苯妥英钠的相关研究.doc

精神安定类、抗癫痫类、抗抑郁类、益智及精神刺激类药物构成了重性精神病治疗药物的主要市场格局，四大类药物采购金额呈现逐年稳步增长态势，随着大病医保政策的推进，未来市场更加可期 随着中国经济迅猛发展，社会转型阶段，贫富悬殊扩大，人们的工作、生活等压力导致精神压力过大，极易出现精神卫生问题。据中国疾病预防控制中心精神卫生中心统计，2011年我国有不同程度的精神疾病患者超过1亿人，其中重性精神疾病患者超过1600万人。 重性精神疾病主要包括癫痫所致精神障碍、痴呆、抑郁发作、躁狂发作等13种疾病。重症患者丧失对疾病的自知力或者对行为的控制力，极大可能导致自我伤害或出现危害公共安全和他人人身安全的行为。精神疾病在我国疾病总负担中排名居首位，约占疾病总负担的20%。大多数重症患者没有经济能力并需要长期接受药物治疗、心理辅导和专业监管，昂贵的治疗费和住院费对普通家庭来说是沉重的负担。 中国疾病预防控制中心精神卫生中心统计中显示，仅不足20%的重性精神疾病患者能够接受系统、有效的治疗。一般长期患病者会造成社会功能严重损害，维护社会安定迫切需要政府完善管理系统以及社会保障制度。近年来，卫生部要求各级按照重性精神疾病管理治疗规范监控重性精神患者，另外在今年8月30日，国家卫生部等六部委发布关于开展城乡居民大病保险工作的指导意见，将全面推开重性精神病等重大疾病纳入大病医保，部分城市将开展免费治疗。政策的实施促使患者得到诊治，从而带动重性精神病药物的销售，为重性精神病类药物带来巨大的市场空间。 北上广稳定增长 根据SFDA南方医药经济研究所广州标点医药信息有限公司“中国中成药与化学药医院监测分析系统”（以下简称HDM系统）数据显示，20072011年北京、上海、广州三大城市样本医院终端精神类药物采购中，治疗狂躁及焦虑的精神安定药物占12%；精神兴奋药占43%，其中治疗痴呆的益智及精神刺激类药物占77%，抗抑郁类药物占23%。重性精神病药物采购以精神兴奋、精神安定药、抗癫痫药为主。其它精神系统药主要作用于外周神经系统，麻醉剂和止痛剂广泛用于各大疾病。 根据中国精神疾病流行病学调查报告，除先天性疾病外，重性精神病受复杂的因素影响更直接，其中文化程度低、经济贫困、离婚丧偶等原因最常见。而社会经济状况和社会保障制度完善程度则是影响心理问题上升到精神问题乃至重性精神病的重要原因。HDM系统数据显示，近5年内三大城市重性精神病药物采购金额总体呈上升趋势，三大城市年平均增长率为15.3%，其中北京的采购金额5年均处于最大值。北京是最早开展重性精神病管理的城市，各级把重性精神病人管理纳入到基本公共卫生服务项目中，从该病相关基本药物免费到治疗药物全面免费，为患者和社会带来福音。20072010年北京的平均增长率接近20%，而20102011年采购金额下降7.5%，可能与北京人口政策变动，人口锐减60万有关系。 HDM系统显示20072011年三大城市样本医院终端重性精神病药物采购规模一直保持增长趋势，2008年增长率最高为22.03%。 20072012年第一季度总体上升，2011年第一季度的下降趋势主要是受到北京采购金额下降的影响，2012年出现“回弹”，与2011年同期相比大幅增加25%，6年复合增长率为12.6%。从销量增长率的回升情况来看，加上今后医保体系的支持，重性精神病药物市场将有更好的表现，市场潜力不可小觑。 四大类扩容 由于各类重性精神病用药差异，以精神安定类、抗癫痫类、抗抑郁类、益智及精神刺激类药物四大类药物构成了重性精神病药物的主要市场，以下将按上述四大类药物分述重性精神病药物的竞争情况。根据HDM系统数据显示，2011年各大厂家药物治疗不同症状的重性精神病各显优势。 精神安定类2011年三大城市精神安定类药物采购金额首位是礼来公司，占该类药物市场份额16.54%，比第二位江苏豪森药业高3.14%。国外制药企业相对国内制药企业有一定优势，国内外市场份额前四位总和分别为42.94%和27.38%。精神安定类药物主要用于治疗狂躁症、焦虑症和精神分裂症，根据HDM系统数据显示，药物大部分是化学药，只有天麻素是由中药天麻中提取出来的。中药天麻是珍贵的药材，有镇静、镇痛、止痉、补虚、平肝息风的功效。经研究，天麻素可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调，具有镇静、安眠和镇痛等中枢抑制作用，制作成各种剂型适合不同的患者。