解热镇痛药及非甾类抗炎药.ppt

第四章 解热镇痛药及非甾类抗炎药,药物化学,第一节 解热镇痛药（12h）,1掌握药物阿司匹林、对乙酰氨基酚的主要结构、名称、理化性质及用途。 2熟悉解热镇痛药的分类及药物贝诺酯的主要性质。 3了解药物非那西丁、安乃静的结构特征。,第一节 解热镇痛药,解热镇痛药：是一类作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响的一类药物。通俗地说就是一类具有解热镇痛作用的药物。 前列腺素：近年来的研究表明，前列腺素为一种导致发热的因子。实际上它是一种具有强大生物活性的物质，参与多种生理和病理过程，如炎症、发热、疼痛、凝血等。,第一节 解热镇痛药,第一节 解热镇痛药,一、水杨酸类(阿司匹林) 阿司匹林的发展：,第一节 解热镇痛药,一、水杨酸类 阿司匹林 Aspirin 结构特点： 羧基：成盐成酯 酯键：水解性 化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，又名乙酰水杨酸。 理化性质： 1白晶味醋、微水易醇溶醚仿。白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气即缓慢水解。在乙醇中易溶，乙醚或氯仿中溶解，水中微溶。 mp.135145。,第一节 解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin 理化性质： 2 弱酸性。 在氢氧化钠、碳酸钠溶液中能溶解，同时促使阿司匹林分解。 3 稳定性： 在干燥的空气中稳定，在潮湿的空气中分解（水解）。 影响因素：pH、温度、重金属离子等。,第一节 解热镇痛药,理化性质： 3 稳定性：,第一节 解热镇痛药,3稳定性： 原理： 弱酸强碱盐 强酸 弱酸 新盐 4鉴别：,本品加水，煮沸放冷，加三氯化铁，即显紫堇色。 （Fe3+与酚类物质作用形成有色配合物，一般显蓝色蓝紫色）阿司匹林水溶液直接与三氯化铁作用无现象（无酚羟基）。,第一节 解热镇痛药,理化性质：,作用机制： 本品为COX不可逆抑制剂，分子中的乙酰基使COX活性中心的丝氨酸乙酰化而失活，从而抑制了PGs（前列腺素）的生物合成。 毒副作用： 水杨酸对胃肠道有局部刺激性，阿司匹林的环氧酶代谢抑制了胃肠黏膜PGs的生成，导致消化道溃疡、出血甚至穿孔等毒副反应。,第一节 解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin 化学合成： 水杨酸 醋酐 乙酰水杨酸 醋酸,药物具有两个基本特征： 一个是疗效，另一个是安全性。 杂质： 生产过程中产生： 在生产过程中，原料可能带入少量的酚类物质，它们可转化为醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯等杂质。这些杂质的特点是不含有羧基（而阿司匹林含有羧基）。不能溶于碳酸钠溶液。用此法可检验阿司匹林中是否含有这些杂质。,第一节 解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin 贮存过程中产生： 阿司匹林在贮存过程中，也可带入或产生少量的水杨酸，它们不仅具有一定的毒副作用，而且水杨酸中的酚羟基可被空气逐渐氧化产生醌类有色物质。它们渐变为淡黄红棕黑色。因此临床上常用片剂，且加入稳定剂，如枸橼酸、酒石酸等。,第一节 解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin 代谢： 大部分与葡萄糖醛酸或甘氨酸结合，从尿排出。 用途： 解热镇痛、抗炎抗风湿、抗血栓形成。 解热镇痛作用较强，临床上用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，疗效确实而迅速，但对剧痛及平滑肌绞痛（胃肠绞痛）无效。（解热的作用机制：抑制中枢PG的合成。镇痛的作用机制：抑制外周PG的合成）,第一节 解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin 代谢： （降温的特点：对发热病人的体温可降至正常水平，对正常者无影响（与氯丙嗪不同） 抗炎抗风湿作用较强，是治疗类风湿性关节炎（大剂量）的首选药物 。它可使急性风湿热患者于2448小时内退热，疗效确实而迅速，因此可作为鉴别诊断用药。 抗血栓形成（小剂量） 用于心血管疾病的预防和防治（心肌梗死及动脉血栓等），对某些癌的预防等。