利用升高HDL有效治疗预防动脉粥样硬化的机制以及相关药物作用原理.doc

利用升高HDL有效治疗预防动脉粥样硬化的机制以及相关药物作用原理摘要：高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与心血管疾病危险有独立的密切关系。因此，升高HDL-C是实现治疗动脉粥样硬化有价值的治疗策略。HDL颗粒介导胆固醇逆转运，且具有直接的抗动脉粥样硬化效果 .临床上应用一些利用升高体内HDL含量的药物来治疗动脉粥样硬化。这些药物的机制均是以HDL为媒介作用于胆固醇，进而治疗动脉粥样硬化。此类药物主要包括贝特类药物，他汀类药物，烟酸以及一些正待于进一步开发了解其机制的药物。关键词：HDL 动脉粥样硬化（Atheroma）贝特类药物 他汀类药物(statins) 烟酸（nicotinic acid）前言：高密度脂蛋白HDL在生理活动中起到重要作用，它可以将胆固醇逆向的运输到肝，再经胆道排泄。因此在理论上，如果将HDL的浓度升高，那么就可以使更多的胆固醇运输到肝脏进行代谢，从而降低胆固醇的含量，从根本上有效的预防和治疗动脉粥样硬化的。所以如何提高HDL 的浓度，直接影响到动脉粥样硬化的治疗预防效果，在这一基础上的研究就越发的重要。主文：HDL 具有潜在的抗动脉粥样硬化活性,介导了由外周细胞到肝脏的逆向胆固醇转运,抑制了低密度脂蛋白LDL) 的氧化、单核细胞向内皮的粘附、血管内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡及血小板的活化,刺激(了血管活性物质的分泌和平滑肌细胞的增殖。HDL 代谢的修饰和逆向胆固醇转运的改善是开发新型抗动脉粥样硬化药物有吸引力的靶点1。HDL携带的胆固醇经三条途径最终转移至肝脏：胆固醇酯转运蛋白（CETP）介导的胆固醇酯从HDL向载脂蛋白B(ApoB)脂蛋白转运，随后经LDL受体被肝脏分解代谢2；经清道夫受体B1（SR-B1）介导的肝脏从HDL选择性摄取胆固醇酯；肝脏分解代谢受体介导的HDL整体胞吞作用。这种分解代谢受体的性质目前已部分阐明。三磷酸腺苷（ATP）合酶的链（常在线粒体中发现）是肝细胞膜上的一种载脂蛋白AI(ApoAI)的高亲和力受体。这种受体介导了HDL整体胞吞作用，ApoAI和这一受体的结合严格依赖于二磷酸腺苷（ADP）的产生。胆固醇逆转运受载脂蛋白、可溶性细胞膜结合酶类以及细胞膜结合受体的综合作用调控。这些蛋白质、酶类以及受体的表达受核受体的转录控制。目前可应用的升高HDL-C的药物能调节这些蛋白中的一种或几种的表达、活化及分解代谢。HDL代谢的多个调节步骤也是新药开发中较有吸引力的靶位点。除了胆固醇逆转运以外，HDL还有很多改善动脉粥样硬化的抗氧化、抗炎、抗血栓形成以及稳定内皮细胞的特性。ApoA I和HDL的其他成分介导以上各种作用。ApoAI能直接从动脉壁清除氧化源性分子（oxidative seeding molecules），且能直接诱导纤维蛋白溶解。HDL组成成分，如对氧磷酶和血小板活化因子乙酰水解酶都具有有益作用。通过药物干预，可以强化HDL的这些抗动脉粥样硬化特性，在HDL总量不增加的情况下也使动脉得到保护。动脉粥样硬化这种疾病的发生是基于多种因素的共同作用，在众多对其起作用的因子当中，HDL是非常重要的一种因素。基于上述HDL作用动脉粥样硬化的原理，我们可以发现，利用药物适当的提高机体HDL的含量，从而降低胆固醇的含量，可以有效的预防和治疗动脉粥硬化。贝特类药物：贝特类降低三酰甘油水平的疗效确切，升高HDL-C水平作用强，因而较广泛地应用于临床治疗各种异常脂蛋白血症。贝特类药物（如非诺贝特）是PPAR 激动剂，其升高HDL-C 的主要机制是激活PPAR，使CETP 活性下降，CETP 介导的CE 从HDL 到LDL 的流出减少，HDL 增加。贝特类可升高HDL-C 约20% 左右，对降低甘油三酯（TG）作用明显3。