天麻素在医保目录中属于风湿类药物，采购金额比例相对较小。 抗癫痫类2011年三大城市抗癫痫类药物行业集中度指数CR4高达78.85%，行业市场呈现高寡占型。外企势力强劲，独占鳌头，上榜企业均为跨国大型企业，赛诺菲、诺华、葛兰素史克等都是全球前十的制药企业，拥有过百年的制药历史，专业并大量投入科研，生产独家产品。从2011年三大城市抗癫痫药物采购金额前五位看，丙戊酸钠是销售状况最佳的药物，多种剂型均进入国家医保目录，其中口服常释剂型是国家基本药物。同是抗癫痫基本药物的苯妥英钠和卡马西平是老一代药物，采购量没能进入前五位。 抗抑郁类在该类药物中，国外制药企业同样占领主导地位，CR4为68.05%，采购金额前四位的均为国外制药企业，行业市场呈中寡占型。辉瑞公司研发的盐酸舍曲林片（商品名：左洛复）是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂。上市多年，一直都是畅销的抗抑郁类明星药物。国家食品药品监督管理局数据库显示，生产盐酸舍曲林厂家多达40家，而HMD系统数据显示，包括辉瑞公司在内，只有9家企业生产的舍曲林在三大城市样本医院中被采购。葛兰素史克公司原研的帕罗西汀肠溶缓释片（商品名：赛乐特）也属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，专利期过期时间不长，国内仿制该药仅4家企业。虽然缓释剂型不属于医保范围，赛乐特却因具有显著疗效使葛兰素史克市场份额在抗抑郁类药物中位居榜首。 益智及精神刺激类此类药物市场中国内制药企业的市场份额远远抛离国外制药企业，2011年行业集中度指数CR4达40.21%，前四位都是国内制药企业，行业市场呈现低寡占型。国外企业在该品类前四位占市场份额仅4.5%。河北石药集团欧意药业有限公司等四家企业生产的奥拉西坦采购金额比例为35.61%，奥拉西坦是吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障碍患者的记忆和学习功能。虽然奥拉西坦并不属于医保范围，但仍位居榜首，相信大病医保会让更多患者受惠。 重性精神病药物是改善患者生活质量和降低社会危害性的基础，现阶段治疗重性精神病的药物只能暂缓病情，治愈率低。但是随着国家对重性精神病人提供医保的保障和对新药开发的重视和投入增加，以及药学科学的不断发展，将为今后我国的重性精神病市场带来一片光明。（在常见药物不良反应中，许多病例涉及神经系统损伤，据相关文献报道，每年药物不良反应病例中，约18%涉及神经系统。首都医科大学附属北京天坛医院药剂科主管药师杨莉通过对国内外文献进行详细研究后总结认为，药物引发的神经损伤原因复杂，涉及药物众多，易造成神经不可逆性损伤，需引起临床医师和药师的足够重视。 神经损伤表现各异 杨莉介绍说，药物引发的神经损伤临床表现常有神经症状与多样化的精神病样发作。神经症状多见眼睑下垂、眼肌麻痹、嗅觉障碍、味觉障碍、听觉障碍、平衡失调等；手和足出现对称性麻木和针刺感、肌肉萎缩、膝腱和踝反射异常、肌肉无力等，严重者可致死。药物引发的神经损伤的发病原因，一是药物过敏，如长期失眠的患者在焦虑的情况下，一次或连续服用较大剂量的镇静催眠药，可引起中毒性症状；二是药物的蓄积作用，如溴剂可在体内造成溴化物蓄积而导致中毒；三是影响维生素的代谢过程，如抗结核药异烟肼所引起的精神障碍是由于异烟肼影响了B族维生素的代谢而致VB6与烟酸不足；四是躯体衰弱或脑器质性病变致血脑屏障通透性改变，引起对神经的损伤，如青霉素脑病；五是个体的敏感性，如左乙拉西坦引起的无明显剂量相关性的眩晕。 杨莉通过研究国内外文献后总结认为，药物引发的神经损伤的危险因素包括糖尿病、乙醇中毒、维生素缺乏、营养不良、肝或肾功能不全、慢乙酰化等。糖尿病患者因胰岛素和口服降糖药的应用，药源性低血糖引发神经损伤较为常见。药源性低血糖严重时，临床表现为偏瘫、失语、单眼失明、视物旋转、复视、构音障碍、走路不稳、共济失调等症状。因脑组织对缺血缺氧的耐受性差，尤其是海马神经元对缺血缺氧最敏感，长时间血糖供应不足，可发生脑细胞不可逆损害。 杨莉介绍说，药物引发的神经损伤可见于中枢及周围神经系统，周围神经损伤的病例较多见。 