β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭

1 / 5 受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭 健康网讯 : 袁伟 710043 陕西省西安市北方医院心内科心力衰竭是一种复杂的临床综合征，认为心衰只是由于某种因素造成泵功能低下的理论受到很大挑战，现在认为心衰主要改变是心室结构的改变 1，心室重塑是心衰的基本特征 2，也是心衰发病的重要决定因素 3。由此，心衰的治疗已从短期的药物措施转变为长期的修复性治疗，目的就在于改变衰竭心脏的生物学性质 4。 1受体阻滞剂治疗心衰的依据心衰时，肾上腺素能受体的改变人体心肌细胞有 1、 2、13 种肾上腺素能受体，正常时 1: 2 约为 80:20。受体与心交感神经末梢释放的去甲肾上腺素结合后，通过刺激性G 蛋白介导，激活腺苷酸环化酶，使胞浆中 化为 而激活相应蛋白激酶，使细胞膜钙离子通道开放，增加心肌细胞内钙离子浓度，达到正性变时、正性变力及正性传导效应。出现 ， 1 受体下调， 1 受体上调，使 1: 2: 1 约为 2:1:1，受体与 G 蛋白脱耦联，受体蛋白激酶上调，抑制性 G 蛋白活动增强，以及腺苷酸环化酶功能下降。有研究发现心衰病人血浆去甲肾上腺素水平明显高于正常人 5，并且去甲肾上腺素水平越高，预后越差 6。心肌细胞暴露于高浓度去甲肾上腺素下，是 1 受体下调的2 / 5 主要原因， 1 受体与 白间出现功能性失耦联，不能激活 现为受体质的下降 ;同时，失耦联的 1 受体移位进入心肌细胞内，待去甲肾上腺素对 1 受体刺激解除，再重新回到心肌细胞膜，耦联成为完整的复合体，表现为 1受体的可逆性下调，但如果去甲肾上腺素持续高水平，对移入心肌细胞内的 1 受体造成破坏，导致 1 受体量的减少 7。交感神经过度兴奋对心肌细胞的影响心肌细胞出生后即停止分裂，蛋白质合成速度也很慢。当心脏超负荷时，交感兴奋性持久增强，很多蛋白转为胚 胎型异构蛋白，加速蛋白合成，这种胚胎型基因的再表达，使某些正常基因的表达发生不正常改变 8，促进心肌细胞凋亡，降低心肌收缩功能，改变心肌细胞形态等，可能参与心室重塑。高浓度去甲肾上腺素长期刺激促进末期分化的心肌细胞生长，造成心肌缺氧状态，其间 1、 1 受体参与心肌细胞凋亡，可能与心衰进展有关 9。另外，高浓度的 有直接细胞毒性 10，可能是高浓度 起心肌细胞膜钙通道的大量开放，钙离子内流，过度激活细胞内的 成细胞内钙超载，引起细胞能量缺乏，线粒体损害，导致细胞坏死，心肌细胞数量减 少。交感神经过度激活，引起肾素过度分泌，使全身及组织的肾素 醛固酮系统激活，进一步使交感活性增强。增强了心肌细胞凋亡坏死，又因为胚胎型基因表达使心肌细胞适应性不良性肥大，同时又刺激心脏成纤维细胞3 / 5 的 蛋白质合成，促进心肌间质纤维化，造成毛细血管密度下降及氧弥散距离加大，加重心肌缺血和心脏负荷，使心脏外型改变，表现为心室腔扩大，心室壁增厚及心室腔呈球形化。这是 生发展的基本特征。此外，心肌间质纤维化可造成心肌电传导的各向异性增加，使冲动传导不均一、不连续 ;同时，心肌交感神经分布不均匀，为 折返激动的形成提供了条件，高水平去甲肾上腺素使细胞自律性增强，室颤阈值降低，通过兴奋 2 受体，使钾离子进入细胞内，造成低血钾，促进室性心律失常发生，这些均可以使病变心肌原有的心律失常和折返激动恶化，引起猝死 11。 2受体阻滞剂治疗心衰的机制主要通过以下方面来改善心室重塑，改善患者心功能 :降低交感神经过度兴奋，降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用及解除冠脉痉挛 ;降低心率，减少心肌氧耗，改善舒张期充盈和顺应性 12，改善心肌缺血和能量缺乏，从而减少室颤等恶性心律失常的发生。通过抑制心肌细胞膜上 止心肌细胞内钙离子超载，减轻心肌细胞损伤，有利于阻止心室重构 13 ;阻断由 1 受体和 1 受体介导的心肌细胞凋亡 ;抑制 少钠潴留，降低心脏负荷，同时减少血管紧张素对心肌的损害 ;与儿茶酚胺结合，使进入胞浆的 1 受体重新回到心肌细胞膜上，增加受体密度，使 1 受体可逆性下调解除，恢复 1受体功能 14。 3 临床试验目前，受体阻滞剂有 3 种 :非4 / 5 选择性受体阻滞剂，以普萘洛尔为代表 ;选择性 1 受体阻滞剂，以美多洛尔、比索洛尔为代表 ;兼有 1、 2 和 1受体阻滞作用，代表药物为卡维地洛、布新洛尔。大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验证实，应用受体阻滞剂治疗心衰，可显著降低心衰病人的住院率和病死率。在比索洛尔对心功能不全的研究 15，所有患者 在级，平均左室射血分数 27%;50%为缺血性心脏病， 12%为扩张型心肌玻结果显示 :比索洛尔组总病死率较安慰剂组下降33%，心血管病病死率 9%低于安慰剂组，总住院率也明显减少。在住院和死亡观察终点，结果相同，猝死率治疗组 4%，安慰剂组 6%。在被迫停止试验者中，两组差异无显著性。以美多洛尔为治疗的 16，患者 级 ， 2/3 为缺血性心脏病，平均 结果表明 :美多洛尔组与安慰剂组相比总病死率下降 34%，心血管病病死率、猝死率均明显下降，安慰剂组病死率为 11%。在两组中，因为心衰加重被迫终止试验者，安慰剂组高于美多洛尔组。在卡维地洛治疗 研究中 17，患者 级，左室射血分数 3 个月， 显增加 24 ;在 4 12个月，心脏重量减轻，心脏形状趋于正常，出现心室重塑逆转 25。所以使用受体阻滞剂应注意以下方面 :级，病情稳定的心衰病人 ;无受体阻滞剂应用禁忌证，如哮 喘、慢性支气管炎、重度心动过缓、糖尿病酮症酸中毒5 / 5 等，在维持原有治疗心衰的基础上，如予利尿剂、 高辛等，加用受体阻滞剂 ;受体阻滞剂必须从极小量开始，美多洛尔， 2 次 /d，比索洛尔， 1 次 /d，卡维地洛， 2 次/d，根据病情每周加 1 次剂量，在 6 8 周时达到最大目标剂量 :美多洛尔 200mg/d，比索洛尔 10mg/d，卡维地洛 100 次 /d。治疗期间严密观察心衰的症状、体征，包括体重，如果症状或水肿、贫血等体征加重，则暂缓增加或略减少药物剂量，或加强利尿剂或 量 26