医学免疫学课件】超敏反应.ppt

1,Chapter8 超敏反应 Hypersensitivity,2,超敏反应 (Hypersensitivity)概念：,又称变态反应（Allergy）：是指机体受到某些抗原再次刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答所致。,变应原（Allergen)的概念：引起超敏反应的抗原性物质,3,1963年 Gell and Coombs,Type I: anaphylactic or immediate,Type II: cytotoxic,Type III: Immune complex,Type IV: cell mediated or delayed,超敏反应的类型,- 型抗体介导,可经血清被动转移。 型T细胞介导，可经细胞被动转移。,4, Hypersensitivity Type I,主要特征,再次接触变应原后反应发生快，消退亦快； 通常使机体出现功能紊乱性疾病而不发生 严重组织细胞损伤； 具有明显个体差异和遗传背景，患者多为 对变应原易产生IgE型抗体应答的超敏个体 即特应性素质个体,5,一、参与变态反应的主要因子 变应原 IgE 效应细胞（IgE FcR） 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 生物活性介质 预先合成存贮于颗粒中 组胺、激肽原酶、肝素 新合成 花生四烯酸、白三烯、前列腺素D2、IL-4,6,(一)Allergen,一、Major factors of allergy,smoking increases allergy,8,引起型 超敏反应的抗体主要是IgE。 过敏患者体内，特异性IgE含量异常增高 IgE由鼻咽、扁桃体、支气管、胃肠粘膜等处固有层的浆细胞产生，这些部位也是过敏原侵入引起过敏反应的好发部位。 IgE为亲细胞抗体，通过Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgE Fc受体结合，使机体处于致敏状态。正常血清IgE半衰期约2.5天，IgG为21天，IgE与肥大细胞IgE FcRI结合后半衰期延长到12周。 IL-4在诱导B细胞由产生IgM转换为产生IgE的过程中起着至关重要的作用。,（二）、Generation of IgE：,9,肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面具有高亲和性IgE Fc（FcRI）受体，胞质内含有类似的嗜碱性颗粒。 FcR:高亲和力IgE受体，只存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞膜上。在I型超敏反应中起重要作用。,（三） 肥大细胞、嗜碱性粒细胞及其表面分子FcR I,10,二、变态反应的发生机制,11,致敏阶段,激发阶段,效应阶段,12,激发阶段： 交联反应(Cross-linked Reaction)： 指由双价或多价抗原分子和两个以上 的IgE分子的Fab段发生特异性结合， 从而使靶细胞膜上两个相邻近的 FcR发生相互联接。,脱颗粒(Degranulation): 交联后，触发细胞膜一系列生物化学反应，胞外钙离子流入胞内，致使肥大细胞、嗜碱性粒细胞的颗粒排出，释放出颗粒中预合成介质和新合成介质的过程。,13,Effect Phase,生物活性介质作用于效应组织和器官， 引起局部或全身过敏反应的阶段 Early Phase 预先合成存贮于颗粒中 组胺、激肽原酶、肝素 Late Phase 新合成 花生四烯酸、白三烯、前列腺素D2、IL-4,14,15,预合成并存于颗粒中的介质,（1）Histamine （2）Tryptase类胰蛋白酶,颗粒内预先形成的贮备介质，通常以 复合物的形式存在于颗粒内，当颗粒排至 胞外后，通过离子交换而释放。,16,Histamine,使小静脉和毛细血管扩张，通透性增高,刺激支气管、子宫和膀胱等处的平滑肌收缩,促进粘膜、腺体分泌增多,组胺生物学活性：,17,新合成的介质,细胞膜磷脂代谢产物： Leucotrienes（LT）又称为过 敏性慢反应物质、PGD2 细胞因子：TNF、IL-1、IL-4、 IL-5、IL-6和CSF 血小板活化因子（PAF） 嗜酸性粒细胞产生的酶、脂类介 质（主要碱性蛋白MBP、血清嗜酸性细胞阳离子蛋白ECP）,18,19,20,炎症早期，肥大细胞是主要的启动细胞，起“板机”作用。 