临床实用药剂学知识——李大魁.ppt

临床实用药剂学知识,北京协和医院 药剂科 李大魁 Email: 18/Jun/2009,2019/4/26,dklee,2,为什么现在要提出药剂学问题,剂型是药物临床价值的体现 剂型因素：新剂型增加快，用药方式多样化，缓控释，吸入，透皮等出现新问题 临床因素：重视药理，忽略药剂；有些医疗差错事故与剂型不正确使用有关 传统医学教育中药剂内容不多 传统药剂学与临床结合欠密切(重视工业药剂),2019/4/26,dklee,3,药品价值的体现,更好的效果 副作用少 减少用药过程中的监测 顺应性好 使用方便,2019/4/26,dklee,4,药物剂型的临床价值,改变药物作用的性质-硫酸镁 调节药物作用的时间气雾剂/注射剂/缓控释制剂/透皮制剂 降低或消除药物的毒副作用-缓释茶碱 改变药物作用部位，使药物具有靶向性-脂质体/磁性靶向/pH敏感靶向等,2019/4/26,dklee,5,不同适应症证对剂型的要求,有的疾病要求药物尽快达到峰浓度，以便迅速产生药效，如解热止痛药。 有的需要较高的血药浓度，如抗生素等。 有的需要较恒定的血药浓度，如多数慢性病的治疗药物，治疗浓度范围较窄的药物，如拜心通。 有的药对某些疾病确有疗效，但有一定的副作用，就需要改进剂型以减轻副作用，如烟酸缓释片。,2019/4/26,dklee,6,不同剂型适应症可能不同,克拉霉素： 常释片：敏感菌感染 缓释片：中轻度敏感菌感染 伊曲康唑： 针剂，口服液：深部真菌感染 胶囊：浅部真菌感染 他克莫司： 胶囊：抗排异 软膏：顽固性湿疹,2019/4/26,dklee,7,药物制剂概述常规剂型,包括片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂等 传统的常规制剂： 片剂：分散片，咀嚼片，可溶性片，舌下片，薄膜包衣片，多层片，异型片 胶囊剂：肠溶胶囊，阴道用胶囊 ,2019/4/26,dklee,8,药物制剂概述药物传输系统 (Drug Delivery Systems),目的：控制药物释放速度、部位、时间 手段： 缓释和控释系统(sustained release and controlled release systems)：主要口服 骨架片，膜控包衣片，微丸包衣技术及胶囊，渗透泵片等 经皮给药系统(transdermal Drug Delivery Systems) 皮肤帖敷达到稳定和长时治疗作用的缓释和控释系统 靶向给药系统(targeting Drug Delivery Systems) 血管给药，利用脂质体，微囊或微球等载体将药物有目的传输指某特定组织或部位的系统,缓控释制剂,2019/4/26,dklee,10,缓释和控释制剂定义 -中国药典1995-2005版,过去很混乱，1985后开始规范术语 缓释制剂(Sustained Release)： 在规定溶剂中， 按要求缓慢非恒速释放(1级速率)，由日用药34次减少至12次 控释制剂(Controlled Release)： 在规定溶剂中， 按要求缓慢且恒速释放或接近恒速释放(0级速率) ，由日用药34次减少至12次,2019/4/26,dklee,11,平稳的血药浓度-减少副作用,Adapted from: Thoy SM, Dilea C, Martin PT et al, Bioavailability of of once-daily ven-lafaxine extended release compared with the immediate-release formulation in healthy. Adult volunteers Carr Tber Res 58;492-503,1997.,2019/4/26,dklee,12,传统剂型新剂型的用药方法转变-1 缓控释口服制剂优缺点,Advantages Improved compliance Improved treatment of chronic illness Reduction of fluctuation in plasma concentration: prolonged maintenance of therapeutic drug levels reduced side-effects from toxic drug levels reduce symptom breakthrough Reduced GI irritation Reduced number of doses,Disadvantages Increased cost: of drug manufacture per unit dose Inappropriate product manufacture Greater amount of drug administered per unit dose: overdosage/poisoning Susceptibility to differences