有机磷杀虫药中毒 20121031 杨锋课件

有机磷杀虫药中毒,淮南朝阳医院 杨 锋,1.有机磷杀虫药中毒概况：,有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首 在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6%,概 述,2.有机磷杀虫药理化性质,有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有蒜味 难溶于水，不易溶于多种有机溶剂 在碱性条件下易分解失效 较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收 有机磷的化学结构式,常见的有机磷杀虫剂,剧毒类 （LD5010mg/kg） 中度毒类 （LD50 在100 1000mg/kg）,高毒类 （LD50在10100mg /kg） 低毒类 （LD50 在1000 5000mg/kg）,甲拌磷（3911）,内吸磷（1059）,对硫磷（1605）,毒鼠磷,病 因,使用性中毒,生活性中毒,生产性中毒,毒物的吸收和代谢,迅速分布全身各脏器 以肝浓度最高 其次为肾、肺、脾 肌肉和脑最少,主要在肝内代谢进行生物转化,主要经胃肠道、呼吸道、皮肤 和黏膜吸收,氧化后毒性反而增强,吸收后612小时血中浓度达高峰,通过肾由尿排泄,48小时后完全排出体外,有机磷农药和胆碱酯酶结合示意图,中毒机制,有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶,有机磷杀虫药 + 磷酰化胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 蓄积 降解受阻 胆碱能神经先兴奋后抑制,毒蕈碱样症状M,烟碱样症状 N,中枢神经系统症状,副交感神经,体内胆碱酯酶的分布和作用,胆碱酯酶（体内） 真性 假性 乙酰胆碱脂酶 丁酰胆碱脂酶 存在于中枢神经系统灰质 存在于中枢神经白质 红细胞 血清、肝、 交感神经节 肠黏膜下层、 运动终板 腺体中 水解乙酰胆碱作用最强 水解丁酰胆碱 （难水解乙酰胆碱）,临床表现,急性胆碱能危象： 毒蕈碱样症状 M（muscarinic symptoms) 烟碱样症状 N(nicotinic symptoms) 中枢神经系统症状 中间型综合征（intermediate syndrome) 迟发性神经病(delayed polyneuropathy),毒蕈碱样症状,副交感神经末梢兴奋：平滑肌痉挛和外分泌腺分泌增强 临床表现：多汗、流涎、口吐白沫、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁、流泪、流涕 、视物模糊、瞳孔缩小、心率减慢、咳嗽、气急、呼吸道分泌物增多、支气管痉挛、两肺干性罗音、严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡,烟碱样症状,乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积和刺激横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢） 全身肌肉强直性痉挛 全身性紧束和压迫感肌力减退瘫痪 呼吸肌麻痹 呼吸衰竭 乙酰胆碱刺激交感节后纤维 释放儿茶酚胺 血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常,中枢神经系统症状,受乙酰胆碱刺激后 出现头昏、头痛、疲乏、共济失调、 烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷等,中间型综合征,常发生在急性中毒症状恢复后1-4天 与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后功能有关 表现为颈屈肌、脑神经(3、7、9、10）支配肌、肢体近侧肌和呼吸肌瘫痪 通常4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡,迟发性多发性神经病,与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关 多在急性中毒症状消失后2-3周发生 出现感觉、运动型多发性神经病变表现 主要累及肢体末端,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩 神经-肌电图检查提示神经源性损害。