头孢洛林酯原料无菌粉针剂立项调研报告.docx

编号14-902头孢洛林酯原料+无菌粉针剂立项调研报告项 目 名 称 头孢洛林酯原料+无菌粉针剂产 品 属 类 临床用药-头孢类抗菌剂 王震二一四年制目录第一部分 项目简介3一、品种的基本情况：3二、立题背景：4三、品种的特点：5四、国内外有关该品种的生产使用和知识产权等情况6（一)、国外研究生产及上市情况6（二)、国内研究生产及上市情况6（三)、知识产权情况7申请号 CN201280048549 【发明】 申请日 2012.09.077申请号 CN201080053703 【发明】 申请日 2010.09.217申请号 CN200980143751 【发明】 申请日 2009.08.288申请号 CN200980143751 【发明】 申请日 2009.08.289五、综合分析9第二部分 市场及卖点分析9一、本品的优势10二、市场容量11三、卖点分析11第三部分 药学研究及风险控制11一、处方工艺研究11二、处方工艺研究风险及控制13三、质量研究14四、质量研究风险及控制15第四部分 药理毒理研究及风险控制15一、药理作用15三、药理毒理风险控制16第五部分 临床研究及风险控制16一、临床研究17一、研究周期估算18二、总体实施计划18第七部分 费用预算及产品成本19一、费用预算（含物料消耗）19二、产品成本（400mg*10瓶/盒；600mg*10瓶/盒；）20第八部分结论20第九部分附件211.原研标签212.部分文献（打包电子版）21第一部分 项目简介一、 品种的基本情况：（一）、原料药【英 文 名】Ceftaroline Fosamil【化 学 名】( 6R,7R)-7-(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基 -乙酰氨基-3-4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基硫代-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸(醋酸盐一水化物)【通用名称】头孢洛林酯，又名头孢他洛林酯【结 构 式】【分子式】：C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O【分子量】：762.75（二）制剂：粉针【商 品 名】Teflaro 【规 格】400mg 600mg，每小瓶Teflaro含ceftaroline fosamil和L-精氨酸，导致组成溶液pH 4.8至6.5。【性 状】淡黄色固体粉末【适 应 症】用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。【用法用量】静脉滴注，大于的18岁的患者每次600mg，每12小时一次，于一小时内滴注完成。【贮 藏】密封、冷藏2-8，25不得超过7天。【有 效 期】24个月【包 装】西林瓶（三）注册分类本品国内尚未上市销售，目前无申报，国外2010年10月美国FDA批准新型头孢类注射用抗生素头孢洛林酯注射剂（Teflaro）上市（日本武田制药研制），拟申报原料药+粉针剂，按照药品注册管理办法，其属于化学药品3.1+3.1类。二、立题背景：2014年8月29日发布了“抗菌药物立题原则”要求：目标品种的安全有效性确定，临床定位清晰，且目标适应证为耐药菌感染，国内已上市品种尚不能满足临床需求。目标适应证为少见感染，目前国内尚缺乏有效治疗药物。与国内同类品种相比，具有明显优势，有益于提高病人的依从性或扩大目标适应证的人群等。目前,细菌耐药性的问题日益突出,尤其是社区获得性耐甲氧西林葡萄球菌(CA-MRSA)在世界各地呈显著上升趋势。新型注射用头孢菌素类抗菌药物头孢洛林酯(ceftaroline fosamil,teflaro)用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI),包括社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)感染。本文就头孢洛林酯的药理学、药动学、临床研究及安全性等进行评价分析,旨在为临床用药提供参考。1理化性质头孢洛林酯是一种半合成广谱头孢菌素类抗生素前药,相对分子量为762.75,溶液pH值为4.86.5。头孢洛林酯注射剂是一种头孢类抗菌剂，通过干扰细菌细胞壁发挥作用。4项临床试验对Teflaro的安全性和有效性进行了评估（CABP和ABSSSI各2项）。受试者年龄在18岁以上。肺炎试验中，1231例成年患者接受Teflaro或头孢曲松治疗。治疗开始后第4天体征和肺炎症状改善的临床反应，作为主要分析终点。研究结果证明，本品与头孢曲松的疗效相当。