in gastrointestinal transit time,2019/4/26,dklee,13,2019/4/26,dklee,14,2019/4/26,dklee,15,2019/4/26,dklee,16,渗透泵式控释片,2019/4/26,dklee,17,异乐定长效50mg 血药浓度曲线,2019/4/26,dklee,18,AstraZeneca Home page 2004,5-单硝缓释制剂释放模式与疗效关系,2019/4/26,dklee,19,烟酸缓释片研究 -剂型与潮红关系,Am J Health-Syst Pharm Vol 60:15, 2003,2019/4/26,dklee,20,烟酸缓释片研究 -剂型与肝毒性关系,2019/4/26,dklee,21,缓控释口服制剂注意点,剂量突释(dumping) Medline 文献1983-2000 共9篇，2/9有 damping, 而中毒： 分片（分胶囊服用, 管饲遇到问题 起效时间延迟（如不含速释部分,2019/4/26,dklee,22,Pot.chloride (EXTENDED-RELEASE) （如补达秀等,Swallow whole with full glass of water Do not chew or crush. You may notice something that looks like a tablet in your stool. This is normal.,Micormedex 2003.Q3,2019/4/26,dklee,23,依从性与疗效,有效性,心理,安全性,价格,社会,口味,方法,文化,依从性,陈文 提供,2019/4/26,dklee,24,改善顺应性实例,慢性病用药1/d：降糖药，降压药 抗结核复方制剂 肝炎的长效干扰素治疗,2019/4/26,dklee,25,用药次数对依从性的影响,Eisen et al. 1990,105 patients 3 different dosage regimens Compliance monitored by electronic pill containers Compliance assessed over an average of 5 months per patient,2019/4/26,dklee,26,使用方便,新型定量气雾剂治疗哮喘 5%白蛋白用于低血容量休克（20%白蛋白高张，需稀释后用） 软袋装密闭式输液方便临床又安全性提高 肠道外营养液双腔或三腔袋 某些含药输液,脂质体制剂,2019/4/26,dklee,28,两性霉素制剂,Amphotericin B Amphotericin B colloidal dispersion Amphotericin B lipid complex Liposomal amphotericin B,2019/4/26,dklee,29,4种两性霉素制剂常用IV剂量比较,Amphotericin B 0.25 mg/kg/day as a single dose, with adjusted increments to 1 to 1.5 mg/kg/day Amphotericin B colloidal dispersion 3 to 4 mg/kg/day Amphotericin B lipid complex 5 mg/kg once daily Liposomal amphotericin B 1 mg/kg/day initially, increasing gradually to 3 to 5 mg/kg/day.,Micormedex 2003.Q3,2019/4/26,dklee,30,片 型,圆形 胶囊(卵园)型片 异型片 有/无分割线,2019/4/26,dklee,31,包衣片种类,传统糖衣 传统肠溶衣 薄膜衣 肠溶薄膜衣,2019/4/26,dklee,32,TABLETS/CAPSULES THAT SHOULD NOT BE CRUSHED,A variety of oral solid dosage forms are marketed that should not be crushed prior to administration because of their formulation. In general, these include: 1) extended release (other terms: slow release, continuous release, sustained release, controlled release, time release, sustained action, delayed action, long acting, repeat action, time delayed) medications 2) enteric or protective coated