轻度认知障碍的研究进展.doc

轻度认知障碍的研究进展随着世界人口老龄化，老年性痴呆（Alzheimers disease，AD）的发病率迅速攀升。由于中晚期AD的治疗效果不佳，有关研究的注意力已经开始转向如何尽早识别其智能衰退的早期症候，以期预防、减缓或逆转痴呆的脑功能损害。轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）是一种发生在老年人群的综合征，发病率占全球总人口的9.9人年。美国神经病学研究所（ANN）报道每年MCI进展为AD的发生率为625。因而学者们认为MCI（特别是遗忘型MCI，即Alzheimer型MCI）是由老年发展为AD的过渡阶段，是AD的主要危险因素。如能找到MCI的特异和敏感指标，建立客观、准确、便捷的早期诊断方法，及时干预防止其演化为AD，则可极大地减少AD的危害、减轻患者和家庭的巨大精神和经济负担。因此，对于MCI的早期诊断和有针对性的早期干预治疗是当前国内外医学科技攻关的重点和难题。目前，国内外关于MCI和早期AD诊断以及两者间关系的研究主要集中在以下方面：1. 临床症状诊断标准Petersen1认为MCI是正常老龄人和早期老年性痴呆之间的过渡阶段，特指有轻度记忆力损害但其他功能保持完好，达不到临床诊断痴呆标准的老年人。临床的诊断标准为：1） 主述记忆力障碍，最好有知情者证实。2）客观的某一认知方面的变化，与同年龄和同等教育程度者比较存在记忆损害。3）总体认知功能正常。4）日常生活能力保持完好。5）达不到痴呆的诊断标准。从临床上看，MCl的记忆损害与早期AD很相似，如果患者表现为延时记忆障碍而且不被语义线索所改善，其他认知功能相对保留，则可考虑诊断MCI。词语情节记忆损害可能是MCI和早期AD最好的预示指标。此临床诊断标准可适用于有经验的临床医生，但客观性不强，需结合其他标准。2. 神经精神量表检查 临床上广泛应用简易精神状态量表（MMSE）、Hachinski缺血指数量表（HIS）、日常生活能力量表（ADL）等作为认知功能障碍的筛选工具。但这些量表诊断AD的敏感性不高，更不易发现 MCI，所以当这些量表检测出患者有痴呆时已属中晚期，治疗效果不佳。短期精神状态量表（short test of mental status，STMS）是一种用于痴呆评估的特殊方法，在评价MCI病人的学习能力和思维敏捷度方面比常用的MMSE更灵敏，主要用于发现认知功能基本正常但以后会发展为MCI或AD的个体 2。Ready等3采用额叶系统行为量表（FrSBe）检查MCI和AD病人，发现两者均表现出淡漠和执行能力异常，且无明显差别。说明额叶管理的行为改变在认知损害的早期和极早期即已出现，甚至在日常生活能力减退之前就已经表现得比较明显了。这些证据充分说明FrSBe量表对于发现MCI和早期AD具有一定的价值。但是目前使用的所有精神量表对于准确的发现MCI或早期AD病人都不理想，只能作为一种有价值的参考手段，给临床医生在诊断和鉴别诊断过程中提供依据。3. 神经电生理检查 3.1事件相关电位神经电生理学在神经系统疾病的辅助诊断方面发展得很快。近几年一些学者采用事件相关电位(ERP) 来研究AD认知功能，发现早期AD病人的颞叶基底部听觉事件相关电位（TBP300）振幅明显增加，颞叶顶部听觉事件相关电位（TSP300）潜伏期显著延长，其诊断AD的灵敏度达到90。Golob等采用ERP检查，发现MCI病人P50振幅增加，P300潜伏期明显延长，与AD相似，而N100、P200、N200与正常人无明显差异，这些研究提示P300在临床诊断MCI和早期AD中有一定的价值4，5。N400属于ERP的内源性成分之一，是以各种语言操作任务诱发的负相电位，经常在靶词刺激后300600ms左右出现，与人的认知过程有关，受注意、记忆和智能影响，是反映与语言加工过程有关的电位。 Olichney6利用N400检查MCI病人的语义变化能力，发现其在靶词刺激后500秒才开始启动。而正常对照组不到300秒就开始启动，两者之间的差异具有统计学意义。