医药卫生]第三章机体对药物的作用-上.ppt

第二章 药物代谢动力学,药物代谢动力学是研究机体对药物的处置(drug disposition)，即药物在体内的: 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 排泄(excretion)过程的动态变化。,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式 滤过 被动转运 简单扩散：最主要方式 方式 载体转运 主动转运 易化扩散,（一）被动转运(passive transport) 是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。 特点：1.不需消耗ATP。 2.只能顺浓度差转运。,1滤过(filtration)又称水溶扩散（aqueous diffusion） 是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。,2简单扩散(simple diffusion) 又称脂溶扩散（lipid diffusion），脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。,(1)影响简单扩散的因素 药物的脂溶性 越大,越容易扩散,转运速度越快 膜两侧药物浓度差 越大，转运速度越快。 药物的解离度 为解离型药物浓度与非解离型药物浓度的比值。解离度越小,越容易转运。药物解离度取决于药物的pKa(解离常数的负对数，药物50%解离时溶液的pH或体液的pH值。,pKa,(2)体液pH对药物跨膜转运的影响 弱酸性药物(HA A-+H+) 在酸性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在碱性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。 弱碱性药物(BH+ B+H+) 在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在酸性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。,(3)药物跨膜单纯扩散规律的简单运用 弱酸性药物在胃中吸收快，弱碱性药物在小肠中易吸收。 哺乳期妇女应用生物碱类药物,如吗啡,易分布到乳汁中,使乳儿药物中毒。 弱酸性药物中毒时碱化尿液,可加快药物从尿液排泄:弱碱性药物中毒时酸化尿液，使药物排泄加快。,3载体转运（carrier transport） 转运由载体介导，生物膜的双脂质中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当被催化激活时与底物（如药物）结合，产生构型改变，使底物通过生物膜 ，然后解离，载体恢复原状。 载体转运的速率大大超过被动扩散。 载体转运 主动转运 易化扩散,（1）主动转运(active transport)又称逆流转运（countercurrent transport） 其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。 如：钠、钙、氢、胺泵等。 特点： 1.可发生饱和现象 2.可出现竞争性抑制 3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制主动转运,（2） 易化扩散(facilitated diffusion) 其特点是细胞膜上载体对药物有特异选择性，药物的转运是顺浓度梯度进行的，不耗能，转运系统可被某些物质抑制或竞争，在药物浓度高时可出现饱和现象。 如葡萄糖进入红细胞等。,二、影响药物通过生物膜的因素,解离度 pH 生物膜面积 通 透 量 = （C1-C2）（面积通透系数/厚度） （单位时间分子数） （C1-C2） 膜两侧浓度差。 血流量,第二节 药物的体内过程,一、药物的吸收 吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。 1.消化道吸收（小肠） 2.注射部位吸收 3.呼吸道吸收 4.皮肤和粘膜吸收,影响药物吸收的因素 1.药物的理化性质 （1）脂溶性 （2）解离度 （3）分子量 2.给药途径 除静脉给药外，其他给药途径均有吸收过程。吸收速率:吸入 腹腔注射 舌下 im sc po 直肠皮肤给药。,根据给药方法和吸收部位的不同，可将吸收途径分为以消化道内吸收和消化道外吸收。 （一）消化道吸收 （1）口服给药(最常用、最安全的给药途径) 口腔吸收（硝酸甘油） 胃吸收（弱酸性药物易吸收） 小肠及直肠吸收（口服给药的主要吸收场所）,（二）影响药物自消化道吸收的因素,1.药物方面的影响 药物的解离度 药物的脂溶性 药物的分子量 剂型（固体制剂的崩解） 药用辅料及生产工艺 药物粒子大小,2.机体方面的影响 （1）胃肠内pH 决定药物的解离度。 （2）胃排空速度、肠蠕动快慢有关。 （3）胃肠内容物也可影响药物吸收，如纤维素、金属阳离子Mg2+、Fe 2+等。 （4）首关效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低的现象。,（2）舌下给药 舌下血流丰富，吸收快，直接进入体循环，避免首过效应，作用快。（如硝酸甘油）但舌下吸收面积小。 （3）直肠给药 优点：防止药物对上消化道的刺激性 部分药物可避开肝脏的首过效应，提高生物利用度。,（二）消化道外吸收 （1）从皮肤黏膜吸收 完整皮肤吸收能力差，涂布面积小时，药物吸收较少。外用药物时，皮肤角质层仅可使部分脂溶性高的药物通过。（婴幼儿皮肤吸收能力强）仅局部用药治疗局部病变。 （2）注射部位吸收 动脉、静脉注射药物迅速进入血液循环，无吸收过程。 肌肉和皮下注射给药是非消化道给予最见的方法。吸收速率取决于注射部位的血流量、结缔组织的量及其组成。,(3)从鼻黏膜、支气管、肺泡吸收 鼻黏膜极薄，毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免首过效应，此处给药可很快进入中枢神经系统。肺泡表面积较大且血流量大，气体、挥发性液体和气雾剂等均可通过肺泡壁而迅速吸收。 优点：吸收快，避免首关效应，可直接作用于肺部病灶。 缺点：难于掌握剂量，给药方法有时复杂，药物对肺上皮细胞有刺激性。,二、 药物的分布和影响因素,（一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。 1.与血浆蛋白结合 结合型药物的特点 (1)无药理活性; (2)不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和排泄，为药物的暂时储存形式; (3)药物与血浆蛋白是可逆性结合; (4)饱和性; (5)有竞争现象。,二、 药物的分布和影响因素,2.局部器官血流量 3.组织细胞结合 4.体液的pH值和药物的解离度,5 体内屏障 （1）血-脑屏障（blood-brain barrier)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。 （2）胎盘屏障(placental barrier)：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。 （3）血眼屏障（blood-eye barrier) ：吸收入血的药物在房水、晶状体和玻璃体等眼组织内的浓度远低于血液，此现象称为血眼屏障。,三、药物的代谢,药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。 