medications 3) medications formulated for sublingual or buccal absorption or those designed to exert a local effect in the mouth (eg, lozenges) 4) medications that are offensive-tasting to the patient, irritate the oral mucosa, or contain dyes or substances which may stain teeth or the oral mucosa; these may be given to patients with NG tubes,2019/4/26,dklee,33,掰开服用拜心通（Nifedipine GITS）,优喘平可以掰开用,2019/4/26,dklee,34,The following is a partial list of products should not be crushed (2),K-Dur 20 mEq Key ER Tab;9 Klor-Con/EF Up-Smith Eff Tab;2,6 Mag-Tab SR Niche ER Tab Motrin Upjohn Taste; Tab;2,5 Nitroglycerin Various SL Tabs Pancrease McNeil EC Cap;1 Procardia Pfizer Delayed absorption;4,7 Proscar Merck Tab; crushed tabs should not be handled by pregnant women Tegretol-XR Ciba ER Tab Theo-Dur Key ER Tab;2,9 舒弗美 广东迈特兴华 ER Tab 补达秀 广东迈特兴华 ER Tab 福乃得 广东迈特兴华 ER Tab 10,2019/4/26,dklee,35,Omeprazole 胃管给药问题,Omeprazole is extremely acid labile and degrades rapidly in aqueous solutions with a low pH; at a pH of less than 4 the degradation half-life is 10 minutes, compared to a half-life of 18 hours at pH of 6.5. Administering omeprazole pellets down an NG tube may not be effective for the following reasons: Crushed pellets of omeprazole will be inactivated by gastric pH intact pellets are too large to flush down a NG tube parenteral omeprazole will not be active if administered orally Nasogastric administration of Prilosec was prepared as follows The granules were removed from the capsules and places in a small dry cup Six to 10 granules were flushed through the NG tube with 10 to 20 milliliters of water; a total of 140 milliliters was used (Larson et al, 1996),Micormedex 2003.Q3,2019/4/26,dklee,36,DRUG-INDUCED ESOPHAGITIS,DOXYCYCLINE ASPIRIN NSAIDs POTASSIUM CHLORIDE (primarily Slow-K and other wax matrix forms) IRON QUINIDINE CLINDAMYCIN EMEPRONIUM BROMIDE ALANDRONATE(Fosamax) ,Micormedex 2003.Q3,2019/4/26,dklee,37,DRUG-INDUCED ESOPHAGITIS避免方法举例 ALANDRONATE 服药方法,Alendronate should be taken in the morning with a full glass (eg, 6 to 8 ounces) of water AT LEAST one-half hour before food, beverages, or