阿司匹林抑制环氧酶，减少血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有较强的抗血小板凝聚作用，低剂量的阿司匹林可使出血时间明显延长，因此宜用小剂量（每日口服40mg 80mg）的阿司匹林，可防止血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率等。,第一节 解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin 用途： 解热镇痛和抗炎抗风湿作用为阿司匹林的传统作用。 抗血栓形成为阿司匹林的现代作用。 注意： 凝血障碍严重肝损害、低凝血酶原血症及维生素K缺乏者禁用。 过敏反应“阿司匹林”哮喘即由“阿司匹林”引发的哮喘。（支气管）哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。,第一节 解热镇痛药,阿司匹林 Aspirin 用途： 水杨酸反应剂量大于等于5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力下降，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。急救：碳酸氢钠静脉滴注。（阿司匹林预防脑血管栓塞应采用小剂量长疗程） 瑞夷综合症（Reyes syndrome）国外报道，病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶见瑞夷综合症，表现为严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死。故青少年病毒感染时应慎用阿司匹林。 复方阿司匹林片APC（阿司匹林、非那西丁、咖啡因）,第一节 解热镇痛药,贝诺酯(苯诺来、扑炎痛) Benorilate 结构特征：酯键、酰胺键 理化性质： 1水解产物显芳香第一胺的鉴别反应。酰胺键水解产生芳伯氨基。（与稀盐酸共热煮沸水解产生对氨基苯酚）（隐含有芳伯氨基） 2水解产物显酚羟基的鉴别反应。酯键水解产生酚羟基。（与氢氧化钠共热煮沸可水解生成水杨酸，放冷过滤，滤液显酚羟基的鉴别反应）,第一节 解热镇痛药,贝诺酯 理化性质： 前药：某些在体外无活性或活性低的药物，在体内可经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起作用。该药物在体内转化后起作用的活性形式称作原药，而相应的体外无活性或低活性的药物称作该药物的前药。,第一节 解热镇痛药,贝诺酯 代谢：是乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚通过酯化反应而形成的二者的前药，体内水解后，产生乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚，对胃无刺激。形成了既保留二者原有的作用，又具有协同作用，且毒副反应小。 作用：可用于治疗感冒、发热、头痛、类风湿关节炎及骨关节炎等。剂量范围大，安全性大，适用于儿童及老人。 保存：密封遮光保存。,第一节 解热镇痛药,二、苯胺类(对乙酰氨基酚、非那西丁) 发展： 苯胺（1875） 乙酰苯胺（1886）乙酰氨基苯乙醚(非那西丁)（1887）对乙酰氨基酚（扑热息痛）（1893用于临床）,第一节 解热镇痛药,对乙酰氨基酚 Acetaminophen俗名：扑热息痛 结构特征：酚羟基、酰胺基 化学名：N-(4-羟基苯基)-乙酰胺 理化性质： 1白色结晶或结晶性粉末，无臭或味微苦，热水或乙醇中易溶，丙酮中溶解，水中微溶，乙醚中不溶，溶于强碱，但不溶于NaHCO3，mp.168172。 (微水不醚溶碱醇).,第一节 解热镇痛药,对乙酰氨基酚 理化性质： 2稳定性：本品在45以下稳定，如暴露在潮湿条件下会水解为对氨基酚，酸、碱性均能促进水解。对氨基酚可进一步发生氧化，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变为粉红色至棕色，最后成黑色。 3本品具有酚羟基，遇三氯化铁产生蓝紫色。 4本品在水溶液中水解生成对氨基酚，显芳香第一胺反应。（隐含有芳伯氨基）,第一节 解热镇痛药,第一节 解热镇痛药,对乙酰氨基酚 检查：应检查对氨基酚(生产中间体)，与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色。 作用：本品为COX抑制剂，具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的COX对药物敏感性不同的结果，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。常作为感冒复方药物的成分之一。,第一节 解热镇痛药,对乙酰氨基酚 代谢：主要在肝脏代谢，大部分与葡萄糖醛酸及硫酸结合，从尿排出。