谢瑞满-骨质疏松症.ppt

七年制内科学教学理论授课 第28章 骨质疏松症 (Osteoporosis, OP),Presentation: 2005年 谢瑞满 Rui-man Xie，Ph.D., M.D. Professor of Neurology & Gerontology ZhongShan Hospital, Fudan University , ,教学目的 - Objective,（一）熟悉骨质疏松症的概念、分型及发病机制 （二）掌握骨质疏松症的诊断、防治及药物治疗 （三）了解骨质疏松症的流行病学与病因学 教学时间 - 45 分钟2,【概述】- Overview,【定义】- Definition 本病为低骨量和骨组织微细结构破坏，致使骨的脆性增加和容易发生骨折的一种常见的全身性骨代谢疾病，OP常见于老年人，是一种临床综合症，引起的骨痛、骨病及骨折影响患者的生活质量。 2001年NIH认为是OP骨强度的损害，使骨折的危险性增加的疾病。骨强度主要反映骨密度和骨质量的完整性。骨质量包含骨结构（几何学）、骨转换、骨损伤的积累（细微骨折）和骨矿化等。,图例,骨质疏松的演变过程 （因版权删去6个图例）,正常椎骨,50岁绝经期 有血管舒缩症状, 如潮热等,55岁以上 绝经后期 脊椎骨折比其它类型骨折危险性更高,75岁以上脊椎后凸 有髋部骨折危险,椎骨后凸,【病因学和危险因素】- Etiology and risk factors,正常骨代谢主要以骨重建（bone remodeling）形式进行。骨组织不断吸收旧骨，生成新骨。 OP 病因未明，可能与下列多种因素有关： 遗传素质如基因多态性； 内分泌如雌激素缺乏-绝经后妇女、雄激素缺乏、甲状旁腺素增加、降钙素缺乏、1-25(OH)2D3缺乏； 生活方式如缺少运动、膳食营养不平衡等。 【流行病学】- Epidemiology 随着老年人口的不断增长，原发性骨质疏松症的发病率将继续增长，男/女为1/8。为常见病的前10位，中国和美国各有2500万患者。,骨质疏松症: 问题的严重程度,全球范围内，一名妇女一生中发生骨质疏松性骨折的危险性为30-40%。1 欧洲 50岁的妇女中椎骨骨折的发生率为每年11/1000。2 单在美国，估计有800万名妇女患有骨质疏松症，2200万妇女有骨量减少，存在骨质疏松症的发病危险。3,1Melton LJ J Bone Min Res 7: 1005-10, 1992 2The European Prospective Osteoporosis Study (EPOS) Group, J Bone Min Res 17: 716-724, 2002 3Americas Bone Health: The State of Osteoporosis and Low Bone Mass in Our Nation. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation 1-12, 2002,【发生机制】 - Mechanism,生理情况下骨吸收与骨形成处于平衡。随着年龄增加，骨吸收和骨形成之间的偶联出现缺陷。破骨细胞 (osteoclast) 活性增强，同时成骨细胞 (osteoblast) 活性相对减弱，出现不可逆的骨丢失、骨小梁变薄和间隙增宽，最终导致骨体积减少和骨小梁彼此连结的破坏，从而造成骨质疏松。,影响骨强度和骨折危险性的因素,骨量 几何学 骨强度 骨折 (骨结构） 内在的材料属性,小梁骨结构和骨强度 （因版权删去动画图例）,纵向的支撑柱结构 负责承重，它是下 列因素的函数 1.支撑柱的材料 2.横切面的几何结构,添加水平方向的横档，通过缩短每个支撑柱的有效长度，从而大大（指数级）增加骨强度,【骨吸收及其影响因素】,1、妊娠和哺乳：钙等的吸收 2、雌激素：老年缺乏时，破骨增强 3、活性维生素D：促进钙结合蛋白生成，增加肠钙吸收 4、降钙素：破骨细胞上有其受体，抑制破骨细胞分化、成熟和活性 5、甲状旁腺素（PTH）：一般作用于成骨细胞，促进破骨细胞的活性，使骨吸收增加 6、细胞因子：IL-6促进破骨细胞的活性，使骨吸收增加；TGF-和TNF促进骨吸收,【骨形成及其影响因素】,1、遗传因素：基因多态性包括受体基因、细胞因子、易感基因、其他基因 2、钙的摄入： 3、生活方式、环境：运动、饮食、日照,【骨组织细胞凋亡及其影响因素】,骨代谢和骨量的维持与骨细胞的数量有关，骨细胞由前体细胞的分化和成熟细胞的寿命即凋亡的速度有关，阻止骨细胞凋亡即延长其寿命，可提高骨量。