other medications. Waiting longer than 30 minutes before eating improves absorption of alendronate. Patients should be advised to take each dose with a full glass of water and remain in an upright position for at least 30 minutes after taking the dose (Prod Info Fosamax, 1999).,Micormedex 2003.Q3,2019/4/26,dklee,38,胶囊剂,传统胶囊 肠溶胶囊 内容物 细粉（主药，赋型剂，填充剂) 包衣颗粒 小丸（Pellets，均一/不均一 小型片，不均一 液状(软胶囊),2019/4/26,dklee,39,2019/4/26,dklee,40,小丸型(pellet)制剂,小丸型制剂应用方式: 不同粒径混合装囊(Eryc) 不同包衣厚度装囊(Contac) 制成片剂(Theo Dur) 小丸型胶囊优点: 属多剂量剂型, 释药速率可组配, 无时滞现象 小丸体积小(1-3mm), GI输送食物节律的影响小 在GI分布面积大, 生物利用度高, GI刺激小 胶囊含药量宽(1%-95%), 装药量大(达600mg),注 射 剂,2019/4/26,dklee,42,注射剂,粉针形态：直接冻干型/冻干粉/结晶粉/喷雾干燥 初始溶媒，输液用溶媒 复配液稳定性：室温/冷藏/冰冻 粉针溶解速度 粉针/水针利弊 混悬型针剂的粒度 浓配品用前再稀释 pH, 渗透压 内部压力，有时为负压 外璧残留,2019/4/26,dklee,43,注射剂赋型剂问题,表面活性剂过敏/溶血 高浓度酒精溶媒输液过快,醉酒样表现 输液中一般是不允许有抗氧剂的 不少产品对溶媒不做质量控制,空子多,2019/4/26,dklee,44,检索近十年国内外文献80篇 国内4篇，国外76篇,郑策等. 中国药学杂志 2005;40:644,2019/4/26,dklee,45,郑策等. 中国药学杂志 2005;40:644,2019/4/26,dklee,46,郑策等. 中国药学杂志 2005;40:644,2019/4/26,dklee,47,郑策等. 中国药学杂志 2005;40:644,2019/4/26,dklee,48,2019/4/26,dklee,49,聚氧乙烯蓖麻油聚合物（CrEL） 过敏反应预防措施,采用非PVC（非聚氯乙烯）输液装置 减慢输注速率或适当稀释后输注 血中2l/ml即可发生过敏反应 预先给与皮质激素、抗组胺药 魏晓慧,等. 中国医药工业杂志,2001,32(4):188. Gelderblom H,et al. Eur J Cancer,2001 ,37(13):1590.,2019/4/26,dklee,50,配套输液器材,必须使用非PVC 输液器：紫杉醇 防止注射剂吸收的个别药物：硝酸甘油类 严格避光注射剂：硝普钠，尼莫地平 容易出现颗粒品种推荐用终端滤器 细胞毒药物输注时防护及废弃物管理,2019/4/26,dklee,51,塑料与药物的相互关系,透入-气体,蒸汽,液体进入塑料包装内 释出-塑料中某些组分释出到药物中 吸着-药物被塑料吸着 化学反应-药物与塑料某组分反应 变性-药物引起塑料的理化性质改变,2019/4/26,dklee,52,我科发表的药物与塑料输液管的相互作用研究,李大魁, 刘文彬, 诸明, 王又红, 陈兰英: 硝酸甘油在静脉输液管道中的丢失. 中国医院药学杂志 1989;9:13-16 李大魁, 诸明, 刘文彬, 沈以凤, 叶立: 安定在静脉输液管道中的丢失.中国医院药学杂志 1989; 9:536-539 李大魁, 诸明, 刘文斌, 赵青: 氯丙嗪和异丙嗪在静脉输液管道中的丢失. 中国医院药学杂志 1991; 11:496-498,2019/4/26,dklee,53,药品在输液装置的吸着现象 (Sorption phenomena),本质：物理配伍禁忌（physical incompatibility） 定义：完整药物分子自药液吸附到容器/装置表面或吸收到其材质内部 研究先锋：Moorhatch and Chiou 早期研究：Nitroglycerin, Warfarin,Vitamin A, Dactinomycin, Insulin 对象：玻璃/塑料袋/输液装置/输液滤器 吸收现象：主要指塑料装置，尤其PVC材质（增塑剂导致）,2019/4/26,dklee,54,2019/4/26,dklee,55,输液装置的释出现象 Leaching phenomena,主要指PVC的增塑剂（phthalate plasticizers）释出 注射剂中的表面活性剂促进释出 如紫杉醇注射剂含 Cremophor EL 临用前将本品稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml中，用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管，静脉滴注(药品说明书 2005),2019/4/26,dklee,56,为了使PVC变得透明和柔软,要加入40%左右的添加DEHP增塑剂，而DEHP的释出对人体有害。