少量生成有毒的N-羟基乙酰氨基酚。进一步转化成毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌。在正常情况下，它可与肝内谷胱甘肽结合而解毒。若应用本品过量时，因谷胱甘肽被耗尽，代谢物即与肝蛋白结合，引起肝坏死，此时，N-乙酰半胱氨酸可用作解毒剂。 特殊性：不溶于NaHCO3，肝毒性，无抗炎性（因此它不用于风湿性关节炎的解热镇痛）。,第一节 解热镇痛药,三、吡唑酮类(安乃近) 安乃近: 结构特点：以吡唑酮为母体，在某些方面1,5位连有甲基，2位有苯基，3位为酮，4位氨基上连有甲基和亚甲基磺酸钠。 理化性质： 1 水溶性较好（含有亚甲基磺酸钠结构和一分子结晶水）。 2 易氧化，应避光密封保存。,第一节 解热镇痛药,安乃近 作用：解热镇痛作用较强，但毒副作用也较大，主要为肾损害、粒细胞减少等。仅用于其它镇痛药难以控制的高热，临床已少用。 复习题： 1 解热镇痛药按其化学结构可分为哪几类？ 2 阿司匹林的结构特点及主要化学性质是什么？,第二节 非甾类抗炎药（34）,1 掌握药物引哚美辛的主要结构、理化性质及用途。 2 熟悉非甾类抗炎药的分类，熟悉药物双氯芬酸钠、舒林酸。 3 了解非甾类抗炎药的主要作用机制。了解药物保泰松、羟布宗。,第二节 非甾类抗炎药,环戊烷并多氢菲,第二节 非甾类抗炎药,非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类临床应用广泛，能有效地治疗一些自身免疫性的疾病的药物。如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮及强直性脊椎炎等胶原组织疾病。NSAIDs对感染性炎症也有一定的疗效。大多数NSAIDs不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效。而通常所说的解热镇痛药有的也有一定的抗炎作用，实际上，解热镇痛药与非甾体抗炎药这两类药物虽然化学结构不同，但它们具有共同的作用基础，即抑制体内前列腺素的合成。因此广义地说，解热镇痛药也包括在NSAIDs抗炎药之内。而治疗急性痛风药也与NSAIDs密切相关，故对抗痛风药也放在一起讨论。,第二节 非甾类抗炎药,非甾体抗炎药从结构上来说，是与甾体抗炎药(如甾体激素中的糖皮质激素)相对的，甾体抗炎药具有甾体结构母核。即为环戊烷并多氢菲。而NSAIDs不具有该结构。但NSAIDs具有安全性较好，毒副反应较小等优点。,第二节 非甾类抗炎药,环戊烷并多氢菲,第二节 非甾类抗炎药,炎症：是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。 炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的自体活性物质。炎症部位存在的炎性介质有多种，其中前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等脂类是最常见的主要炎性介质。,第二节 非甾类抗炎药,AA是廿（nian）碳烯酸类最重要的前体物质，可经两条途径代谢 一条是环氧酶(PGs合成酶、COX)途径，其代谢产物主要有前列腺素(PGs)、前列环素(PGI2)及血栓素A2(TXA2) 另一条是5-脂氧酶(5-LO)途径，其代谢产物主要为白三烯(LTs)。两条途径有一定的平衡关系，其中一条途径受阻，会有更多的AA进入另一条代谢途径，结果均导致炎症的进一步发展。,第二节 非甾类抗炎药,主要作用机制： NSAIDs抑制AA代谢是其抗炎、解热、镇痛的作用基础。目前临床上使用的大部分NSAIDs主要是通过抑制COX-2，阻止致炎的PGs合成而显示其抗炎、抗风湿的作用。 主要毒副作用： NSAIDs的主要毒副作用为胃肠道毒副作用。由于传统的NSAIDs大多数缺乏选择性，给药后既抑制COX-2(主要存在于炎症组织)，阻止炎症部位的前列腺素合成，产生抗炎、镇痛作用，也抑制了抑制COX-1(主要存在于正常组织中)，导致对肠胃黏膜具有保护作用的PGs的生成量减少，所以患者长时间服用NSAIDs往往会出现胃肠道溃疡、出血，甚至穿孔等严重毒副作用。,二、非甾类抗炎药的分类及典型抗炎药物 (一) 3,5-吡唑烷二酮类(保泰松、羟布宗) 保泰松 作用：抗炎、抗风湿作用强，而解热镇痛作用弱。广泛用作抗炎药，治疗风湿性疾病。 毒副作用：对胃肠道的毒性不亚于阿司匹林，可引起水钠潴留，长期服用可引起再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。 苯环的代谢途径通常是什么？