在皮肤感染试验中，1396例成年患者接受Teflaro或万古霉素加氨曲南治疗。临床反应，包括病灶停止扩大及第3日退烧，作为主要分析终点。研究结果显示，本品疗效与对照药品相当。Teflaro最常报道的副作用包括腹泻、恶心和皮疹。Teflaro不应用于对头孢类抗生素敏感的患者。CABP是一种肺部发生的细菌感染，感染人群暴露于正常环境而非医院的细菌中。ABSSSI是一种皮肤和皮肤结构的细菌感染，需要抗生素治疗，并可能需要手术治疗。MRSA是一种葡萄球菌，它对某些抗生素包括甲氧西林和其他许多常用的抗生素，如苯唑西林、青霉素和阿莫西林等耐药。社区中，大多数MRSA感染是皮肤感染。而严重或潜在威胁生命的MRSA感染往往发生在与卫生保健机构接触的患者中。因此，临床需要新的更强效、耐药性的抗菌药物来保证患者的生命健康安全。头孢洛林酯注射剂有望给临床医师提供一种理想的选择。符合CDE2014年8月29日发布了“抗菌药物立题原则”要求。三、品种的特点：头孢他洛林酯由日本武田制药公司开发,美国Forest Laboratories获得市场授权。和其它头孢菌素类抗生素一样，头孢洛林的化学结构中，一个双环与4个-内酰胺环结合组成一个头孢烯环。头孢洛林对MRSA的活性正是由于其1,3-硫氮杂茂环。头孢洛林是最新一代的头孢菌素，临床III期实验显示其对于MRSA具有强大的抗菌活性，对照实验显示在对于MRSA的治疗中，头孢洛林与万古霉素和氨曲南合用的治疗效果没有显著的差异。在对于小区获得性肺炎的治疗中，头孢洛林也与头孢曲松的治疗效果相当，也没有显示更多的副作用。头孢洛林与金黄色葡萄球菌的4 种PBPs（PBP 14）均能结合，但与甲氧西林耐药有关的PBP 2a 具有高度的亲和力，因而对MRSA 具有良好的抗菌活性，这也是头孢洛林区别于其他头孢菌素的主要特征。四、国内外有关该品种的生产使用和知识产权等情况（一)、国外研究生产及上市情况本品由日本武田制药公司开发，美国Forest Laboratories获得市场授权，2010年10月上市销售。（二)、国内研究生产及上市情况1.1国内尚无本品批准生产信息。1.2CFDA注册研究受理信息。目前暂无申请受理和在审信息，见下图1.3国内进口注册情况（三)、知识产权情况2017-2029年专利到期药物汇总通用名靶点主要适应症原研厂家化合物专利专利期限国内仿制药申报头孢洛林头孢类抗生素细菌感染Takeda Pharma/Forest LaboratoriesWO1999032497/CN11949802018无化合物及其用途专利CN200510007963.5到2018年12月到期，晶型专利CN1189471专利2021年8月到期，其他知识产权如下（为新方法、使用、治疗专利）。申请号 CN201280048549 【发明】 申请日 2012.09.07 申请号: CN201280048549 申请日: 2012.09.07 公开（公告）号: CN103889979A 公开（公告）日: 2014.06.25 发明名称: 用于制备头孢洛林酯的新方法 IPC分类号: C07D501/59; C07D417/04 申请（专利权）人: 桑多斯股份公司; 发明人: P克雷明格;H斯特姆; 优先权号: EP11180728.5 优先权日: 2011.09.09 申请号 CN201080053703 【发明】 申请日 2010.09.21 申请号: CN201080053703 申请日: 2010.09.21 公开（公告）号: CN102781451A 公开（公告）日: 2012.11.14 发明名称: 使用头孢洛林用于治疗细菌感染的组合物和方法 IPC分类号: A61K31/545 申请（专利权）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司; 发明人: D泰;G塔尔博特; 申请号 CN200980143751 【发明】 申请日 2009.08.28 申请号: CN200980143751 申请日: 2009.08.28 公开（公告）号: CN102292079A 公开（公告）日: 2011.12.21 发明名称: 包含头孢洛林的组合物和治疗方法 IPC分类号: A61K31/00 申请（专利权）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司; 发明人: D比克; 优先权号: US61/092497 优先权日: 2008.08.28 申请号 CN201310089659 【发明】 申请日 2009.08.28 申请号: CN201310089659 申请日: 2009.08.28 公开（公告）号: CN103212076A 公开（公告）日: 2013.07.24 发明名称: 包含头孢洛林的组合物和治疗方法 IPC分类号: A61K45/00; A61P31/04; A61K31/546 申请（专利权）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司; 发明人: D.