胃肠道肿瘤化学治疗上海交通大学附属瑞金医院叶正宝课件

胃肠道肿瘤化学治疗 上海交通大学附属瑞金医院 叶正宝,胃肠道肿瘤的主要治疗方法是手术切除，但因其早期诊断率低，对中晚期患者单靠扩大手术切除范围往往不能清除体内所有癌细胞，常有亚临床病灶残留，大多数病人最终死于肿瘤复发和远处转移。,自七十年代中期以来，国内外学者的围手术期化疗包括术前、术中和术后化疗开展了大量临床研究证实，它是提高胃肠道癌肿手术治疗效果的有效途径。,一、术后辅助化疗 术后辅助化疗现一般定义为已行潜在治愈可能的手术（切除所有肉眼可见病变，无远处转移存在且切端阴性）的病人所进行的化疗，其目的主要在于杀灭超越外科手术范围的残余癌细胞；但其应用属半盲目性，因为是在不确知体内是否存在隐匿病灶的情况下使用，故有人称其为“保驾化疗”。,严格说来其是否可行，至今尚无定见，有学者将日本胃癌生存率的提高部分归功于术后辅助化疗，但欧美多数报告却显示它不能提高无病生存率及五年生存率。因此，尽管国内目前将化疗作为胃肠道癌病人术后的常规治疗，但其确切效果尚待进一步研究证实。,1、理论依据 对于胃肠道癌肿而言，即使将肉眼可见的癌组织完全切除，但显微水平的或远隔部位的微小转移灶仍可残留于病人体内，手术操作也可能造成肿瘤细胞的播散和转移，此外，据研究发现肿瘤病人的血流中也可能操作癌细胞；而在机体方面，手术时的麻醉和手术创伤使得免疫机能暂趋低下，出现了不利于控制肿瘤的条件，因而认为应采取术后化疗以防肿瘤复发和转移。,2、术后化疗的原则 早期胃癌根治术后原则上无须化疗，以下情况之一可酌情辅助化疗： 病理类型恶性程度高者； 脉管癌栓或伴淋巴结转移； 浅表广泛型癌灶，面积5cm2； 多发性癌灶； 40岁以下的青年患者，而进展期胃癌患者只要情况许可，均应行术后化疗。对于大肠癌而言，期原则上无需化疗，但要注意随访，、期应行正规化疗；直肠癌患者还应考虑放、化疗相结合。, 根据Gompertzian定律，肿瘤主体经手术减负荷后，体内癌细胞数量大为减少，此时Go期细胞进入分裂增殖周期，增殖比增大，对化疗药物的敏感性也大大提高，故应抓住时机及早化疗。,有人认为，欧美国家多于术后6周才开始化疗，是其失败的主要原因；但考虑到病人术后机体的恢复过程，以术后23周之间开始化疗为宜，且病期越晚，化疗次数应越多，持续时间也越长，多数学者认为，胃肠道癌肿根治术后两年内给予912次化疗是必要的。, 化疗药物对癌细胞的杀伤遵循一级动力学原理，即某种药物每次杀伤癌细胞有一定百分比，后者随用药量增加而增加。因此用药剂量宜大不宜小，以期及早杀灭癌细胞，早日结束化疗，防止化疗药物的远期副作用，其重要性不亚于延误开始术后化疗。, 术后化疗以静脉给药和口服化疗为主。近年来提倡术后早期腹腔内化疗（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC），一方面利用了术后早期这一化疗最佳时机；另一方面，术后早期腹腔内粘连少，具有高度复发危险的切除部位及腹膜表面几乎完全暴露于化疗药液中，且操作简单，费用低，初步临床研究证实EPIC能够有效预防术后腹膜复发及延长生存期。,二、术中化疗 术中化疗的主要目标是防治手术操作引起的医源性肿瘤播散，可于手术开始后即自周围静脉中缓慢静滴5-Fu；对于结直肠癌患者，可在手术切除肿瘤前以纱条结扎肿瘤所在肠段的两端，在肠腔内一次性注入5-Fu 1000mg，一可杀灭肠腔内脱落癌细胞，二则5-Fu吸收入肠系膜下血管及门静脉，能有效防止术中肿瘤播散。