,骨重建过程 （因版权删去动画图例）,骨,矿化骨,骨更新率高导致应力梯级集中和穿孔 （因版权删去动画图例）,【临床表现与分型】- Clinical manifestation and types,骨质疏松有三类： 继发性骨质疏松症： 内分泌性疾病、骨髓增生性疾病、药物性如癫痫用药使骨量减少、营养缺乏性疾病、慢性肝病、先天性疾病、废用性骨丢失、其它； 特发性骨质疏松症： 青少年或轻壮年成人骨质疏松症。 原发性骨质疏松症：,【临床表现与分型】- Clinical manifestation and types,原发性骨质疏松： 型绝经后骨质疏松症是雌激素缺乏引起的骨小梁骨量加速丢失，椎骨压缩和桡骨远端、股骨颈骨折较常见，骨转换率（bone turnover rate）增高即高转换型OP； 型老年性骨质疏松症是由衰老引起的骨小梁和骨皮质逐渐丢失，椎骨楔形骨折和髖部骨折较常见。,【临床表现与分型】- Clinical manifestation and types,临床上多无症状，在X线摄片时偶而发现椎体压缩性骨折； 有的椎体压缩性骨折后，立即有急剧锐痛，常无外伤史，可发生在咳嗽或打喷涕后，不给特殊治疗34周后可逐渐缓解； 背部慢性深部广泛性钝痛，伴全身乏力等； 慢性疼痛，是肌肉痉挛、神经末梢刺激或继发于骨折及骨骼畸形后的退行性骨关节炎。,【临床表现与分型】- Clinical manifestation and types,疼痛常因脊柱弯曲、椎体压缩性骨折和椎体后突引起，椎体压缩性骨折引起身高缩短和导致脊柱后突，脊柱后突又可引起胸廓畸形，影响肺功能。,【临床表现与分型】- Clinical manifestation and types,老年性骨折占各种骨折的1/3。上海60岁以上10万人中老年男性为175，女性为280；60岁以上骨折率在女性为19，男性为12。 美国的股骨颈骨折的发生每10年增加 40；英国、瑞士的老年骨折者为 60。 骨质疏松症在马来西亚65岁以上妇女有1/3； 50岁以上妇女，加拿大有1/4，日本为30.3%。,【实验室检查】 - Experimental assessment,血钙、磷、碱性磷酸酶，骨钙素、血甲状旁腺素、尿羟脯氨酸与肌酐的比值、尿型胶原N端肽与肌酐的比值；,【实验室检查】 - Experimental assessment,临床上骨密度测量方法主要是双能X线吸收测量法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）和定量CT检查等。骨密度测量有利于了解早期骨量减少，预测骨折发生和监测药物治疗； 骨骼X线摄片在骨量减少30时才显示，主要表现为骨密度减低，骨小梁减少，骨小梁间隙增宽，横行骨小梁消失，骨结构模糊，椎体双凹变形。,骨小梁穿孔,因版权删去2张图例,【实验室检查】 - Experimental assessment,因版权删去2张图例,【实验室检查】 - Experimental assessment,因版权删去3个图例,【实验室检查】 - Experimental assessment,骨形态计量和微损伤分析：CT、MR、US 正常骨质 骨质疏松,因版权删去2个图例,【诊断与鉴别诊断】- Diagnosis and differential diagnosis,1994年 WHO 提出女性骨质疏松症的诊断标准，即骨矿密度（Bone mineral density，BMD）在正常青年人平均值的1个标准差之内作为正常；骨矿密度在12.5标准差范围内为骨量减少；高于2.5标准差则为骨质疏松。,【诊断与鉴别诊断】- Diagnosis and differential diagnosis,参考 WHO 的标准，我国以种族、性别、地区的峰值骨量（ M为均值，SD为标准差）为依据： 1. M1SD为正常； 2. M12SD为骨量减少； 3. M2SD为骨质疏松症（可分为轻、中二级）； 4. M2SD伴一或多处骨折，为严重骨质疏松症。 主要用于女性成人、男性参照执行。,【诊断与鉴别诊断】- Diagnosis and differential diagnosis,判断骨密度减少尽可能以骨矿含量和脊椎X线片相结合，主要以DXA检查制定，不排除多种方法的应用。尚无骨密度仪的单位，常用脊椎和髋骨X线片诊断骨质疏松。 注意与其它导致骨量减少的疾病鉴别。,Break 10 minutes,【预防与治疗】 - Prevention and Treatment,防治措施三大原则： 补钙 运动疗法 饮食营养调节 预防摔交、跌倒。,【预防与治疗】 - Prevention and Treatment,临床药物治疗一般分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂以及改善骨质量的骨矿化药物。 需要掌握雌激素、钙剂、降钙素、二膦酸盐、维生素D类等的适应证、方法及注意事项。 