比克; 优先权号: US61/092,497 优先权日: 2008.08.28 申请号 CN200980143751 【发明】 申请日 2009.08.28 申请号: CN200980143751 申请日: 2009.08.28 公开（公告）号: CN102292079B 公开（公告）日: 2014.03.12 发明名称: 包含头孢洛林的组合物和治疗方法 IPC分类号: A61K31/00 申请（专利权）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司; 发明人: D比克; 优先权号: US61/092,497 优先权日: 2008.08.28五、综合分析 根据“药品注册管理办法化学药品注册分类3+3及申报要求”，本品为“安全有效性确定，临床定位清晰，且目标适应证为耐药菌感染，国内已上市品种尚不能满足临床需求的药品。可立题并完成头孢洛林酯原料+粉针剂的申报临床研究工作。第二部分 市场及卖点分析本品为世界上第一个五代头孢，在美国上市。由Pharmaprojects数据显示，本品市场容量将达到200500亿美元。汤姆森数据显示，本品由阿斯利康和美国森林实验室的市场销售预期如下：森林实验室销售：2010年2700万美元，2011年上升至2.2亿美元各头孢品种市场预期如下：以上数据有汤姆森报告提供，仅供参考。一、本品的优势头孢洛林酯注射剂是新型头孢类抗生素，通过干扰细菌细胞壁发挥作用，能有效治疗金葡菌导致的成人社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染等严重感染。美国FDA批准了日本武田制药研制的新型头孢类注射用抗生素头孢洛林酯注射剂（Teflaro）上市，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。肺炎试验研究结果证明，本品与头孢曲松的疗效相当。皮肤感染试验研究结果显示，本品疗效与万古霉素加氨曲南相当。MRSA是一种葡萄球菌，对许多常用的抗生素，如苯唑西林、青霉素和阿莫西林等耐药。社区中，大多数MRSA感染是皮肤感染。而严重或潜在威胁生命的MRSA感染往往发生在与卫生保健机构接触的患者中。头孢洛林酯注射剂新的更强效、耐药性的抗菌药物。因此该品种具有非常大的市场潜力和社会效益。二、市场容量成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤(/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E7%9A%AE%E8%82%A4%E7%A7%91)和软组织感染（ABSSSI），包括耐甲氧西林金黄色葡萄(/databases/4_0_nkmslrbjsooiijir.html)球菌（MRSA）所致感染。这两种适应症都属于严重并可能威胁生命的感染，尤其是社区获得性肺炎发病率和死亡率都较高。据估计美国每年有560万病例，给国家医疗保健体系带来沉重负担，数据显示每年此症就医患者达450万人次，其中有110万人需要住院治疗，支出高达100亿美元。三、卖点分析 卖点是针对产品给消费者单一精准的诉求。头孢洛林酯注射剂：1)第5代抗耐药菌抗生素 2)国内首仿独家品种 3)有新药证书第三部分 药学研究及风险控制一、 处方工艺研究（一） 原料药1工艺路线概述关键中间体TBL-6需自制,TBL-8有市售。生产工艺路线情况如下:文献报道头孢洛林酯的合成路线是以(6R,7R)-7-苯乙酰胺基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯为起始原料,与化合物3通过取代反应得到化合物4,化合物4经过成季铵盐、氨基脱保护、羧基脱保护生成化合物5, 化合物5酰化后与稀醋酸混合结晶得到头孢洛林酯。（二） 无菌粉针剂粉针剂由于产品质量的特殊属性决定其既不可采用终端过滤除菌的方法，又不能采用最终产品灭菌的方法以达到无菌保证的质量要求。所以，通常的生产过程是将各种生产用无菌药粉输送、辅料、内包材料经不同的灭菌工艺过程灭菌后，用无菌生产的方法将其分装，组合成最终产品。本品是一种新型N-膦酰基水溶性、注射用广谱头孢菌素，进入体内后经脱磷酸化作用变为Ceftaroline。3.生产工艺：3.1生产条件：品种立项首先要考虑企业自身生产条件的符合性，通过研究注册及获批后能够形成产业化生产，俗称落地生根。公司目前尚不具备无菌粉针生产条件。