,实验室检查,全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%） 轻度中毒：50%70% 中度中毒：30%50% 重度中毒：30%以下 毒物分析：呕吐物、首次洗胃液 尿中有机磷代谢产物的测定,中毒程度的判定,目的-决定解毒剂的首次剂量 轻度中毒：以M样症状为主， ChE活性70%50% 中度中毒：M样症状加重，出现N样症状， ChE活性50%30% 重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷， 呼吸肌麻痹和脑水肿， ChE活性30%,诊断与鉴别诊断,毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史 典型的症状、体征：如瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、 腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等 实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定 除外中暑、急性胃肠炎、脑炎 必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别 了解有无其它杀虫剂混合中毒,治 疗,紧急处理 清除毒物 应用解毒药 （1）胆碱酯酶复能药 （2）抗胆碱药 对症处理 血液净化治疗,紧急处理,重度中毒呼吸抑制：气管插管呼吸机辅助通气， 清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧 脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素,清除毒物,离开现场 清理毒物,清洗皮肤,洗胃,导泻,注意： 洗胃时，2NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏） 1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）,解毒治疗,解毒剂种类： 复能药（重活化剂） 抗胆碱药 复方制剂 解毒剂应用原则：早期、足量 联合、重复,胆碱酯酶复能药,常用药物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL 双复磷DMO4 ，双解磷TMB4 胆碱酯酶复能药对解除烟碱样毒性作用明显 解磷定、氯磷定 内吸磷、对硫磷、甲胺磷疗效好 双复磷 敌百虫、敌敌畏疗效好 肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性 作用原理（附图）,胆碱酯酶复能药的作用原理,抗胆碱（胆碱能受体阻断药）药,M胆碱能受体阻断药：外周性抗胆碱药阿托品和山莨菪碱 N胆碱能受体阻断药：中枢性抗胆碱药东莨菪碱、苯那辛 盐酸戊乙奎醚注射液： 长托宁,胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 分 布 毒蕈碱(M）型受体 M1 腺体，胃黏膜 M2 心脏、中枢和外周神经元突触前膜 M3 腺体、平滑肌、脑 烟碱（N）型受体 N1（神经元型） 神经节后神经元胞体上、中枢 神经 N2（肌肉型） 运动终板（神经肌肉接头） 突 触后膜,抗胆碱药,阿托品能拮抗乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统的作用。对抗毒蕈碱样症状和兴奋呼吸中枢。对烟碱样症状、恢复胆碱酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效 应及时、足量、反复使用。严重心动过速、高热慎用 阿托品中毒：瞳孔扩大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷，尿潴留 治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二药合用,阿托品化 神志渐清，轻度烦躁 瞳孔扩大，不再缩小 颜面潮红，皮肤干燥 心跳加快，体温升高 肺部啰音，逐渐消失,解毒治疗方法,复方制剂,解磷注射液 是一种既有较强的周围作用，又有中枢性的抗胆碱药及胆碱酯酶重活化剂组成的新型复方制剂阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg 能活化被有机磷农药抑制的胆碱酯酶，拮抗积聚的乙酰胆碱能受体的作用 轻度1/21支，中度2支，重度3支，im or iv ，重复用药35次,长 托 