贝特类药物的作用机制如下：（1 ）增加高密度脂蛋白(HDL)合成以及促进胆固醇逆转运贝特类可激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A(Apo A)和载脂蛋白A(Apo A)基因的表达2促进肝脏分泌Apo A和Apo A，从而提高血浆HDL水平，并进一步增强HDL的胆固醇逆转运能力，即抗动脉粥样硬化能力增强。（2 ）减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换贝特类通过有效降低血浆中的三酰甘油水平，抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，减少中性脂质(三酰甘油和胆固醇)在VLDL和HDL之间的交换，避免形成含有较多三酰甘油的HDL，减慢HDL和Apo A的清除速率。（3）促进低密度脂蛋白(LDL)颗粒的清除贝特类治疗后产生的LDL对LDL受体(LDL-R)有较高的亲和力，有利于LDL的快速清除而且，贝特类可影响LDL颗粒的大小，减少较小的LDL颗粒并且增加LDL峰值颗粒的大小这可能不仅与贝特类抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇酯转移蛋白的活性有关。而且也与三酰甘油水平降低，LDL与富含三酰甘油的脂蛋白之间的中性脂质交换减少有关他汀类药物： LDL - C 的增高与动脉粥样硬化日后发病呈正相关,HDL - C 的增高则与动脉粥样硬化日后发病呈负相关4。甘油三酯(TG) 增高是心血管疾病的独立危险因。脂蛋白A(Lp - A) 是致动脉粥样硬化的大分子复合物, 可促进冠状动脉粥样硬化和血栓形成。羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶(HM G- CoAR) 是肝内合成TC 的限速酶, 他汀类药物通过对HM G- CoAR 竞争性抑制作用, 抑制肝内胆固醇的生物合成, 使其下降; 肝细胞内胆固醇合成受抑制后, 还可反馈性上调肝细胞表面的低密度脂蛋白受体的合成, 从而加速以肝脏内受体介导的方式从血浆摄入LDL - C, 加速血浆LDL - C 的及时清除, 降低血浆LDL - C。此外他汀类药物还有增高HDL - C 及降低TG 的作用。各种报道中他汀类药物对Lp - A的影响的研究结果是矛盾的, 多数认为他汀类药物对Lp - A浓度虽然体内动力学研究还不能证明他汀类药物对Apo A的产生或分解代谢的影响，但体内研究已发现Apo AI的转录和合成增加。目前，数据证明瑞舒伐他能使肝脏Apo AI的合成增加。他汀类药物能减少rhoA酶的烯化作用，这种作用会导致下游激酶磷酸化，并激活配体结合域的PPAR，从而激活AI的转录。适量他汀类药物可以使HDL-C总量产生与HDL亚型显著升高，变化不一致。他汀类药物还能使较大的1HDL和pre-1HDL升高，其中阿托伐他汀效果最显著。 他汀类药物对HDL的抗动脉粥样硬化特性也有调节作用。目前已发现，辛伐他汀能在显著增加总HDL-C的同时，降低HDL中氧化脂质的成分。治疗后患者中分离得到的HDL能抑制二氯荧光乙酰乙酸盐的氧化（HDL固有的抗氧化活性的功能评价），且能显著降低LDL诱导的单核细胞趋化活性。辛伐他汀在体内能增加血清对氧磷酶的浓度和活性，在体外能通过增加胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP-2）促进对氧磷酶1基因的表达。 烟酸：目前烟酸仍是升HDL的最有效的药物之一。烟酸类降脂药是一类广谱调血脂药,对多种高脂血症有效,尤其适用于降低TG的同时升高HDL2C ,且可促使LDL 颗粒转化为无致动脉粥样硬化的A 表型。此外,烟酸类还是目前最有效的降低脂蛋白(a)Lp (a) 、升高HDL2C 的药物5。