3.2生产工艺 本品生产工艺过程：西林瓶清洗灭菌除热原（超声波洗瓶机、隧道式层流灭菌烘箱、干热灭菌柜）-无菌粉定量灌装（螺杆分装机）-胶塞清洗灭菌落塞（全自动胶塞清洗机、湿热灭菌柜）-铝盖清洗落盖轧盖（轧盖机、）-检查贴签包装（不干胶贴标机）。二、处方工艺研究风险及控制1.处方风险及控制经检索，本品暂无处方资料。原研对照药品的获得且进行必要的对比研究是本品注册的关键，此风险应属于可控风险。2. 工艺风险及控制本品是2010年刚刚上市的新药，工艺暂未检索到相关资料。原料药的研究是重点和难点，原料药制备一般要经历确定目标化合物-设计合成路线-制备目标化合物结构确证-工艺优化中试及工业化生产等阶段。本品原料药的合成路线长，纯度是研究的重中之重。无菌原料精、烘、包条件应具备。虽然原研制剂工艺不能获得，按照常规研究进行小试、小试放大、中试。制剂生产工艺的开发还是可以得到控制，此风险应属于可控风险。主要问题在于无菌粉针分装生产条件暂不具备，且投入不菲。三、质量研究1.研究内容 注射剂剂重点关注的研究项目通常包括：性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性等。2.方法学研究 常规项目通常可采用现行版药典收载的方法，同时还应考虑所研究药品的特殊情况，注意药典方法是否适用，杂质、辅料等是否对试验结果有影响等问题。3.质量标准 本品原研质量标准暂未获得。药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一。需要在药物的研发过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制订出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善。质量标准只是控制产品质量的有效措施之一，药物的质量还要靠实施药品生产质量管理规范及工艺操作规程进行生产过程的控制加以保证。只有将质量标准的终点控制和生产的过程控制结合起来，才能全面地控制产品的质量。 质量研质量标准建立过程为根据药物特性、工艺对质量影响和药物稳定性确定质量研究的内容；进行方法学研究；确定质量标准的项目及限度；制订及修订质量标准。通常质量标准的主要项目为：药品名称，含量限度、性状、溶液的颜色与澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、渗透压、有关物质、含量、无菌、细菌内毒素或热原、刺激性、含量测定、重金属、类别、规格、贮藏、有效期。对于国外已上市但国内未上市的粉针剂产品，杂质限度的确定要基于国外上市产品（关注其来源）的杂质检测结果、质量标准的控制要求，原则上限度的控制不能低于国外上市产品的要求。如果达不到国外上市产品的控制要求，或无法获得国外上市产品的质量控制信息，则应参照未在国内外上市粉针剂的要求，进行相应的安全性研究，为杂质限度的确定提供依据。4. 稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，具体内容参见最新化学药物稳定性研究技术指导原则执行。四、质量研究风险及控制基于本品为无菌粉针剂制剂，质量研究分析方法有一定难度，原研质量标准的获取应为重要工作内容或将成为风险之一。建议通过各种手段获得原研质量标准及对照品。此类药物特性不稳定，稳定性研究工作量较大。第四部分 药理毒理研究及风险控制头孢洛林酯的抗菌机制是与青霉素结合蛋白结合，进而起到杀菌作用。对革兰阳性厌氧菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、革兰阴性厌氧菌、MRSA等耐药革兰阳性菌的抗菌活性较强，对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、耐青霉素肺炎球菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌也具有抑制作用。代动力学特征呈线性，用药剂量与曲线下面积、最大血浆浓度具有线性相关。代谢物主要通过肾脏排除，少数代谢物通过粪便排出体外，因此对于具有肾功能损害的病人，使用头孢菌素类抗生素药物时，要适当调整用药剂量。尽管国内外研究均证明孢洛林酯的用药安全性较高，但是在用药之前必须要严格进行药敏试验。一、药理作用 1抗菌机制细菌细胞壁中含有青霉素结合蛋白，头孢洛林酯的抗菌机制就是与之结合，进而对细菌肽聚糖起到抑制作用，致使细菌细胞壁发生异常，导致细菌细胞壁泄漏、延展，并且头孢洛林酯可以阻止细菌细胞壁的选择通透性，综合以上机理，头孢洛林酯最终能够使细菌溶液或者死亡，进而起到杀菌作用。2抗菌活性头孢洛林酯的抗菌谱很广，根据国内外专家学者的研究成果，头孢洛林酯对以下几种细菌的抗菌活性较强：革兰阳性厌氧菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、革兰阴性厌氧菌、MRSA等耐药革兰阳性菌等。