氧化形成羟基,第二节 非甾类抗炎药,(一) 3,5-吡唑烷二酮类(保泰松、羟布宗) 羟布宗 作用：保泰松的体内代谢产物，也具有抗炎、抗风湿作用，毒性较低、副作用较小。,第二节 非甾类抗炎药,3,5-吡唑烷二酮类(保泰松),羟布宗,（二）邻氨基苯甲酸类 (芬那酸类)(甲芬那酸、氯芬那酸) 在水杨酸的结构结构改造中，运用生物电子等排原理，得到一系列邻氨基苯甲酸衍生物，它们都有较强的消炎镇痛作用和抗炎作用，此类药物又称为灭酸类药物，临床上用于治疗风湿性和内风湿性关节炎。常见的有甲芬那酸、氯芬那酸等，这类药物与其它非甾体抗炎药相比，没有更突出的优点，且毒副作用较多，易引起贫血等不良反应，所以现已少用。,第二节 非甾类抗炎药,（三）芳基烷酸类 芳基烷酸类药物根据其结构，可分为芳(杂芳)基乙酸类和芳(杂芳)基丙酸类 1芳基乙酸类(吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸钠) 吲哚美辛 Indomethacin 结构特征：对氯苯甲酰基、乙酸部分、酰胺键 化学名：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,第二节 非甾类抗炎药,吲哚美辛,吲哚美辛 理化性质： 1不水溶酮、碱。白色或微黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。 2稳定性： 室温下对空气稳定，其水溶液在pH 2 8较稳定。这就说明在弱酸性和弱碱性的溶液中较稳定，当然就意味着强酸或强碱时不稳定。 对光敏感。遇强酸和强碱时易水解，且水解产物可被氧化成有色物质。即吲哚美辛的水溶液遇强酸和强碱时水解生成2-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸()，它进一步脱羧成为2,3-二甲基-5-甲氧基-1H-吲哚()。、可氧化成有色物质(蓝色棕色)。,第二节 非甾类抗炎药,第二节 非甾类抗炎药,2-甲基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸(),2,3-二甲基-5-甲氧基-1H-吲哚(),吲哚美辛,鉴定； 1本品的稀碱溶液与重铬酸钾溶液共热煮沸，放冷后，用硫酸酸化，再置水浴上缓缓加热，显紫色。 2本品溶液与亚硝酸溶液共热煮沸，放冷后，用盐酸酸化，显绿色，放置后渐变黄色。 吲哚美辛用途：本品对中枢神经系统的影响较为显著，为强效抗炎镇痛药（对环氧酶的抑制作用很强）。 主要用于治疗不宜用于ASA(阿司匹林)的风湿和类风湿性关节炎。抗炎作用比保泰松强2.5倍，解热作用比氨基比林大10倍，比保泰松大20倍，镇痛作用比阿司匹林强10倍。表现为精神抑郁、幻觉、精神错乱。,第二节 非甾类抗炎药,毒副作用： 由于具有较强的酸性(pKa=4.5)对胃肠道刺激性较大，对肝脏和造血系统亦有损害作用。 不良反应：可引起阿司匹林哮喘，急性胰腺炎，头痛、眩晕，溶血性贫血，再生障碍性贫血。 结构改造：为了降低它的毒副作用，对其进行了一系列改造工作。根据前体药物的原理，合成了一些吲哚美辛的衍生物，如阿西美辛、奥沙美辛等，它们的毒副作用均比吲哚美辛小。,第二节 非甾类抗炎药,舒林酸 结构特点：茚环、羧基、环外烯键、甲亚砜。即为吲哚美辛的类似物，其母体为茚环（即吲哚的换成）与吲哚美辛明显不同的是1位形成环外烯键。 代谢：体外无效，需在体内还原为甲硫醚而产生活性，因此起效慢。（甲亚砜还原成甲硫醚） 作用：前药。生成的活性代谢物甲硫醚在肾脏排泄较慢，所以半衷期较长，作用持久。抗炎作用约为吲哚美辛的一半，镇痛作用稍强于吲哚美辛。,第二节 非甾类抗炎药,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium 化学名称：2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠 结构特征：苯乙酸钠、苯氨基 理化性质：白色或类白色结晶性粉未，无臭，溶醇微水。 代谢：体内代谢产物为苯环氧化产物，代谢物的活性低于原药。 作用机制：不仅抑制COX ，阻止致炎的PGs合成，而且抑制5- LO，阻止炎性介质LTs(主要是LTB4) 的合成，同时还抑制了AA的释放和再摄取。,第二节 非甾类抗炎药,双氯芬酸钠 用途：消炎镇痛比吲哚美辛强6倍，比ASA强40倍，是芬酸中抗炎作用最强的，是常用的强抗炎镇痛药。适用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症、术后疼痛及各种原因引起的发热等。 本品1974年首先在日本上市，而后在某些方面120多个国家上市，其抗炎和解热作用是吲哚美辛的2倍，镇痛作用是吲哚美辛的6倍。