中枢神经损伤修复困难 杨莉介绍说，巴比妥类药物（苯巴比妥）、麻醉性镇痛药（吗啡、哌替啶、可待因、美沙酮）、苯二氮卓类药物（地西泮、奥沙西泮）、青霉素类、吸入性全身麻醉药（乙醚、氟烷）、吩噻嗪类抗精神病药（氯丙嗪、奋乃静）、氟喹诺酮类（环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星）、抗胆碱药（阿托品、颠茄、东莨菪碱）、中枢兴奋药（苯丙胺、士的宁、麻黄碱），以及其他一些药物如碳酸锂、糖皮质激素、铋剂、奎尼丁等可导致中枢神经损伤。中枢神经损伤修复较为困难。 杨莉解释说，损伤的中枢神经元再生能力有限，且中枢微环境对神经的再生与修复不利，中枢神经损伤后再生或修复较难。治疗方式包括亚低温保护、神经康复训练、细胞及组织移植、药物治疗、拮抗髓鞘蛋白的抑制作用、自身免疫T细胞激活等。现亚低温保护运用较广，神经康复训练因对损伤神经促再生与修复疗效明显而广泛使用。 外周神经损伤机制复杂 药物引起的外周神经损伤机制较为复杂，包括药物进入神经干或其周围，对神经产生直接毒性作用，出现神经微血管通透性障碍、渗出、水肿、粘连和血供障碍等。给药时针尖直接刺伤神经干或其周围的营养血管，出现血肿压迫神经干；药物作用于神经周围组织，受刺激的组织出现粘连或纤维索带压迫神经干。 杨莉介绍说，呋喃类药物（呋喃妥因、呋喃唑酮）、抗结核药（异烟肼）、抗肿瘤药（长春新碱、顺铂）、抗癫痫药（苯妥英钠、苯巴比妥）、氨基糖苷类抗菌药物（链霉素）、多黏菌素类抗菌药物（多黏菌素B/E）、抗真菌药（两性霉素B）、磺胺类抗菌药物，以及其他一些药物如肼屈嗪、氯喹、氨苯砜等可导致周围神经损害。 在使用易感药物时，发现神经系统的不正常反应如感觉异常，应立即进行检查，发现药物引起者，立即停用可疑的药物； 发生乙醇中毒者应补充大量的VB1，以减少神经毒性的发生，也可用VB1来预防和治疗酒精依赖性患者的脑病；使用异烟肼者在未确定其代谢酶基因型前应同时使用VB6以预防神经毒性的发生；对于存在神经毒性的药物应使用最小有效剂量；同时也应避免大剂量使用VB6，如26克/天，持续数月则可出现周围神经炎。 杨莉特别指出，视神经损害四大病因之一即为药物的不良反应，胺碘酮、乙胺丁醇、利奈唑胺、西地那非等药在使用前必须告知患者可能出现视神经损害，一旦出现需立即停药。 此外，杨莉还指出，位听神经的药源性损害在临床也较为常见。可损害位听神经的药物有氨基糖苷类药物（庆大霉素）、抗肿瘤药（顺铂、卡铂、长春新碱、氮芥、博来霉素）、非甾体抗炎药物（阿司匹林、吲哚美辛）、抗疟药（奎宁、氯喹）、利尿剂（呋塞米、依他尼酸），以及其他一些药物如氯霉素、四环素、万古霉素、多黏菌素等均可导致药源性位听神经损害。在使用此类药物时，应警惕是否出现眩晕、平衡失调、耳鸣，甚至耳聋，当出现这些症状时，需及时停药。在服用这类药物前，根据适应证，慎重选药；仔细询问家族史、过敏史、用药史；小于6岁、孕妇、大于65岁等慎用；用药途径合理，避免经耳道给药；剂量疗程适当；注意药物间相互作用，尤其避免两种及以上的耳毒性药物联合使用；此外，在用药前及用药期间应检查听力，对耳毒性药物有条件时进行治疗药物监测、观察有无早期不良反应等。 注射性神经损伤较为特殊 杨莉介绍说，注射性神经损伤亦属药物引发的神经损伤。根据注射部位，注射性神经损伤分为坐骨神经损伤、桡神经损伤、正中神经损伤、臂丛神经损伤。其中坐骨神经损伤，在临床主要为药物注射损伤。注射抗生素对神经的损伤主要表现在神经传导速度明显减慢、肌肉萎缩明显、肢体溃疡等。硫喷妥钠类强碱药物注射常出现对组织强烈的刺激性，神经急性水肿，营养血管痉挛，周围组织增生、粘连。50%葡萄糖等高渗溶液的注射可造成神经组织脱水皱缩，细胞膜的离子通透性改变，影响神经传导功能。 预防注射所致神经损伤，注射操作人员必须熟练掌握操作技术，严守操作常规；清楚常用注射部位的局部解剖关系；婴儿不宜采用臀部肌肉注射。注射后出现硬结，可用热敷或50%硫酸镁敷，促进药物吸收；中等以上程度的损伤则必须采用手术治疗，如减压冲洗、解除粘连等。 治疗手段有限 杨莉介绍说，目前，药物引发的神经损伤治疗手段及效果有限。为减少药物引发神经损伤的危害，关键在于预防。对于易引起神经损伤的药物，应慎重用药；用药期间注意药源性疾病的出现；出现神经损伤，应及时停药，力求早发现，早治疗。此外，医药界人士应积极寻找有效的治疗措施。 杨莉指出，药物引发的神经损伤重在预防，其治疗原则主要是病因治疗、对症治疗、神经保护或营养。治疗药物相对贫乏，主要依赖于“三素”：激素、抗生素、维生素。有临床试验考证了VB1、VB6、VB12及其复方制剂不同剂量对神经性疼痛的短期或长期影响，证实它们对神经因损伤、感染、变性等病理性变化导致的疼痛有治疗效果。随剂量增加、