外周动脉支架置入后支架内血栓形成的危险因素重庆市血管外.ppt

外周动脉支架置入后支架内血栓 形成的危险因素 重庆市血管外科中心 重庆医科大学附一院血管外科 时 德 赵 渝,人体血管总面积为1000m2，而一个支架只能改变最严重的一个部位，约0.002m2，由于动脉粥样硬化是全身性的，身体其他血管还可能再出问题.因此，治疗动脉硬化闭塞或狭窄应是综合性的，支架置入只是一个方面,虽然支架置入后告一段落，但治疗远未结束，支架置入后局部血液暂时通畅，但其他部位动脉仍可发生狭窄或闭塞，若维护不好，支架内有再次发生血栓形成的风险 支架置入手术相当于修路，把这条“路”修好了，但能否保持畅通，关键在于“维护”,支架内血栓的定义,美国学术研究联盟(Academic Research Consortion,ARC)于2006年对冠状动脉支架内血栓(stentthrombosis.ST)的判断进行了统一界定，将ST分为三类 : 明确的(definite)、很可能的(probable) 和可能的(possible),明确的ST 造影证实,包括支架内和支架近端或远端5mm内的血栓 很可能的ST 支架植入后缺血有改善，但后来又发生缺血症状，可以是急性或慢性 可能的ST 介于上述两者之间，不能肯定，也不能否定,ARC根据血栓发生的时间窗分为： 早期支架内血栓: 指支架置入30d发生的支架内血栓，包括急性支架内血栓（支架置入后24hr内）和亚急性支架内血栓（支架置入后24hr-30d）；, 晚期支架内血栓: 支架置入30d-1y内发生的支架内血栓； 极晚期支架内血栓: 支架置入1y以上发生的支架内血栓,支架内血栓形成的机制,血小板在血栓形成中的作用 血小板的活化无论在生理性止血，还是在病理性血栓形成过程中均起核心作用。 血小板由血小板膜（糖蛋白、磷脂）、血小板颗粒、血小板管道（开放管道、致密管道）系统和血小板骨架蛋白（肌动蛋白、微管蛋白）等构成,对血栓的新认识 根据修正的凝血理论与血栓发生机制的不同，血栓可以分为两大类： 自身性血栓 接触性血栓,自身性血栓包括所有生理性止血血栓和病理性血栓，而接触性血栓是指血液与身体以外的异物接触所形成的血栓，例如介入诊疗器械与血液接触所形成的血栓等,自身性血栓形成的触发点均来自血管内皮的损伤，介入操作过程中任何内皮损伤，使组织因子暴露，组织因子与血液循环中的a因子结合形成组织因子a因子复合物，可激活凝血系统最终形成血栓,接触性血栓是从因子激活开始，与自身性血栓形成机制不同。因子又称为接触激活因子.介入时球囊、导管、导丝、导管鞘和支架等与血液接触形成接触性血栓,药物洗脱支架置入后，通过药物的释放抑制了内皮细胞的生长，从而减少了早期支架内血栓形成或/和再狭窄的发生，似乎是有利的,但另一方面,由于支架内皮细胞化的延迟，导致支架内血栓尤其是晚期和极晚期的血栓形成. 因而有人认为，药物洗脱支架是以牺性晚期和极晚期血栓的发作为最终的代价,支架内血栓形成的高危因素,病人因素： 老年（75岁）、高血压病、冠心病、糖尿病、肾功能不全、和高脂血症是血栓形成的高危因素. 且随年龄增加危险因素也明显增加. 接受过近距离放射冶疗等是支架内血栓的高危因素,动脉病变因素: 病变血管腔径较小； 管腔扭曲、成角、钙化等； 术前靶病变已有血栓； 支架内再狭窄病变；,支架因素: 支架金属表面的阳离子电荷作用是支架本身致血栓形成的重要因素。 支架过长 当支架长度增加时，要保证完全展开更困难，在贴壁不良的支架中产生不正常的剪切力而导致易产生血栓形成的倾向,支架内血栓形成高危因素的预测因子包括长段主干病变、复杂病变、长支架、重叠支架、开口或分叉病变、小血管等.,介入操作相关的因素: 支架贴壁不良 支架置入后低压扩张； 支架近端或远端的内膜撕裂； 支架膨胀不全； 远端夹层未被支架覆盖.,药物因素: 抗血小板药物治疗是预防术后支架内血栓形成的重要手段，如果病人对抗血小板药物过敏或由于其他原因不能服用，维持用药的时间不够长或是剂量不足，可导致支架内血栓的发生,此外,抗血小扳药物抵抗也是支架内血栓形成的重要因素。国外前瞻性多中心研究的结果显示， 23%患者发生阿司匹林抵抗， 4%-30%患者发生氯吡格雷抵抗,过早停用抗血小板药物和/或产生抗血小板药物扺抗，是导致晚期和极晚期支架内血栓形成的主要原因之一 提前中断双重抗血小板药物治疗是目前公认的最重要的独立预测因子,支架内血栓预防的对策,介入治疗操作中影响支架内血栓形成的三个最重要的技术因素 支架长度不足未完全覆盖病变或残余狭窄； 支架扩张不充分； 支架移位,动脉(尤其是周围动脉)介入治疗过程中是否应使用抗凝药物？ 