宁新型选择性抗胆碱药,通用名：盐酸戊乙奎醚注射液 英文名：Penehyclidine Hydrochloride Injection 化学名：3- (2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环 烷盐酸盐 分子式：C20H29NO2HCl 分子量：351.92,长托宁抗胆碱作用的选择性,放射性配体受体结合实验 动物实验和临床试验 证实长托宁主要选择性作用于M受体亚型M1、M3，对M2无明显作用 长托宁主要作用部位：脑、腺体和平滑肌等 对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用,长托宁与阿托品的药代动力学比较,药物,达峰时间（h）,半衰期（h）,分布,排泄,长托宁,0.56,10.34,广泛,代谢产物（尿、胆）,阿托品,0.68,3.75,广泛,50原形，50代谢（尿）,与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时间长、给药次数少；病程短、用药总量少,长托宁救治有机磷中毒的用法用量,中毒程度,首次用药剂量（mg/人）,重复用药剂量（mg/人）,长托宁,氯磷定,长托宁,氯磷定,轻 度,12,01000,1,0500,中 度,24,10001500,12,5001000,重 度,46,15002500,23,10001500,对症治疗,保持呼吸道通畅，维持正常心肺功能 肺水肿时用阿托品，休克时用升压药，脑水肿时用脱水剂和糖皮质激素治疗 抗心律失常及营养心肌治疗 正确氧疗，必要时气管插管或气管切开应用人工呼吸机治疗,迟发性神经病变的治疗,对症治疗尚无特殊方法，其病程是一种良性经过。早期及时治疗，绝大多数恢复较快，如发展到运动失调和麻痹，则恢复较慢，一般在6个月至2年可痊愈，少有遗留永久性后遗症的患者。治疗可采用以下措施： (1)早期可使用糖皮质激素，抑制免疫反应，缩短病程，泼尼松(强的松)3060mg，1 w后逐渐减量。 (2)其他药物：营养神经药物、大剂量维生素B族、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加兰他敏、胞二磷胆碱等。 (3)配合理疗、体疗、针灸和按摩治疗，同时加强功能锻炼。 (4)需用阿托品及胆碱酯酶复能剂。,血液净化治疗,（1）血液净化的适应证 重度中毒症状伴有异常生命体征 中毒药物、毒物达致死量者 药物或者毒物种类剂量不明，患者处于昏迷状态 原有肝肾疾病或药物、毒物损害了正常排泄途径 中毒临床症状重，一般治疗无效 已知延迟性毒性的毒物中毒，即使未出现重度中毒症状者,（2）血液灌流 血液直接接触由半透膜包着的吸附物质，使得有毒物质被吸收 进行中要使用抗凝剂 血液灌流的吸附物质为：含活性炭，离子及非离子交换树脂等 血液灌流适用于清除可吸附的药物或毒物 血液灌流更有效地清除脂溶性有毒物质如有机磷杀虫剂等,血液灌流装置,停药及出院标准,中毒症状基本消失和全血ChE活力恢复至60%以上（含60%）,可停药观察 停药1224小时,如ChE活力仍保持在60%以上,可考虑出院,彻底清除毒物是治疗中毒重要的措施,1 洗胃问题 以往认为有机磷农药中毒6-8小时以上农药已被吸收，洗胃意义不大。近期临床实践已证明，有机磷农药中毒后，毒物理化性质、胃部情况及患者精神、生理状态对毒物吸收有较大影响，通常是胃肠排空及吸收能力明显下降，加之毒物经肝肠循环又可重新分泌入胃，毒物或毒素可胃内持续存在。有报道服药11天后，尸检胃肠腔仍有明显农药气味。 故主张不论服毒时间长短，均不要轻易放弃 洗胃。,对神志清醒者，胃管洗胃前先行催吐，尽可能排出胃内物；对重症患者，如呼吸停止及循环衰竭的患者，只要心跳存在，可先行气管内插管辅助呼吸，再立即插洗胃管，同时给予循环支持治疗；对不宜插管或插管困难或胃管堵塞者应果断剖腹洗胃。洗胃后可保留胃管，必要时每4-6小时再次洗胃1-2次，可谓“胃透析”。临床发现，反复洗出胃液中仍有农药气味。但要避免盲目大量持续洗胃，以免引起“水中毒”，低渗性脑水肿。,胃管洗胃，有机磷毒物毒胃管洗胃，应先抽出胃内物，取适量保存标本，再灌液清洗，一般选用盐水、清水即可,也可选用2-5%碳酸氢钠、PP水等。但敌百虫中毒禁用碱水清洗；“1605”、“1059”、“乐果”中毒，应禁用氧化剂洗胃；来不及配制者可先行清水洗胃以免延误时间；对不明原因中毒者均以温清水或盐水洗胃。,洗胃液温度应接近体温，掌握在30-37，操作者也可用舌尖体感洗胃液温度，过凉使患者寒颤，可促进胃肠蠕动，过热则使胃壁血管扩张，促进毒物在胃内直接吸收。 