,近年来针对胃肠道癌肿术后腹膜复发和转移，应用将温热疗法与化疗结合所形成的术中腹腔内温热灌注化疗（intraoperative peritoneal hyperthermic chemotherapy，IPHC）取得了令人满意的效果，,即在手术全麻状态下，切除原发癌灶后，对于肿瘤侵及浆膜者，以及存在腹膜转移或腹腔冲洗液中发现游离癌细胞者，将加热过的化疗药物稀释液通过一恒温转流泵作腹腔内持续性灌洗，使腹腔内药液浓度恒定于4245，维持12小时。日本的大量研究证实，IPHC对进展期胃肠道癌肿疗效肯定，且能明显延长生存期。,三、新辅助化疗 新辅助化疗即术前化疗，在胃肠道癌肿治疗中的作用已日益受到重视。新辅助化疗包括两重含义：一是可根治切除的患者术前采用化疗，降低复发和转移，减少术中出血，从而延长生存期；二是不能根治手术切除者经化疗后病灶缩小，可行期手术切除。因其作用机理不同于常规的术后辅助华哀怜，故冠之以“新”字。,1、新辅助化疗的目的和特点 术前化疗能够最大限度地杀灭癌细胞，使肿瘤体积缩小，临床期别降低，增加手术切除或根治性切除的机会；而且化疗药在局部发挥作用，可以减轻组织的反应性水肿及肿瘤与周围组织的粘连，有利于根治手术的进行和周围组织器官的保存。, 新辅助化疗可杀灭手术区域以外的亚临床转移灶，并预防手术操作可能造成的肿瘤播散。 通过术前化疗还可获得肿瘤的体内药敏资料，从而为术后选择辅助化疗方案提供依据。, 在术前化疗期间，可以发现肿瘤迅速进展的病人，并使之免于不必要的剖腹手术。 肿瘤对新辅助化疗的反应情况可以作为判断病人预后的一项指标。,也有人对新辅助化疗提出了反对意见，如早期使用化疗可能导致耐药克隆的较早出现；施行术前化疗有可能贻误手术时机；化疗产生效果导致肿瘤退缩从而使手术切除范围变得难以测定等。但多数人认为，行新辅助化疗利大于弊，且效果明显优于术后化疗，是胃肠道癌肿综合治疗中一个不可缺少的重要环节。,2、新辅助化疗的实施原则与注意事项 新辅助化疗对象的选择：早、中期胃肠道癌肿行新辅助化疗的意义不大，术前分期为、期的胃癌病人，及术前证实有临近组织器官侵犯以致手术有困难的大肠癌病人是新辅助化疗的主要对象；腹腔广泛播散和肿瘤远处转移者不应纳入新辅助化疗的范畴内。,因此，准确的术前分期对病例的选择至关重要，近年来开展的超声胃镜、螺旋CT和腹腔镜、腹腔镜超声等可较为准确地反映病变的“全貌”，有利于选择合适的病例进行新辅助化疗。, 新辅助化疗多选用联合化疗方案，一般进行13个疗程，以68周为期。给药途径以静脉或口服为主，近年来国内多采用介入化疗，即术前经皮选择性或超选择性动脉内插管将化疗药物直接注入肿瘤血管床，大大增加了肿瘤区域的化疗药物浓度，而减轻了毒副反应，初步研究显示，疗效优于静脉全身化疗。, 新辅助化疗的疗效好坏与手术切除率及病人预后直接相关，除根据肿瘤缩小程度判效外，对手术切除标本的病理组织学观察也很重要。有效的术前化疗可导致大片肿瘤细胞变性坏死、粘膜水肿、间质炎症、纤维化等，这些组织学疗效的出现能更准确的反映出病人的预后情况。此外还需指出，新辅助化疗的直接效果虽以有效率、手术切除率作为评价标准，但最终仍能否延长生存期为准。, 目前对于进展期胃癌的新辅助化疗已积累了丰富的经验，疗效也得到初步肯定，而大肠癌对化疗不甚敏感，关于新辅助化疗的报道较少，治疗方案也远少于胃癌。对于放疗较为敏感的直肠癌患者，通过术前放疗可杀灭原发灶癌细胞，促进纤维组织增生，从而缩小瘤体，有利手术切除，减少血道和淋巴结转移、对手术所致的医源性肿瘤播散也有一定效果。有人提出术前放疗和化疗并用治疗直肠癌，称“新辅助化疗”。,胃肠道肿瘤的 化学治疗,国内学者主张，对不能手术、非根治术或根治术后复发不能再次切除的晚期胃肠道癌肿患者，均应采取以化学治疗为主的综合治疗（直肠癌患者还要考虑放疗）。