,Formula for a Typical PVC Container (Medical),PVC中的增塑剂: DEHP,苗岩提供 2002.10,2019/4/26,dklee,57,最近的文献报告,乙胺碘呋酮: 600ug/ml, PVC 软袋12h, 降至60% 川芎嗪: 0.2mg/ml, PVC 软袋8h, 降低26% 卡莫司丁: PVC 软袋5.52h, 降低25% 紫杉醇: PVC 软袋见白色絮状物 芬太尼: PVC 软袋15min 下降25% CyA: PVC 管，24小时，损失40-50% FK-506: PVC 软袋6h, 降低15% 尿激酶: PVC 软袋2-30min, 降低15-20% Vit A: PVC 软袋, 降低23%,玻璃瓶29%,中国药房 2003;14:694,2019/4/26,dklee,58,输液胶塞掉皮痟问题,质量标准并不要求100%不掉皮痟 丁基胶塞是有安全保证的 可见异物是可以被终端滤器截留的 贵重药品输液内发现异物可在PIVA条件下过滤至清后谨慎使用 问题：胶塞质量与掉皮痟关系？,2019/4/26,dklee,59,输液渗透压问题,2019/4/26,dklee,60,临床复配后溶液的贮存稳定性Ganciclovir,10 mL vial of ganciclovir can be diluted with 10 milliliters of sterile water for injection (USP) with a stability of 12 hours at room temperature; the solution should not be refrigerated. After reconstitution with either 0.9% Sodium Chloride, 5% Dextrose, Ringers Injection, or Lactated Ringers Injection, USP, the infusion solution should be used within 24 hours. The infusion solution should be refrigerated (Prod Info Cytovene, 1998),Micormedex 2003.Q3,2019/4/26,dklee,61,注射剂包材废物处理 Ganciclovir,DISPOSAL PROCEDURES Ganciclovir is a nucleoside analog; consideration should be given to handling and disposal according to guidelines issued for other cytotoxic drugs (Prod Info Cytovene）,2019/4/26,dklee,62,50年代 玻璃瓶 70年代 塑料瓶 70年代末期 全密闭式软袋,输液装置/容器的变革,2019/4/26,dklee,63,输液引起的败血症: 回气所致,使用过程输液污染的研究 玻璃瓶如悬挂超过48小时,有9%的输液被污染 与输液的时间长短直接有关 时间越长，危险性越大 空气污染情况,Duma RJ,Warner JF,and Dalton HP Septicaemia from intravenous infusions, New England J. Med. 1971; 284, 257.,2019/4/26,dklee,64,仝珉等.四川卫生管理干部学院学报 1995;14(1):53,2019/4/26,dklee,65,仝珉等.四川卫生管理干部学院学报 1995;14(1):53,2019/4/26,dklee,66,胡必杰等 中华医院感染杂志 2005,密闭式输液显著降低药液细菌污染率,含药输液问题,2019/4/26,dklee,68,治疗型输液优点,由于其不需要配制，无需添加溶媒，剂量准确，可有效避免二次污染，使用方便快捷 葛根素葡萄糖输液，克服了原葛根素小针剂需以50丙二醇为溶媒而造成血管刺激和过敏反应的缺点； 抗感染药阿奇霉素葡萄糖输液的不溶性微粒检查能符合药典规定，避免了以前将阿奇霉素粉针溶于5葡萄糖液的过程中造成的严重微粒污染； 抗肿瘤药米托蒽醌葡萄糖输液的使用，减少化疗药物粉针临时配液时对医护人员潜在的危害。, 2004-11-17 中国医药报 2005-03-31,2019/4/26,dklee,69,质量研究和质量控制方面并非等同,大输液在不溶性微粒控制、有关物质检查、提高有效成分分析方法检测的灵敏度与正确性方面要求都更高。 