说明N400在临床应用中对MCI、AD病人了解其语言障碍的情况和机制以及与语言加工有关的认知过程有很大帮助。ERP是判断受试者智能和与之相关的其他心理活动的客观指标，这是以脑的电生理方法研究心理过程的一个重大突破。但引起ERP改变的原因很多，不能鉴别AD、MCI与其他原因引起认知功能障碍的疾病，故特异性较差。3.2脑电图 脑电图（EEG）是一种方便、便宜、有效的神经系统疾病辅助检查方法。Brunovsky等7将EEG用于痴呆的诊断中，利用其定量指标估计AD病人认知功能损害的程度。他们通过视觉和计算机分析两种方法分析了38个轻、中、重不同程度的AD病人的EEG，发现这些病人的EEG都表现为波减少，波增多，且这种改变同痴呆的程度高度相关。这项研究表明，EEG可以作为临床判断痴呆程度的一项补充。同时，EEG在大脑皮质不同区域表现出特殊的转移信号，为诊断痴呆提供了较详细的证据。同样，脑电图对于诊断MCI和AD的特异性也较差。4、神经影像学检查 4.1磁共振近年来对有认知功能障碍的患者进行了大量影像学研究。应用MRI定量技术测定大脑主要是海马海马周围和内嗅皮质区容积。同正常老年人比较，MCI病人的海马明显萎缩，AD患者该部位萎缩更明显。早期AD最特异和灵敏的指标就是海马和内嗅区萎缩，特别是颞叶新皮质区体积减小。此萎缩率可用于鉴别MCI和早期AD，并可预测MCI转化为AD可能性的大小。海马结构容积越小，AD转化率越高，连接海马的颞叶新皮质区或前扣带回萎缩是发展为AD的最佳预测。MRI定量技术测定大脑萎缩评分的预测价值较神经心理测量评分高 8，9。海马定量测量尽管很难在个体水平区别MCI和正常老化，但可动态观察MCI患者是否进展，有助于早期AD的诊断。磁共振波谱（MRS）可无创检查活体内化学成分。N乙酰天门冬氨酸（NAA）是神经元特有的物质并分布于全脑，肌醇（MI）是神经胶质的标志物，其水平提高被认为是胶质增生的指标。经MRS检查，MCI和AD患者NAA水平下降，MI水平升高。NAA/MI比率降低可鉴别MCI和正常脑老化10。4.2断层显像术单光子放射计算机断层显像术（SPECT）和正电子发射断层摄影术（PET）可以发现AD颞顶部明显的区域性血流量低灌注和葡萄糖代谢降低， MCI患者顶叶血流量和葡萄糖代谢轻度减低，并存在着两侧半球不对称。血流量和葡萄糖代谢减少是认知功能进行性降低的高危因素，所以SPECT和PET是诊断MCI和早期AD的有用工具11。总之，神经影像学被认为是MCI特征性发现，特别对于AD的预测和早期诊断有应用价值。其中，MRI、SPECT、PET应用得最广泛，被认为是影像和临床的特征性研究。但这些影像学研究都还处于早期研究阶段，对明确的AD诊断只能提供佐证，长期影像学随访对MCI演化为AD的预测和早期诊断方面有较好的应用前景。但作为MCI和早期AD诊断缺乏特异性，动态观察需时太长。5.生物学指标检查 5.1血液指标近年的研究表明MCI和早期AD患者血液中一些生物指标异常。5.1.1淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白（APP）是AD的A沉积发病机制中的关键所在，许多研究者试图寻找着重于APP在外周血中的生物指标。Padovani 等12用Western-blot 分析法发现MCI和早期AD病人血小板中APP形式（APPr）同正常老年化相比发生了明显的改变。他们认为血小板中APPr比率可以作为诊断MCI和早期AD的生物学指标。Borroni 13对血小板APPr异常的MCI患者进行为期2年的随访，发现83的MCI转变成了AD，进一步证实了血小板中APPr比率改变对于诊断MCI和早期AD及预测MCI演化为AD的发生率具有一定的价值。5.1.2炎症因子AD的发病机制同炎症反应有关，用抗炎症药物有助于改善AD症状。Weaver 等14为了证实炎症因子是否参与了认知功能的损害，通过严格的统计学回归分析发现血浆中白介素6（IL6）水平升高同认知功能损害有密切的关系，是导致认知障碍的危险因素。他们利用过表达IL6的转基因鼠也发现IL6在导致记忆和学习能力降低的神经病理生理方面发挥着作用。