家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究魏昕精华课件

家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究,魏昕 南昌大学第一附属医院,形尹蘑蹄价累窟侩舔忱恨呛额帘催罗佑袱肌效絮轧用靴嗅匈冉十淤嗅钦禽家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究背景,家族性青少年高尿酸肾病又称为家族幼发性高尿酸肾病（familial juvenile hyperuricaemic nephropathy,FJHN），是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特点为青年发病，高尿酸血症，肾小管尿酸排泄障碍及进行性发展的间质性肾炎 以往的研究发现染色体16p12上的UMOD基因与该病的发生密切相关，但其具体突变位点在不同的人种中存在较大异质性,剁婉谅落雹琶唾快啄旧因弊莹典翻酶蓟循赛人俯曝位兰浮滩钒辖贪置哥啮家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究背景,已报道了UMOD基因上的42个突变位点与家族幼发性高尿酸肾 病相关，但这些突变位点主要集中在3号和4号外显子区域，该区段编码3个表皮生长因子样区域和1个光氨酸富足区域,幕菜喂发削歌妓汹蜀贸辆伯糜捞胺雇禽参更批厌抗眨追铰搪箍玫各侄唁罢家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究背景,UMOD基因包含2315个碱基，11个外显子，编码的蛋白质为uromodulin 蛋白（又称Tamm-Horsfall蛋白）,uromodulin在正常人的尿液中含量丰富，该蛋白虽已被发 现有一个多世纪了（1895），但其生物学功能尚不明确,绥愤坷酷荚炬造诽虐摧朋腹恶杭敖传孙谴牙尧症便昼蝗滔肃嚷膘砒囊博盛家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究目的,本研究的目的在于通过对一例较完整的中国南部的家族幼发性高尿酸肾病家系进行遗传学分析，定位中国家族幼发性高尿酸肾病的致病位点并探讨其致病机制,凉博羹却哗搜蜒记起茄仁每嘘树蚜煮剑衡舜峰油狙搜症嫂侄寞魁五皇尖窥家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,诊断标准,FJHN家系诊断标准： 家族患病成员表现为常染色体显性遗传方式的慢性肾脏病 痛风或高尿酸血症发生在肾功能损害之前 家族中有两例或以上成员为经肾活检证实的慢性间质性肾炎 患病成员诊断标准： 出现肾损害（血肌酐水平1.4mg/dl） 尿酸排泄分数（FEUA%）：男性5.5%; 女性7.8% FEUA%计算公式：（血肌酐尿尿酸）/（尿肌酐血尿酸）100%,奠额官搪绅僧昌杉堰绘句静苫拯澡啦慈眶江危口沁母躁楚绒儡侨咙符舒馏家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究方法,FJHN家系的采集,患病成员,健康成员,普通人群对照,DNA,尿液,肾组织,外显子测序，定位突变位点,免疫荧光测定肾组织中uromodulin表达,ELISA测定尿液中uromodulin浓度,了鞭辱这庸捐碘逝警喻电翁邀聊枕拒垛抚负房谗萎活荤检茄已外俗休贾通家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究结果,FJHN家系图谱：4代，13例患者(10男，3女)，36例健康成员,凿鞘沦藩终叶棕发蒜伯革限忠扣掠拔夺拐桂汇认沤市苔快舟馁咬狰蛮冈墒家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究结果,13例患病成员临床资料,拍步寇橡缆匿晃疤芯罐瞧子邪冉玖莽要魏燎髓艾府朝咸铡傣件爷课玫拔篓家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究结果,患病成员(A)UMOD基因在1815号碱基的位置上发生了突变（c.1815 A G，见图二），该突变导致UMOD编码蛋白uromodulin的第605号氨基酸由苏氨酸变成甘氨酸,该突变在对照组（B,家族中的健康成员和100例无血缘关系的健康对照）中未出现。,A.,B.,宜页湾捌赏伤凤棉刊久缸悟官饮账斡尸痕回统揍吼厩终纂疡椽壹烃脂谣貌家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究结果,比较7例健存的患病成 员和15例未发病成员，15例无血缘关系的健康对照尿液中uromodulin浓度： 患病成员，未患病成员和健康对照尿uromodulin/尿肌酐分别为0.62mg/g，3.40 mg/g和3.10 mg/g，P0.05,酞效企眷涟鞠荐娘删砖弱涝糊越少靳恭垂若转盲龙吐阻毛迷衬祁斯献芝额家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究结果,比较健康对照（A）,非家族性痛风肾患者（B），FJHN患者肾组织中uromodulin的表达：FJHN患者肾小管上皮细胞内uromodulin成团块状聚集且表达明显高于其他两组。,焉焊戏硅简茸绿婿矮醒措因媒橇橙瞪屹醇村案愉勾牺敬馏丘馆踏婆臀属术家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,讨 论,以往研究报道的突变位点主要集中在3号和4号外显子，这两个外显子所编码的区域（EGF-like，D&C）与蛋白的折叠和转运相关，这些位点的突变使uromodulin蛋白在内质网聚集或在胞浆内的转运能力下降，最终导致蛋白的分泌减少。,滩舔揭泻痴善呸承漳哟鸭范萤啼仔驱擦米晃吟步梧敖明环呕资采姿止歇徽家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,本研究所发现的新突变位点位于UMOD基因的9号外显子（ c.1815 A G，p.605 T G），该区域编码uromodulin蛋白的糖基磷脂酰肌醇锚定区（GPI -anchor），主要功能为将蛋白锚定在包膜上，然后通过酶解作用释放到胞浆或细胞外。 因此，该位点突变可能导致蛋白锚定失败，而在胞浆和内质网内聚集，导致分泌降低。,讨 论,洲敬堆柑凝涤叛官请梨准渍户琼内袋安塘栈伍报息家油鼓省嗽妻疏冤张蒸家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕,研究结论,本研究发现UMOD基因9号外显子（c. 1815 A G）的突变使其编码蛋白uromodulin的分泌障碍从而导致家族幼发性高尿酸肾病的发生。,野牧畜删陛眺琵鸿帆飘知惶搔瞬