介入操作过程中的球囊扩张或支架植入, 对局部斑块的机械挤压必然造成医源性内皮损伤以及斑块、血栓碎片等脱落，,使得组织因子（因子）暴露, 启动外源性凝血途径，首先激活血小板并随后激活其他凝血因子,从而形成凝血瀑布，导致“自身性血栓”形成,同时，介入操作的器械如导丝、导管、管鞘、球囊和支架等进入血管内,使接触激活因子（因子）活化，从而启动体内的接触性凝血途径，最终激活a因子而导致接触性血栓形成,可见，介入术中需使用抗凝药物, 适合术中使用的抗凝剂必须既要能够有效预防自身性血栓以最大程度降低缺血性事件的风险，又要能够有效预防介入器械相关的接触性血栓形成，从而保证介入过程的顺利进行,目前应用于介入术中的主要抗凝药物有普通肝素、低分子量肝素、磺达肝葵钠. 近年来国外推荐术中使用比伐卢定（Bivalirudin) 、阿加曲班(Argatroban),外周动脉开放性手术后为预防血栓形成、吻后口狭窄等，需要药物干预 腔内治疗的球囊扩张实质上是压碎动脉硬化斑块，进行重塑，导致破碎斑块间平滑肌细胞的增殖、迁移,支架置入后血管内皮功能发生异常，引发内皮细胞剥脱，导致血小板聚集、炎症反应、平滑肌细胞增殖迁徙、细胞外基质形成等一系列病理反应，表现为支架内血栓、吻后口狭窄等，因此，腔内治疗支架植入后更需要药物预防和治疗.,介入后应即刻使用抗血小板药物 介入操作过程中的球囊扩張，尤其是非顺应性的高压球囊扩张后，可造成血管壁组织较严重创伤，可激活血小板使其聚集，促使血栓形成. 因而介入后即刻使用抗血小板治疗显得尤为重要，有时需采用二联抗血小板药物,由于支架内血栓形成的发病机制主要是血小板聚集所致，纤维蛋白形成所起的作用非常有限，因此使用纤维蛋白溶解剂效果不佳。一旦发生支架内血栓形成，应尽快采用抗血小板药物治疗或/溶栓治疗,支架植入后，因为内皮细胞需逐渐爬行以复盖支架，在这个过程中随时都可能形成血栓，而抗血小板药物治疗能降低形成血栓的危险，因此，抗血小板药物是每一个支架置入术后患者必须服用的药物,主要的抗血小板药物有拜阿斯匹林、氯吡格雷和沙格雷酯等 双星抗血小板治疗（氯吡格雷或沙格雷酯+拜阿）至少12个月，是减少复发风险的关键，12个月后根据情况是否需继续治疗,阿斯匹林抑制血小板膜上的磷脂酶，使环氧化酶乙酰化, 并抑制TXA2合成酶三个环节，从而阻断TXA2合成 ，抑制血小板聚集,一次服用阿斯匹林325mg，可抑制血小板大约90%的环氧化酶活性. 由于血小板是无核细胞，不能重新合成环氧化酶，故阿斯匹林对血小板环氧化酶的抑制是不可逆的,但血管内皮细胞的环氧化酶对阿斯匹林的敏感性要比血小板低，且服用6h后大约60%酶的活性己经恢复 因此，国内外学者提示：单用阿斯匹林不足以防止血管重建术后吻合口和球囊扩张/支架置入后的血栓形成,阿司匹林抵抗对支架内血栓的影响 综合目前的研究结果: 阿司匹林抵抗患者支架置入术后，支架内血栓的危险性大大提高. 研究显示阿司匹林抵抗是术后支架内血栓的独立的显著的危险因素。并且阿司匹林抵抗患者往往伴有氯比格雷的抵抗，这给临床上带来了更大的挑战,美国休斯顿心脏中心报告: 阿司匹林抵抗者常伴发氯吡格雷抵抗 对于这类患者,应改用作用于其他位点的抗血小板药物会有所裨益 法囯Collet等研究，认为基因多态性与阿斯匹林和氯吡格雷抵抗有关,盐酸沙格雷酯是世界上首次开发合成的5-羟色胺(5-HT)受体选择性拮抗剂，即只拮抗5-HT2，不拮抗5-HT1、5-HT3和5HT4，从而避免了药物副作用,沙格雷酯通过拮抗血管平滑肌上的5-HT2受体来抑制血管强烈收缩 ，同时拮抗血小板上 5-HT2 受体来抑制血小板凝集 目前尚未发现血小板对沙格雷酯抵抗,近来研究显示，动脉支架置入后使用抗疑药如利伐沙班、阿加曲班同样有效，亦可和抗血小板药物联用，但目前尚缺乏循证医学的证据,直接抑制Xa因子活性 竞争性地与Xa因子丝氨酸蛋白酶结合，直接抑制Xa活性，起效迅速 对Xa因子丝氨酸蛋白酶有高度选择性，超过其他丝氨酸蛋白酶10,000倍（如凝血酶、纤溶酶、尿激酶、活性蛋白C等,利伐沙班,对游离状态及结合状态的Xa因子均有效 无需辅助因子 利伐沙班对血小板功能无影响，对血小板聚集无直接影响,一个分子的FXa能催化形成约1000个凝血酶分子,因此,将FXa作为抗凝靶点比UHF和LMWHS将凝血酶作为靶点是更有效的抗凝策略 