结果,40,膀胱癌事件 大血管事件,PROactive 6-年观察性随访 研究方法,3599例患者 (PROactive研究总入组患者数的74% ) 进入为期10年的非干预性观察研究。本次分析距患者接受治疗共9.5年（平均8.7年） 6年时进行中期分析，比较原随机接受吡格列酮或安慰剂的两组患者间所有恶性肿瘤及膀胱癌的发生率。,41,Erdmann E, et al. Presented at: 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Philadelphia, PA. June 8-12, 2012. Abstract 928-P. Erdmann E, et al. Presented at: 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association. Philadelphia, PA. June 8-12, 2012. Abstract 935-P.,PROactive研究时间点,PROactive 6-年观察性随访 再次证明：继续使用吡格列酮，CV事件更少 长达9.5年内，不升高膀胱癌风险,将PROactive双盲期及观察期合并(总共9.5年；平均8.7年), 吡格列酮组和安慰剂组任何恶性肿瘤和膀胱癌诊断率均相当。 随机干预期接受吡格列酮治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，在整个双盲期+观察随访期内，膀胱癌发生率无显著差异(危害比HR=0.98, 95% CI 0.55, 1.77, p=0.96)。 全程使用吡格列酮及观察期起用吡格列酮，死亡和大