用于风湿性关节炎及其它关节炎所引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤疼痛和各种炎症所致发热等。为临床广泛使用的非甾体抗炎药。 复习题： 1 简述非甾体抗炎药的作用机制。 2 根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？,第二节 非甾类抗炎药,第二节 非甾类抗炎药（34）,1掌握药物吡罗昔康、丙磺舒的主要结构、理化性质及用途。 2熟悉药物布洛芬、萘普生主要结构性质。,(三) 芳基烷酸类 2芳基丙酸类(布洛芬、萘普生) 布洛芬 Ibuprofen 结构特征：异丁基、羧基 化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸 理化性质 1白色结晶或结晶性粉末，有异臭，无味。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂或碱性溶液，不溶于水。 2手性：分子中有一个手性碳原子，但临床上使用外消旋体。药理作用主要来自S(+)异构体，通常异构体R() 在体内消化道吸收过程中，经酶作用可转变为S(+)异构体，故不必拆分，且药物在消化道滞留的时间越长，S(+)的比例越大。,第二节 非甾类抗炎药,布洛芬 3鉴别：能发生异羟肟酸铁反应。 异羟肟酸铁反应：羧酸衍生物（酯、酸酐等）在碱性条件下，与盐酸羟胺作用，生成异羟肟酸，再在酸性条件下，与三氯化铁试液作用生成红色至暗红色的异羟肟酸铁盐。,第二节 非甾类抗炎药,布洛芬 非甾类抗炎药布洛芬因具有羧基，可与乙醇作用生成酯，其酯在碱性溶液中可发生异羟肟酸铁反应 代谢过程： 主要是异丁基上的氧化。 用途：为环氧酶抑制剂，主要用于治疗风湿性关节炎。偶致视障碍。 镇痛作用比阿司匹林强1632倍，抗炎作用与阿司匹林和保泰松相似，较萘普生和非诺洛芬差，但胃肠道副作用小。适用于不能耐受阿司匹林或保泰松的患者，可治疗急慢性风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。还可治疗软组织疼痛、牙痛、痛经等。,第二节 非甾类抗炎药,萘普生 Naproxen 结构特征：萘环、羧基、甲氧基 化学名称 (+)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 理化性质：本品为S构型具右旋光性。本品在日光照射下可慢慢着色，故需遮光保存。 作用：本品抑制前列腺素生物合成的活性为阿司匹林的12倍，布洛芬的34倍，但为吲哚美辛的1300。用于缓解轻度至中度的疼痛，如拨牙及其他术后疼痛，对痛经也有效。也用于类风湿关节炎及骨关节炎、肌腱炎及急性痛风等。,第二节 非甾类抗炎药,布洛芬,萘普生,酮洛芬 作用特点：临床用外消旋体。解热镇痛抗炎作用很强，是一种高效解热药。解热作用大于吲哚美辛和阿司匹林，抗炎作用强于布洛芬。毒副作用低。临床用于多种关节炎，亦有抗痛风作用。 小结 共同点： 不溶于水，易溶于强碱，（含有羧基） 都含有一个手性碳。 都能发生异羟肟酸铁反应。（含有羧基）,第二节 非甾类抗炎药,萘普生,布洛芬,酮洛芬,芬布芬： 作用特点：前药。在体内代谢为联苯乙酸而发挥作用。 萘丁美酮： 作用特点：为非酸性前体药物，在体内代谢为萘普生的类似物6-甲氨基-2-萘乙酸而产生作用。用于治疗类风湿性关节炎。 作用机制：对COX-2有选择性抑制作用，对胃肠道刺激作用小。,第二节 非甾类抗炎药,(四) 1,2-苯并噻嗪类(吡罗昔康)（又称为昔康类） 4-羟基-1,2-苯并噻嗪羧酰胺类药物是一类半衰期较长的抗炎镇痛药，又称为昔康类药物。 吡罗昔康 Piroxicam (炎痛喜康) 结构特征：苯并噻嗪、吡啶基、酰胺键 理化性质： 1白色或极微黄色结晶粉末，无臭无味。易溶于碱、吡啶，微醇不水。 2两性 酸性：来源于烯醇式羟基 碱性：来源于吡啶环上的N 作用特点：前药。在体内代谢为联苯乙酸而发挥作用。,第二节 非甾类抗炎药,吡罗昔康 Piroxicam (炎痛喜康) 3鉴别：本品溶于氯仿溶液加三氯化铁试液呈玫瑰红色。 作用：作用略强于吲哚美辛，用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎，有明显镇痛及消炎消肿作用。有长效抗炎镇痛作用。 代谢：口服迅速而完全，24小时血药浓度达峰值，血浆为3645小时，血浆蛋白结合率约99%。主要经肝脏代谢，以羟化物及葡萄糖醛酸结合物形式自尿中排泄，部分从粪便排泄，少于5%的药物以原型自尿中排出。,第二节 非甾类抗炎药,美洛昔康： 对COX-2的抑制作用比对COX-1的抑制作用大，抗炎作用较好，而对胃肠道和对肾脏的副作用较小，用于类风湿性关节炎