局部组织出现以嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润。 炎症区毛细血管扩张 和血管通透性增高，局部渗出增多，粘膜 肿胀及分泌物增多。,型 超敏反应性炎症的主要特征,21,机体,IgE,Mast Cells、Basophils,Degranulation,Mediators,靶器官,全身性（过敏性休克）,呼吸道（哮喘、鼻炎）,胃肠道（食物过敏）,皮肤（荨麻疹）,Allergen,产生,结合,交联,释放,作用,初次刺激,再次刺激,IgE,I型变态反应发生机制,22,三、临床常见的型超敏反应性疾病,1. 过敏性休克,药物过敏性休克 血清过敏性休克,2. 呼吸道超敏反应,支气管哮喘 过敏性鼻炎,3. 皮肤超敏反应,4. 消化道超敏反应,23,24,25,26,27,28,29,青霉素,组织蛋白,新抗原,青霉噻唑醛酸 青霉烯酸,青霉噻唑蛋白 青霉烯酸蛋白,机体,IgE,初次,再次,休克 死亡,青霉素过敏性休克,30, Hypersensitivity-Type ,31,Cytotoxic hypersensitivity,输血反应 新生儿溶血 自身免疫性溶血性贫血 药物反应 药物引起的自身耐受丧失 急性移植物排斥 组织抗原敏感性增加,32,型超敏反应的概念：,IgG和IgM类抗体与靶细胞膜表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK等细胞参与作用下，引起靶细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。（故又名溶细胞型或细胞毒型超敏反应。),33,（一）靶细胞及其表面抗原,一、型超敏反应的发生机制：,1、靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组 织细胞、被抗原或抗原表位结合修饰的自身组 织细胞 2、表面抗原 （1）同种异型抗原的输入 ABO血型、Rh血型抗原、HLA抗原 （2）外源性抗原与正常组织细胞之间具共 同抗原表位。例：链球菌株细胞壁与 肾小球基底膜 （3）感染和理化因素所致改变的自身抗原 （4）结合在自身组织细胞表面的药物抗原 表位（如：PG）或抗原-抗体复合物,34,细胞膜固有抗原或吸附的抗原、半抗原,相应抗体,激活补体,溶解靶细胞,调理吞噬作用,吞噬破坏靶细胞,巨噬细胞、细胞,效应,（二）抗体、补体和效应细胞的作用 参与型 超敏反应的抗体主要是IgG和IgM，少数为IgA。,（ CDC）,35,36,37,CDC作用,38,ADCC作用,39,二、临床常见的型超敏反应性疾病,自身免疫性溶血性贫血,40,青霉素 （半抗原）,+,蛋白 (血细胞膜或血浆),完全抗原,抗体IgM/IgG,抗原、抗体复合物+红细胞、粒细胞、血小板,溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜,药物（青霉素）过敏性血细胞减少症,41,42, Hypersensitivity-Type ,43,概念 由可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体和在一些效应细胞（如血小板、嗜碱性、中性粒细胞等）参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,44,一、型超敏反应的发生机制,(一)、可溶性免疫复合物的形成与沉积 可溶性抗原 + 被吞噬和清除,IgG或IgM,可溶性IC,沉积于毛细血管基底膜,异常,正常,45,(一)、可溶性免疫复合物的形成与沉积 1、血管活性胺类物质的作用 IC + 血小板表面FcR 组胺 IC 补体 C3a/C5a、C3b 肥大细胞、嗜碱性粒细胞、血小板 活化 组胺,46,(二)、中等大小的可溶性免疫复合物的沉积,2、局部解剖和血流动力学因素的作用： 毛细血管迂回曲折，静脉压高，滤过面积大，血流缓慢且易产生涡流 IC易沉积。如：肾小球、滑膜,47,（二）IC沉积引起的组织损伤机制,IC 补体,过敏毒素、趋化因子 嗜碱性粒细胞、肥大细胞脱颗粒释放组胺、中性粒细胞聚集 局部水肿、炎症反应 组织损伤。