丹参小针剂的质控标准仅检查3项。而丹参大输液的检查却有17项 丹参大输液有效成分的控制标准也从一种增加至三种，从而增强了药物的可控性及有效性 对某些水溶性较差的药物，小针剂中通过加入助溶剂、调节pH等方法制成，改为大输液后，在其运输或使用过程中，温度变化的情况下，对质量是否合格、有无药物析出、无菌及细菌内毒素和热源检查等问题的研究都增加了一定难度, 2004-11-17 中国医药报 2005-03-31,2019/4/26,dklee,70,卡文,Flu,2019/4/26,dklee,71,给药方式的革新,加药器,安全、无药物气雾泄漏，特别适用于化疗药物、抗生素等有潜在危害的药物,操作简便、节省时间,操作步骤比使用注射器少、微粒产生少,A,B,C,Baxter 提供,2019/4/26,dklee,72,气 雾 剂,2019/4/26,dklee,73,气雾剂的分类,溶液型：Isosorbide dinitrate, 含醇类以溶解药物 混悬型：70年代兴起，无醇类刺激型 乳剂型：供外用 定剂量气雾剂(Metered Dose Inhaler, MDI)：每 喷剂量固定，多吸入用 非定剂量气雾剂：主要外用 呼吸启动的MDI：如 3M 牌 干粉吸入剂(Dry Powder Inhaler, DPI)：不含 propelant 喷雾用溶液：如沙丁胺醇,2019/4/26,dklee,74,影响吸入剂疗效因素,配方及吸入装置方面：粒度分布，剂量恒定，泄漏（压力型 病人方面：操作难度仅次于注射剂，使用指导，手呼吸操作配合,2019/4/26,dklee,75,各类吸入装置特点(1)MDI,应用最普遍，以混悬型多用 必须倒置使用(阀门容积定量) 混悬型用前必须摇匀 含氟抛射剂(CFC)将禁止使用 操作配合很重要，小儿和老人使用困难,2019/4/26,dklee,76,各类吸入装置特点(2)DPI,将禁止CFC使用，导致DPI发展很快 呼吸启动，操作配合要求低 呼吸启动要求较高吸气流吸入后，必须漱口，减少ADR，尤其是激素类药 儿童启动DPI困难（气力不足 干粉局部刺激,2019/4/26,dklee,77,Ventolin 吸入后吞咽漱口水后血药浓度表现,杜小丽等. 2001,2019/4/26,dklee,78,透皮吸收剂,剂量调整方法 起效时间 皮肤状态 残留药物 控释机制 防水性能,2019/4/26,dklee,79,芬太尼贴剂安全使用,起效慢，病人自行多贴过量 用新贴剂前忘记撕掉旧帖 贴药部位热敷或用电热毯 病人发烧时必须停用 出现呼吸困难，嗜睡，呼吸变慢 或头晕等症状时必须就医,台湾医药新闻 2006/6/26,2019/4/26,dklee,80,与药剂学有关的不良反应,剂量dumping-血药浓度过高 用前稀释不充分，局部和全身反应 赋性剂过敏和毒性 片剂食道黏附，局部刺激或损伤 吸入剂用后不漱口，GI吸收的影响,2019/4/26,dklee,81,高危险药物外形太相似,2019/4/26,dklee,82,小针药品效期标识,潜在医疗风险，医院管理认证必查 SFDA不强制要求标识效期（老药价低，企业代表反对） 进口合资药100%标识 部分国产药已开始 标识效期,2019/4/26,dklee,83,药品质量问题,药品质量是药疗前提 中国药品质量现状-质量差异大 中国医院药师的特殊责任 结合临床的实验研究 文献复习 专题培训,2019/4/26,dklee,84,符合国家相应标准的药品质量是一样的？,符合国家相应标准的药品质量是合格的的药品 国家药品标准只是及格线，不同厂牌间差异客观存在，换言之，是合格药品但不一定是质量最好的产品 内控标准有时是拉开差距的重要指标 目前药品标准正在整顿阶段，地标产品尚要生存12年，质量调整期间问题较多,杨昭鹏,徐康森 .药物分析杂志2002;22:144-146,胸腺肽注射剂质量研究,2019/4/26,dklee,86,甲状腺片质量标准比较,2019/4/26,dklee,87,临床价值需认真评估的新药新剂型,有争议的缓控释制剂 小针改大针（含药输液） 水针改冻干剂型 成盐成酯轮番翻新 粉针药物晶形/结晶水改变,2019/4/26,dklee,88,手性药物（Chiral Drug）,一种对映体为另一种对映体竞争性拮抗剂。如异丙肾上腺素 实质是两种药 两种对映体有不同药理作用。如丙氧酚 实质是两种药 一种对映体有治疗作用，另一种有副作用。如氯胺酮- 提高质量标准 两种对映体都有治疗作用，但一种有副作用。如沙利度胺- 淘汰其中之一 一种有活性，另一种无活性，如左氧氟沙星-剂量减半疗效相同，价格相近 两种都有活性，但代谢方式不同。如奥美拉唑-临床价值略有提高,郑虎 药物化学 4ed 2000 p481,2019/4/26,dklee,89,不同规格可能适应症不同,叶酸： 5mg 叶酸缺乏症 400mcg 预防神经管畸形 甲羟孕酮： 2mg 妇科病 250mg 肿瘤治疗,2019/4