通过检测血浆中IL6水平有助于早期发现认知功能的损害。Schmidt 等15对一组人群进行了25年的随访，发现血清中非特异性的高灵敏度C反应蛋白量比正常高出至少3倍（正常为0.34mg/L），显著增加了发展为痴呆的危险性，认为C反应蛋白也可作为诊断AD的生物指标。5.1.3 氧化因子已有研究表明，氧化应激反应是导致AD的一个重要因素，在AD的早期就有氧化反应增强，抗氧化剂（如维生素A、C、E）减少。Isoprostane8,12-iso-iPF(2)-VI是体内脂质过氧化的特异指标，在AD病人的血浆中升高。Pratico 等16发现MCI病人的大脑氧化应激反应增强，其血浆、脑脊液和尿液中均检测到8,12-iso-iPF(2)-VI水平显著升高，且预示着有发展为AD的趋势。通过Isoprostane 的检测可以预测脂质体过氧化增强的MCI病人是进展为AD的危险因素。Seshadri 在前瞻性研究中发现血浆中高半胱氨酸水平在痴呆发病以前就已升高（正常14mmol/L），升高到2倍以上就可认为是发展为AD的危险因素。高半胱氨酸的升高可能与亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因的T/T基因型有关。同时还检测到血清中叶酸水平下降17，18。已有研究表明体内叶酸、维生素B12不足可以引起血中高半胱氨酸水平增高，从而促进认知障碍的发生19。因此，体内叶酸和维生素B12不足也可以间接反映认知障碍。5.2脑脊液指标研究表明脑脊液中的生化指标也有助于AD的早期诊断，特别是在临床痴呆出现以前，如MCI的发生。5.2.1胆固醇Papassotiropoulos 20用气相色谱分析物质光谱测定法发现早期AD和MCI病人脑脊液中24羟基胆固醇水平升高，这是神经元变性过程中胆固醇转化为24羟基胆固醇过程加速的结果。因此，24羟基胆固醇可以作为认知障碍发生和发展的指标。5.2.2 Tau蛋白和A已知Tau蛋白磷酸化和A神经毒性是AD发生的两个最重要的原因，检测脑脊液中Tau和A含量对于早期诊断AD具有特异性。近来，分析脑脊液中同AD的发展相关的3个生物指标已成为全球研究的热点。Tau总量作为神经元变性指标，磷酸化Tau作为Tau蛋白高磷酸化和神经纤维缠结形成的指标，A42作为A代谢和老年斑形成的指标。用ELISA方法检测脑脊液中的这些指标，Tau总量升高，A减少(因为A在大脑沉积形成老年斑)，Tau/A42比率发生改变是认知衰退的预兆，可作为诊断MCI和早期AD的特异敏感指标。特别是磷酸化Tau231更预示着MCI的发生。同时，这些指标也是MCI演化为AD的有力证据21,22。测定CSF Tau蛋白和A42浓度水平有助于AD的早期诊断，但是应该强调的是上述工作的鉴别意义是针对群体的，针对个体的预言价值尚未确定。此外，也有报告脑脊液中的硫酸脑苷脂减少可作为早期AD的依据，但还未见确切证据，尚在进一步研究中。以上研究从不同侧面对MCI和AD进行了探索。在认知功能方面，词语情节记忆损害可能是MCI和早期AD最好的预示指标。高分辨率定量MRI测量海马海马周围结构不同部位的萎缩，有助于鉴别MCI是否进展为AD。血小板APPr异常，氧化应激反应增强，血浆中高半胱氨酸水平升高对于诊断MCI及预测MCI转化为AD的发生率均有一定价值。测定脑脊液Tau、A浓度水平，Tau/A42比率改变是诊断MCl特异而敏感的指标，也是MCI演化为AD的有力证据。这些可喜的阶段性成果对后续研究提供了良好的基础。但围绕着MCI的许多方面还有争议，这些诊断标准均存在特异性较差的问题，对个体的预言价值尚未确定。对MCI进行分子遗传学和基因多态性研究，是今后发展的方向，可以从分子水平上诊断MCI和预测发展为AD的可能性，为早期AD的防治带来希望。参考文献：1Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM, et al. 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