,攻膜复合物 溶解局部组织细胞 损伤加重,1、补体作用：,48,2、中性粒细胞的作用 中性粒细胞浸润是型超敏反应病理组织学的主要特征之一。 中性粒细胞 释放蛋白水解酶、胶原酶等 血管基底膜、周围组织细胞损伤,（三）IC沉积后引起的组织损伤,49,3、 血小板的作用,（三）IC沉积后引起的组织损伤,IC、C3b 血小板活化 血管活性胺 血管扩张，通 透性增强 充血、水肿,IC 血小板 聚集、激活 凝血机制 微血栓 局部组织缺 血、出血 加重组织细 胞损伤,50,51,52,53,嗜碱性粒细胞、肥大细胞脱颗粒，血小板激活,激活内源性凝血系统、血小板聚集,C3a C5a C567,激活补体系统,中等大小可溶性免疫复合物沉积于组织,中性粒细胞浸润,吞噬免疫复合物，释放溶酶体酶,局部组织分解坏死,血管活性胺类,毛细血管通透性增加,水肿,微血栓形成,局部缺血、出血,IC的致病机理：,血管炎,54,二、临床常见的型变态反应性疾病,55,二、临床常见的型变态反应性疾病,血清病,初次大量注射抗毒素 抗抗毒素抗体+抗毒素 IC 1-2周出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛、一过性蛋白尿 应用大剂量青霉素、磺胺药也可引起类似血清病样反应,56,57,链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎）,肾小球肾炎,链球菌可溶性Ag+抗链球菌抗体 IC 沉积肾小球基底膜 免疫复合物型肾炎,58,59,60, Hypersensitivity-Type ,61,62,型超敏反应的概念：,由效应T细胞与特异性抗原结合作用后，引起的以单核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。此型超敏反应发生较慢，通常在接触相同抗原后24h-72h出现炎症反应，又名迟发型超敏反应。它与效应T 细胞和吞噬细胞及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关,与抗体、补体无关。,63,一、发生机制：,（一）、抗原：微生物、寄生虫、组织抗原和某些化学物质等，尤其某些细胞内寄生菌（如结核杆菌）是最常见引起型超敏反应的抗原。 （二）、T细胞（TDTH）： T细胞介导的组织损伤，CD4+T 细胞识别可溶性蛋白质抗原；CD8+T细胞识别胞内微生物抗原。,64,* CD4+Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤： CD4+Th1细胞再次与APC表面相应抗原作用后，就能通过分泌细胞因子（ IL-3、GM-CSF、MCP-1、TNF、 IFN-等）而介导DTH，产生以单核-巨噬细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤效应。,65,MCP-1招募单核-巨噬细胞聚集在抗原存在部位，在活化的CD4+Th1细胞释放的IFN-作用下，巨噬细胞活化，活化的巨噬细胞在吞噬、清除抗原的同时，释放溶酶体酶，损害邻近组织，导致组织损伤。 TNF可直接对靶细胞及其周围组织细胞产生细胞毒作用，引起组织损伤；同时还可使局部血管内皮细胞表面粘附分子表达增加，促使血流中中性粒细胞、淋巴细胞、单核-巨噬细胞聚集在抗原存在部位，扩大炎症反应。,66,* CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用,穿孔素蛋白 颗粒酶 诱导靶细胞表达凋亡分子Fas,靶细胞溶解破坏/凋亡,靶细胞凋亡,67,68,CD8+CTL ：直接杀伤靶细胞,AP,血管内皮细胞活化粘附分子表达增加,型超敏反应的发生机制,69,三、常见的型变态反应性疾病,70,Contact dermatitis,油漆 染料 农药 化妆品 药物(青霉素、磺胺等),71,72,73,74,75,76,77,IgE吸附于肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面；过敏原与细胞表面的IgE结合；脱颗粒释放活性物质；作用于效应器官,抗体与细胞表面抗原结合，或抗原抗体复合物吸附于细胞表面；补体参与引起细胞溶解或损伤；巨噬细胞吞噬杀伤靶细胞；N细胞通过ADCC效应杀伤靶细胞,中等大小的沉积于血管壁、基底膜或其它组织间