其它骨形成促进剂（bone-forming or anabolic agents ） 如fluoride、Strontium ranealate、peptide growth factors、 PTH、Statins；骨吸收抑制剂（resorption inhibition）如雷洛昔芬、异丙氧黄酮。,药物治疗雌激素（Estrogen）,主要通过直接刺激骨组织中的雌激素受体或间接抑制某些细胞因子类产物而抑制骨吸收。 适用于骨密度较低，无乳腺癌家族史，有绝经后症状和甲状腺激素替代疗法的患者。 减少骨丢失、增加骨量、缓解骨痛、降低骨折发生有肯定疗效。 副作用有子宫内膜癌、乳腺癌、血栓性疾病等。 雌激素受体分为和两种：受体主要在外周，如雌激素能够治疗骨质疏松；受体主要在中枢，例如雌激素能够治疗老年痴呆,有关孕激素和雄激素,1、均与雌激素有协同作用，孕激素抑制骨吸收、增加骨形成和骨重建；雄激素促进骨细胞增生、增加骨小梁和增加骨量。 2、例如人工合成的利维爱，即7-甲基异炔诺酮， 在体内的代谢产物具有弱的孕、雌、雄激素作用，每日2.5mg治疗。,药 物 治 疗降钙素（Calcitonin，CT）,32个AA的多肽类激素，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，促进成骨细胞增生，减少肾小管再吸收而增加尿钙、磷的排出。经破骨细胞受体快速抑制其活性、减少其数量、减慢其成熟速度、减少骨丢失。 使局部H+ 浓度下降、抑制组织胺、抑制PG类物质合成，CNS降钙素受体作用增加内啡肽而抑制神经肽类释放，产生阿片样作用止痛。 另外有抗炎、抗应激作用。 如人工合成的密钙息，50u, q.o.d im治疗。长期使用可出现受体功能下调而失效。,药 物 治 疗二膦酸盐（Biphosphonate）,是骨骼中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐的人工合成物。主要通过抑制法呢基二膦酸合成酶（也是胆固醇生物合成通路中增强含GTP蛋白异戊二烯化的酶、能够维持破骨细胞骨架功能）抑制破骨细胞的骨吸收功能，降低骨转换，增加骨密度，减少骨折。适用于高转换型、骨密度低的绝经后骨质疏松症，第2年效果最好。 福善美为首选的治疗药物，用法为70mg/次/周，吸收率为5%。应同时补充钙剂和维生素。,阿仑磷酸钠增加绝经后骨质疏松妇女骨的矿化,安慰剂,阿仑磷酸钠治疗,因版权删去2个图例,药物治疗 异丙氧黄酮（依普拉芬，Ipriflavone）,是一种新的非激素药，俗称植物雌激素，但无雌激素固有特性，无发生乳腺或子宫内膜癌的危险。在受体水平与雌激素无竞争，能增强雌激素对骨的作用，还能直接刺激成骨细胞，促进骨形成，阻止前破骨细胞的分化和成熟，直接抑制破骨细胞的功能，对抗甲状旁腺素而减少骨吸收。间接促进降钙素分泌。剂量为200mg，t.i.d。,药物治疗-D3或罗钙全,1、不需经肝肾转化而有生理活性，服用本药能增加肠道钙的吸收，提高血清钙浓度，并减少椎体骨折；在小肠的靶细胞与细胞质内的受体结合后送到细胞粒，促进脂质体mRNA的转录，形成钙结合蛋白，将消化道内的钙离子吸收到血液； 2、也能促进破骨细胞吸收骨质和骨芽细胞形成新骨，改善骨组织的代谢回转，有利骨转换，抑制骨量减少； 3、促进肾小管的钙、磷重吸收，有利骨形成； 4、抑制甲状旁腺激素分泌，防止骨钙溶出； 5、刺激骨细胞分化增殖，有利骨形成。 6、 -D3或罗钙全：口服为每日0.250.5ug。,药物治疗选择型雌激素受体调节剂,1994年首用，至今为最有效药物，作为同类药物比较研究的黄金标准，属选择型雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modifiers, SERMs），通过与不同的雌激素受体结合的共同激活与抑制蛋白起作用，雌激素受体包括与雌激素靶蛋白有关的转录因子、有关的配体及其下游基因靶。 包括雷洛昔芬、他莫昔芬、曲络昔芬等，在子宫内膜和乳腺细胞为雌激素的拮抗作用，在骨骼和心血管系统为雌激素的激动作用。,药物治疗 雷洛昔芬（Raloxifen，易维特）,雷洛昔芬不同剂量在不同组织可能产生雌激素样或抗雌激素样作用，能够防止骨丢失、明显增加骨密度和减少骨折，降低血脂，减少乳癌等，60/120mg。不是雌激素，也不是孕激素，也不是其它激素。,（Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation） 雷洛昔芬持久的疗效 基线后首次新发椎骨骨折的发生率 MORE 4年,新发椎骨骨折发生率(%),0,5,10,15,20,12,0,24,36,48,药物暴露月数,计划中的第一次X线检查,雷洛昔芬,安慰剂,P0.001,雌二醇（兰色）和雷洛昔芬（绿色） 占