此外，头孢洛林酯对下列几种细菌也具有抑制作用：大肠杆菌、流感嗜血杆菌、耐青霉素肺炎球菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯茵。值得注意的是，头孢洛林酯对个别细菌的敏感度较低，例如不动杆菌、铜绿假单胞菌、产碱杆菌等。3药代动力学特征头孢洛林酯是第5代头孢菌素类抗生素药物，其药代动力学特征呈线性，用药剂量与曲线下面积、最大血浆浓度具有线性相关，在静脉滴注头孢洛林酯600mg12h的条件下，用药后09h左右可达峰浓度，曲线下面积为563ughmL，最大血浆浓度为213ugmL，半衰期在26h左右。头孢洛林酯代谢物的排泄主要通过肾脏来完成，另有少数代谢物通过粪便排出体外，不会在人体中积蓄。国内有关研究结果显示，健康男性在使用50mg、250mg、750mg头孢洛林酯的情况下，其曲线下面积分别为39ughmL、229ughmL、569ughmL，其最大血浆浓度为15ugmL、99ugL、230ugmE。国外专家学者指出，肌肉注射头孢洛林酯与静脉滴注头孢洛林酯的曲线下面积基本一致，生物利用度没有差别。4用药剂量对于满18岁的成人而言，头孢洛林酯静脉滴注的剂量为600m12h，国外有学者指出，对于具有肾功能损害的病人，其肾脏清除代谢物的功能受到影响，在使用头孢菌素类抗生素药物时，要根据患者的实际身体状况来调整用药剂量。 二、药理毒理研究1.申报资料要求的16号、28、29、30、31、32号资料应按要求研究提供。2.其它可提交各项药理毒理（包括药效学、作用机制、一般药理学、毒理学、药代动力学等）研究的文献资料和/或其文献综述资料替代。三、药理毒理风险控制基于本品为无菌粉针剂，毒理药理研究风险不大。第五部分 临床研究及风险控制化药3类一般应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。要求进行临床验证性试验。一、临床研究在18岁及以上患者中进行的期临床试验对头孢他洛林酯的安全性和有效性进行了评估，其中两项试验在CABP患者中进行， 另有两项在ABSSSl患者中进行。在CABP试验中，对照的抗菌治疗为头孢曲松，而在ABSSSI试验中，所用的对照治疗为万古霉素+氯曲南。在CABP试验中，有1，231名成人患者分别接受头孢他洛林酯和头孢曲松。以开始治疗后第4天肺炎的体征和症状改善为基础的临床反应作为主要分析终点。在这2项试验中，头孢他洛林酯的疗效与头孢曲松的相当。在ABSSSI试验中，有1，396名成人患者分别接受头孢他洛林酯和万古霉素+氨曲南。包括在治疗后第3天病情扩散的停止和无发热症状在内的临床反应被作为主要分析终点。在这两项试验中，头孢他洛林酯的疗效与万古霉素+氨曲南的相当。二、临床研究风险控制目前，在国际临床与实验室标准学会（CLSI）制定的标准之下，头孢洛林和头孢比普均被列在一个尚未命名的头孢菌素类抗生素的子类下申请已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售的药品，应当按照注册分类3的规定进行临床试验。此类药品临床研究的主要目的在于验证中国人使用该药物的安全性、有效性是否与国外获取的信息一致，其已在国外获准的适应症和用法用量等是否仍然适用于中国人。如无系统的临床研究和评价信息，应根据国外已有临床信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，以及药物种族差异的考虑，结合临床前研究基础决定具体的试验目的和试验设计。在完全不能获取国外的任何临床信息的情况下，应按照未在国内外上市药物的临床研究思路和策略进行临床试验，全面系统地探索其在中国人应用的安全有效性。抗菌药物临床试验技术指导原则征求意见稿于2014年8约29日发布，临床剂量探索试验等新要求为临床试验样本量和费用均会大大增加。文献显示，本品应用原则为治疗成人社区获得性细菌性肺炎( CABP) 和ABSSSI 包括MRSA 所致的感染提供了新的药物，对控制与治疗MRSA 的感染提供了新的选择，迎来了“第5 代头孢菌素”的时代。但是为了减少耐药菌的出现并保持头孢洛林酯及其他抗菌药物的有效性，头孢洛林酯只应用于已被证明或强烈怀疑是由多重耐药或泛耐药菌引起的感染。国家“限抗”政策的影响及本品应用原则，临床用量短时期内不会太大。第六部分 研究周期及实施计划（略）一、研究周期估算研究内容时间安排周期（月）备注立项批复物料、对照药品准备原料工艺、质量研究3制剂工艺、质量研究3制剂工艺验证3稳定性研究6注册申报资料撰写2申报受理，注册研制现场核查，1标准复核，上报CDE1CDE技术审评，取得临床批件12三批临