临床上仃用抑制凝血酶的UHF和LMWHS后,常产生凝血酶反弹,导致血栓形成和相应事件的发生,大规模临床试验表明, 直接Fxa抑制剂优于间接的抗凝血酶介导的抑制剂UHF和LMWHS UHF和LMWHS常结合血小板4因子, 表达其抗原,导致肝素诱发的血小板减少症,利伐沙班的优越性 口服方便 预防剂量10mg qd 治疗剂量10-15mg bid 大于60岁以上老年人无需调整剂量 极端体重 50kg或120kg对本药浓度 轻微影响(25),无性别和种族间差异 食物对本药无影响 对血小板无影响 临床上根据凝血相指标的结果来调整用药时间或用药剂量无理论依据,阿加曲班(Argatroban) 是具有选择性阻断凝血酶作用的药物，是根据凝血酶活性部位的立体结构而设计的，分子量仅为527. 它是“三脚架”的结构 (精氨酸结构、哌啶结构 、喹啉结构 ),阿加曲班的结构特点:独特的三角架结构,哌啶骨架,精氨酸骨架,喹啉骨架,分子量:527,这种三脚架结构使它同人体凝血酶的活性部位呈立体性结合，从而达到强力的选择性的阻断凝血酶活性 阿加曲班作为一个新型抗凝剂，为临床应用带来了全新的选择,阿加曲班与凝血酶独特的结合方式,阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶.不仅可以抑制液相(游离)的凝血酶,且由于其分子量小，能进入血栓内部，直接灭活己经与纤维蛋白结合的凝血酶，并有量效关系, 从而阻止血栓进展，改善局部侧支循环.,阿加曲班可抑制凝血块内的凝血酶,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,（nM）,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,对凝血块内凝血酶肝素无抑制作用,阿加曲班和凝血酶的结合完全可逆，停药后APTT或活化的凝血时间(ACT)在2-4h内恢复正常.清除半衰期为39-51min，不受年龄、性别、和肾功能的影响，即便过量也能很快恢复自然凝血功能,阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁和粪便排出，肾功能不全时不需减量，但肝功能不全的患者应加强监测，并适当减量,抗血小板或抗凝治疗需要服用多长时间？ 动物实验人工血管移植后,内皮细胞生长覆盖吻合口需3-6个月.那么内皮细胞要覆盖全部支架或球囊扩张后长段损伤的内膜，则要更长时间.因此抗血小板或/和抗凝治疗至少12个月,12个月后根据情况是否需继续服用，如有高危因素如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等存在，则需终身服用氯吡格雷或沙格雷酯或和拜阿联用 ，但有部份病人服用阿斯匹林或氯吡格雷一定时间后，发生抵抗，影响其疗效,此时需更换其他抗血小板药物.,介入治疗中使用支架的长度越长，或/和球囊扩张病变的范围越大，内皮细胞覆盖的时间会更长. 因此，多数医生建议,球囊扩張和支架置入后（尤其是膝下外周动脉）需终生服用抗血小板或抗凝药物,支架植入后遇特殊情况需停药怎么办？ 支架置入后使用抗血小板治疗期间，若患者需施行某种手术（不论手术大或小）应暂缓施行 国外权威机构最新建议：尽可能推迟这类手术，至少到抗血小板治疗满一年之后,过早停用抗血小板药物，是支架内血栓形成的重要因素.遇某些情况（如恶性肿瘤）必须手术，则术前5-7天需停用抗血小板药物，根据病情，手术后1-2周恢复抗血小板药物，但在此期间支架内有可能形成血栓,任何原因过早停用抗血小板药物是支架内晚期和极晚期血栓形成的常见原因，较小血管需终生服用. 具体剂量的把握及治疗时间的选择，应依据病情采用个体化治疗,球囊扩张或/和支架置入后，为预防支架内血栓形成，除上述预防措施外，尚需注意： 必需控制高血压 强调降脂治疗 继续降糖治疗 定期回医院随访复查,支架置入手术相当于修路，把这条“路”修好了，但能否保持畅通，关 键在于“维护”,支架内血栓形成怎么办？,UNI FUSE,溶栓灌注系列,导管溶栓是最佳选择 有证据显示导丝通过实验（GWTT）阳性的患者，即导丝可顺利通过血栓，提示血栓为新鲜血栓，其溶栓效果明显好于GWTT阴性的患者,经皮导管溶栓的优势： 提高药物效力，迅速消除血栓 减少药物剂量和灌注时间 降低出现全身纤溶状态的危险 减少严重出血并发症的发生率,尿激酶