大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。 药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。,（一）药物代谢的反应,药物在体内代谢的步骤，常分为两相：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。 1. 第一相反应 （1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。 1）微粒体酶系催化的反应 2）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。 （2）还原反应 （3）水解反应,2 第二相反应,第二相反应即结合反应 （1）与葡萄醛酸结合 （2）与硫酸结合 （3）乙酰化结合 （4）氨基酸结合 （5）谷胱甘肽结合 （6）甲基化 1）O-甲基化 2）N-甲基化,（二）肝微粒体混合功能氧化酶系,肝微粒体混合功能氧化酶系又称单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处，故名P-450酶系。,药物对肝微粒体酶系的影响,某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。,（1）酶的诱导：,有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 药酶诱导作用（induction of microsomal enzyme activity) 可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。 如苯巴比妥的药酶诱导作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。,（2）酶的抑制：,有些药物如别嘌醇、氯霉素、异烟肼等能抑制肝药酶活性(inhibition of microsomal enzyme activity). 氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反应。,五 、 药物的排泄,1.肾脏排泄 2.胆汁排泄（肝肠循环） 3.乳腺排泄 4.其他 药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。,第三节 房室模型,房室模型（compartment model)： 是假设人体作为一系统,内分若干房室。如药物仅在各个房室间转运，不再从机体排出和转化，则这些房室为“封闭系统”，如从机体排泄和转化，则称为“开放系统”。大多药物属于后者。 1. 一室开放型模型(open one compartment model) 用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室模型或一室开放型 模型。,一室模型,n=0 零级动力学 n1 一级动力学,D,Ke,2.二室开放型模型,二室开放型模型(open two compartment model)表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。 大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。,二室模型,中央室,周边室,C=Ae-t + Be-t,D,Ke,1.一级消除动力学 一级消除动力学 （first order elimination kinetics) 是指药物的消除或(转运)速率与血药浓度成正比, 即单位时间内消除或(转运)某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数k。,第四节 药物消除动力学,一级速率过程与线性动力学过程,dC,dt,= -KC,C：血药浓度 K：为一级速率常数,2.零级速率过程与非线性动力学,dC,dt,= -K0,K0 ：为零级速率常数,零级动力学（zero-order kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。,3. 米曼氏消除动力学： 体内药量在消除过程中使酶受到饱和，其最大速率（Vm）与特定酶或转运系统呈函数关系。 - dc/dt=VmC/(Km+C) Km为米氏常数，表示下降速率为最大速率一半时的药物浓度。,当KmC时，即在低浓度时，上式可简化为： - dc/dt=Vm/KmC 即米曼氏消除动力学可用一级动力学（ - dc/dt=kC ）作近似计算,表示药物下降速率与药物浓度呈正比。 当C Km 时，上式可简化为： - dc/dt=Vm ，表示药物浓度下降速率已处于可能达到的最大速率为零级过程。 米曼氏消除包括了零级和一级过程这两种类型。,血药浓度 时间曲线（drug concentration-time curve),血药浓度（mg/L）,药峰时间 peak time,Tmax,药峰浓度 Peak concentration,Cmax,安全范围,最低中毒浓度,最低有效浓度,代谢排泄过程,吸收分布过程,潜伏期 Latent period,持续期 Persistent period,残留期 Residual period,时间,AUC,第五节 体内药物的药量时间关系,二、多次给药的稳态血浆浓度,（一）多次用药后血药浓度达稳态的特点 稳态血浆浓度(steady state plasma concentration,Css)或坪浓度(plateau concentration)：当用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，此即Css。 临床上等剂量等间隔多次用药 （1）坪浓度的高低与剂量成正比 （2）坪浓度上下限的波动幅度与给药剂量或每日用药总量成正比 （3）趋坪时间 45个t 1/2,血浆稳态浓度,一、消除半衰期（ t1/2） 血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间 一级消除t1/2与浓度无关，恒比消除 零级消除t1/2与浓度有关，恒量消除,t1/2=,0.693,K,t1/2=,0.5C,K,一级消除动力学,零级消除动力学,第六节 药物代谢动力学重要参数,消除半衰期(t12)的意义 (1)反映药物消除的快慢； (2)反映机体消除药物的能力； (3)一次用药后经过46个半衰期，体内药物基本全部消除(93.8%.)； (4)每隔一个半衰期给药一次，经过个半衰期后血药浓度基本达到稳态,故半衰期长短可指导临床给药间隔时间。,t1/2不恒定，随给药量而改变 消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线 零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属此类,零级消除动力学特点,二、清除率,清除率（clearance，CL）是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为ml.min-1.kg-1。 清除率计算方法,三、表观分布容积,当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd 或V。 意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。 Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高， Vd越小：反之， Vd越大。 Vd在0.140.29 L/kg，表明