烟酸类药物升高HDL作用最强，是唯一能够与降低脂蛋白（a）lp(a)的有效药物。此类药物主要通过降低脂肪水解，降低肝脏内用于合成VLDL的游离脂肪酸利用率。导致VLDL生成率减少，从而使血浆LDL生成减少。另外还能促进HDL水平升高6。烟酸通过降低肝脏细胞对ApoA I 的摄取，可以降低含ApoA I 的颗粒的分解代谢。这使临床上HDL-C升高，且HDL2升高显著。这一发现在应用核磁共振（NMR）的研究中刚刚得到证实。烟酸能增加最大的HDL亚型的浓度（NMR增加H4，H5），但对较小的亚型（H1，H2，H3）没有影响。烟酸所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近，对HDL动脉粥样硬化治疗研究（HATS）样本的二维凝胶电泳分析显示，烟酸和辛伐他汀联合治疗后，较大的HDL亚型（1和pre-1）增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用。其他药物：噻唑烷二酮类药物（Thiazolidinedione，TZDs）的关注点在于其对心血管疾病的调控作用以及对HDL的升高作用最近几年，以升HDL或模仿HDL有益作用为目的的新药物已在研究中。1，2-豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC） 既往已对磷脂蛋白的内在活性进行了研究，目前已经证明合成磷脂1，2-豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）对ApoE-/-大鼠的HDL代谢有较大的影响。24小时内，DMPC能同时增加Apo AI的空肠转录和pre-HDL颗粒的血清浓度。8周后，DMPC能明显升高总HDL（2.3倍）且能改善体外HDL抑制单核细胞游走的能力。最令人注意的是，DMPC治疗能显著减少动脉粥样硬化模型中动脉病灶的形成。目前尚无人类中DMPC的研究发表。 Gemcabene Gemcabene是PPAR激动剂，已证实该药物在动物中应用能升高HDL-C，降低甘油三酯和LDL-C，最近也证实人类中应用也能轻度升高HDL-C。在基础甘油三酯浓度较高的患者中150 mg/d剂量的Gemcabene能升高HDL-C达17.6%，但当剂量超过300 mg/d时，HDL的作用似乎消失了。此外，基础甘油三酯浓度正常的患者中Gemcabene升高HDL-C的作用较小（5%）。 载脂蛋白AI仿肽 目前已经研制出许多模拟ApoA I脂质结合域的短肽，应用于动脉粥样硬化的动物模型时，可以在不改变血清HDL浓度情况下发挥有益作用。这些肽类与ApoA I类似，与磷脂有密切关系，能促进胆固醇从胆固醇负荷细胞中清除，激活卵磷脂胆固醇脂酰转移酶，且能清除氧化的LDL源性分子。目前已经证实，其中一种此类物质类似物（L-4F）能抑制LDL诱导的内皮细胞中一氧化氮的减少，且能改善体内高胆固醇血症损伤的血管舒张功能。与目前应用的药物相比，这些新药似乎可以更显著地增加HDL-C，更重要的是这些药物能直接模拟HDL的有益影响，可能具有动脉保护作用。结论:在目前的临床治疗动脉硬化过程中，烟酸类药物，他汀类药物，贝特类药物通过降低HDL含量起着着主导的作用，效果也是比较好的。但是我们不可避免的遇到一些实际问题，如药物的副作用，病人对药物的适应性等不良的情况。因此在未来的发展道路上，我们要不断的改善已有的药物的治疗效果，寻求最优良的治疗方法，同时对于一些新兴的治疗动脉粥样硬化的药物要不断的研发利用，使其能够更好的造福病人。在通过提升HDL浓度治疗动脉粥样硬化的道路上，现代医生，科研工作者仍然任重道远。参考文献：1 刘耀文 高密度脂蛋白胆固醇降低的药物治疗 国外医学药学分册2004年8月第31卷第4期 P210-P2122 徐亚伟 升高高密度脂蛋白的药物：对作用机制和动脉粥样硬化保护作用的最新认识日 期:12/31/2006 12:00:00 AM