每次灌洗胃液量应酌情掌握，一般在300-500ml，过少不易和胃内物充分混合抽出，过多则易致胃幽门括约肌开放，使胃内物排入肠腔，均可影响洗胃效果。,为进一步保证洗胃效果，还应注意头低足高位（倾斜8-15度），应先左侧后右侧改变体位，清洗胃盲区残留毒物，在胃部区轻按摩，以利清除胃腔皱壁中的毒物。洗胃彻底与否不能以冲洗量多少而定，应以冲洗液中有无有机磷农药气味为参考依据，对此至少2人以上判断决定。最好选用气囊洗胃管或普通胃管延长5-10cm插入洗胃。,为尽量减少毒物吸收，洗胃之始可胃管内注入胆碱能复能剂（如解磷定1-2g），使之直接发生磷酰化，降低毒性；彻底洗胃后再注入20%甘露醇250ml，或50%硫酸镁60-100ml导泻，若无大便排出 ，次日可再给20%甘露醇250ml口服，直至大便排出；洗胃完毕后可用清水、NS或淡碱水反复清洁口腔。经验认为：甘露醇导泻效果、口感均优于硫酸镁，且昏迷患者给硫酸镁导泻有可能使昏迷加重。,若洗胃液中发现胃出血，洗胃后可给凝血酶2000u或与甘露醇一并注入胃内，并静脉给予一些保护胃粘膜的药物治疗。 洗胃中严密观察患者血压、呼吸、心跳，注意合并症的发生，洗胃与用药也不可偏废，洗胃同时即应静注阿托品及胆碱酯酶复能剂，切不可因忙于洗胃或处理其它并发症而顾此失彼。,1.2 皮肤接触或吸入中毒者 立即脱离中毒现场，脱去污染的衣服，用肥皂水或2%碱性溶液（敌百虫除外）反复洗净皮肤至无味，尤其注意清洗头发、指甲、皮肤皱折处及会阴部等，眼部受污染者及时用生理盐水冲洗，更换新衣。病室注意通风流畅，避免呼吸道吸入。,阿托品应用技巧及用量 ，尽早达阿托品化是抢救成功的关键。,(1) 剂量： 尽早首次足量应用，使血液中尽快达到有效药物浓度，不但可避免中毒酶“老化”,而且可在短时间内减轻或消除中毒症状，防止病人突然死亡。因此首次足量给药愈早，疗效愈好，抢救成功率愈高。阿托品首次参考用量为：重度中毒 1020。,(2) 给药途径： 应采取静脉注射，但不应静脉滴注，尤其是首次用药时，禁用静脉滴注，因静脉滴注时，药物不易达到有效血药浓度。 （3)重复用药： 有机磷毒物经皮肤和消化道吸收中毒时，常由于洗消不彻底，毒物从胃肠道或毒物贮存所(体内脂肪或其它组织)重吸收造成病情反复，而阿托品作用时间短，半衰期约为 2h，因此必须重复用药，巩固疗效。,重复用药的原则是根据病情活力，结合阿托品的半衰期综合考虑，绝对不能机械的定时、定量的重复用药，以防阿托品中毒,重复用药只能用单方阿托品，而不能用含有阿托品的复方制剂。,一般经验是： 阿托品逐渐递加首次用量的 l/4l/2，间隔 510min 静注一次，直至M样作用消失或减轻，以此量静注， 15一 30min一次，直至阿托品化，同时注意观察病情，随时调整用量，阿托品的使用应是个体化，在用药中观察，在观察中用 药!,(4)阿托品化指征： 用药后毒蕈碱症状迅速消失或出现阿托品反应，即口干、皮肤干燥、心率 90一 100bpm可认为达到轻度阿托品。瞳孔扩大不是阿托品化的可靠指征，有的患者应用大剂量阿托品，甚至中毒也不一定出现瞳孔扩大(有机磷毒物蒸气态染毒者最常见),故瞳孔散大和颜面潮红不能作为阿托品化的可靠指征。,(5)停用阿托品指征： 当患者出现轻度阿托品化的指征后，应及时改为维持量，如继续给予大剂量阿托品，将抑制机体调节机制和 CHE活力，以致使 ACH释放增多，出现肺水肿和脑水肿导致病人胆碱能神经兴奋的恶性循环和呼吸麻痹而死亡。 停用阿托品的指征为： 患者 CHE活力恢复至 50一60以上，或红细胞 CHE恢复正常值 30以上，可考虑停药观察。观察 12h以上， CHE活力仍保持在 60以上，可以出院,(6)阿托品中毒问题： 阿托品中毒和有机磷中毒在晚期临床上不易鉴别。一般说来，阿托品中毒多表现为瞳孔扩大、幻视、幻觉、烦燥不安、不自主动作、抽搐、尿潴留、潮红、干燥、体温上升，停用阿托品后症状很快好转；而有机磷中毒主要表现为淡漠、昏迷、肌震颤、瞳孔缩小应用阿托品症状有改善。,值得注意的是： 阿托品首次剂量或一次剂量过大( 50)往往是患者未出现反应时即处于抑制状态，继续大剂量给药至发生阿托品中毒，其阿托品化的表现始终不明显。,下列情况可列为识别阿托品过量或中毒的线索：,体温持续在 3940或更高，心跳 180bpm( 6岁）或 160 bpm(6岁)者； 瞳孔过分散大； 应用阿托品后原有中毒症状曾一度好转，在未减量的情况下症状反而加重者； 在应用阿托品过程中曾出现阿托品化指征，继用后指征反而不明显或消失者； 原意识清，应用阿托品后曾出现躁动，继用后躁动停止并渐昏迷者；,下列情况可列为识别阿托品过量或中毒的线索：,原双肺无异常，治疗后出现罗音或咳出血性分泌物者； 心率、呼吸由快变慢，由规则变不规则；、外周血管严重扩张、充血，四肢末梢由冷变暖再变冷，并出现有效血循环、血