化疗可一直用下去，直至肿瘤细胞除净，或病人因癌死亡，或因毒副反应剧烈无法继续进行为止。,但这种姑息性化学治疗对患者的受益程度在一些医生、病人及家属中仍有异议，甚至认为化疗的不良反应可以加重病情，加速死亡进程。有人汇总化学治疗与最好的支持治疗（best supportive care，BSC）的效果，认为化疗对延长晚期胃肠道癌的生存期是有肯定意义的，因此，晚期胃肠道癌患者只要没有化疗禁忌症，原则上都应接受以化疗为主的综合治疗，得到姑息治疗效果，延长生存期。,理想的化疗效果 应从以下五方面评价： 近期客观有效率高； 临床受益疗效好； 无进展生存期长； 不良反应少； 药物价格低。,应该强调的是，晚期胃肠道癌肿的治疗要注意延长生存期和改善生存质量并重，切不可忽略机体的行为状态与癌肿进展程度，给一些非常晚期的病例施行超常量的化疗，以致发生严重毒副作用，结果不仅未能延长生存期，反使病人生活在极度痛苦的生活中。,Preoperative chemotherapy,胃肠道肿瘤化疗药物的 临床应用,一、胃癌常用化疗药物 胃癌是对化疗相对敏感的肿瘤，而全身化疗（静脉或口服给药）是最常用的方法，研究晚期胃癌全身化疗是多年来的重点，其治疗水平的提高直接影响胃癌的总体疗效。近年来晚期胃癌的全身化疗进步很快，表现为近期有效率提高，但获效患者有效缓解期较短，所以不能明显改善生存质量延长生存期，而且至今还没有一个规范方案可循，不断有新的方案推出。,各类药物的组合方案众多，临床应用常常难以选择，首先应从选药入手，胃癌化疗的常用药物依次为氟脲嘧啶类、铂类抗癌药、蒽环类抗生素、MMC、Topo抑制剂、MTX、亚硝脲类和紫杉醇类。其中，5-Fu类药物是胃癌化疗的基本用药，LV/Fu生化调节增效是构成联合化疗方案的基础，两药方案以FP或FM效果较好，三药方案中5-Fu+CDDP+EPI是热点之一，更多药联用未必能提高疗效而不良反应加重。,在临床上还须根据个体化选用化疗方案，现将近年来国内外常用的化疗方案总结如下，这些方案主要用于晚期胃癌的化疗，也可用于术前、术后辅助化疗和区域化疗。,常用化疗方案的组成 TCF方案 泰素 175mg/m2 IV d1 顺铂 20mg/m2 IV d1 d5 5 -Fu 750mg/m2 IV d1 d5 28天为一疗程, FOLFOX方案 奥沙利铂 85mg/m2 IV d1 亚叶酸钙 200mg/m2 IV d1 d2 5 -Fu 400mg/m2 IV d1 d2 600mg/m2 CIV d1 d2 14天为一疗程, P+S1方案 紫杉醇 175mg/m2 IV d1 S1（替吉奥） 60mg/m2 PO Bid*14 21天为一疗程,大肠癌的发病率一直有增加的趋势。在美国，20世纪末大肠癌的死亡率占恶性肿瘤的第3位，而进入21世纪后的头2年就提高到第2位了，主要是随着人们生活方式、饮食结构以及生活环境的改变，发病率增加，还与早期诊断率低以及治疗效果不佳有关。大肠癌的辅助化疗历史较早，始于20世纪50年代，早期主要是单药应用，以5-Fu类为主，可以使部分患者的5年生存率略有提高（约提高5%）。,70年代中期开始联合化疗，尤其是90年代以后，大肠癌的化疗有了长足的进步，目前认为辅助化疗对于期大肠癌效果明显，对仍有争论。, FOLFOX方案 奥沙利铂 85mg/m2 IV d1 亚叶酸钙 200mg/m2 IV d1 d2 5 -Fu 400mg/m2 IV d1 d2 600mg/m2 CIV d1 d2 14天为一次, FOLFIRI方案 依利