肾脏疾病难治性肾病综合征课件

难治性肾病综合征,西安交通大学医学院,内 容,肾病综合征(NS)诊断 难治性NS概念、原因 难治性NS治疗,肾病综合征(NS)诊断 难治性NS概念、原因 难治性NS治疗,肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)诊断标准,尿蛋白 3.5g/d 血浆白蛋白 30g/L 水肿 血脂升高 其中两项为诊断所必备,病 因,原发性NS：约占3/4 继发性NS：约占1/4,北京大学肾脏病研究所肾活检 患者肾脏疾病构成10年对比,刘刚等。临床内科杂志2004;21:834-8,系统性红斑狼疮(SLE) 狼疮性肾炎(LN）,SLE是常见病、多发病 多数患者累及肾脏 6% LN无肾脏外表现,肾脏表现,单纯尿检异常 急性肾炎综合征 急进性肾炎综合征 肾病综合征：膜性肾病或弥漫增殖性改变 慢性肾功能不全,I型 轻微病变性狼疮性肾炎 II型 系膜增殖性狼疮性肾炎 III型 局灶性狼疮性肾炎 III（A）：活动性病变局灶增殖性LN III（A/C）：活动和慢性化病变局灶增殖和硬化性LN III（C）：慢性非活动性病变局灶硬化性LN IV型 弥漫性狼疮性肾炎 IV-S（A） IV-G（A） IV-S（A/C） 型 膜性狼疮性肾炎 型 终末硬化性狼疮性肾炎 (Weening,JJ, et al . Kidney Int 2004; 65: 521-530),狼疮性肾炎的病理组织学分类 （ISN/RPS 2003）,IV-G（A/C） IV-S（C） IV-G（C）,累及50%的肾小球 病变可表现为活动性或非活动性，病变呈节段性或球性分布 毛细血管内或毛细血管外增殖性病变均可出现，伴弥漫内皮下沉积物。 伴或不伴系膜增殖性病变。,IV型 弥漫性狼疮性肾炎,IV型 弥漫性狼疮性肾炎,型 膜性狼疮性肾炎,光镜、免疫荧光和电镜下可见球性或节段上皮侧免疫复合物沉积，伴或不伴系膜病变。,免疫荧光,电 镜,型 膜性狼疮性肾炎,我国于1989年10月在北京召开的乙型肝炎病毒相关肾炎(Hepatitis B virus associated glomerulonephritis,HBV-GN) 专题座谈会,血清抗原阳性; 患肾小球肾炎,并可除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病; 肾切片中找到抗原。 肾小球中找出抗原是诊断相关肾炎的最基本条件。,病理特点 HBV-GN的病理几乎包括了所有肾小球疾病的病理类型。 最常见的类型是MN，MPGN。儿童尤其多见。,问题？,血清抗原(-)+肾切片中抗原(+) 能否诊断HBV-GN？ 只要、条肯定， 病理为MN、MPGN， 就可诊断HBV-GN,问题？,血清抗原(+)+肾切片中抗原(-) 能否诊断HBV-GN？ 一般认为“不能”诊断HBV-GN 但应注意二种情况： 1 儿科患者 2 假阴性,过敏性紫癜性肾炎（the nephritis of Henoch-Schoonlein purpura，HSPN ）,肾脏受累出现可早可晚, 8590病人于过敏性紫癜发病23周内出现血尿、蛋白尿；也有一些在紫癜、关节痛、腹痛等症状消失后出现；个别病例肾脏受累可出现在皮疹后两年。,中华儿科学会肾脏病学组2000年珠海会议纪要，过敏性紫癜性肾炎分为六种临床类型： 1.孤立性血尿或孤立性蛋白尿； 2.血尿和蛋白尿，蛋白尿相对突出； 3.急性肾炎型，表现为急性肾炎综合症； 4.肾病综合征型； 5.急进性肾炎型，快速出现肾功能异常； 6.慢性肾炎型。,2型糖尿病肾病病程,高灌注 高滤过期 DM5年,40-50%,5-10年,运动后微量白蛋白尿（MAU） DM5年,持续性微量白蛋白尿（MAU) DM10-15年,临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年,肾功能衰竭期（ESRD） DM25年,50%,5-10年,诊断DN的几个要点：,1无明显血尿 2伴有DM特异性视网膜病变 3肾功能减退但肾脏体积相对不缩小 8合并代谢紊乱综合征 9合并典型神经病变，特别是体位性低血压,肾淀粉样变(amyloidosis ,AL),肾脏是淀粉样变性病最常受累的器官之一 据统计 ,老年肾 AL 占其肾病综合征的 9. 1 %15 % 疾病初期 ,尽管已出现了临床症状 ,但光学显微镜下尚无特殊病变 ,容易漏诊,肾淀粉样变(amyloidosis ,AL),以下几点可提示本病的可能性 (1)中老年难治性肾病综合征; (2)血和尿免疫电泳有异常蛋白出现 ,或有单 克隆轻链蛋白出现; (3) 肾组织中有单一品种的轻链蛋白沉积。,肾病综合征(NS)诊断 难治性NS概念、原因 难治性NS治疗,难治性NS概念,是指激素依赖、抵抗或经常复发的NS 激素抵抗：使用激素相当于强的松1mg/(kg/d)，8 周后不缓解。 激素依赖：在最初缓解后于激素减量过程中复发或停药 2 周内复发。 经常复发：最初缓解后6个月内复发2次，或1 年内复发 3 次。,难治性NS原因 病理类型,9 种 :微小病变型、系膜增生型、局灶硬化型、弥漫硬化型、膜性肾病、膜增生型、毛细血管增生型、其他缓慢硬化型、其他未分类型。 临床上以前 6 种常见 不同病理类型对糖皮质激素疗效大不相同 微小病变型 90 %对糖皮质激素敏感 系膜增生型 50 %对糖皮质激素敏感 其余病理类型多属激素依赖或抵抗型,微小病变型临床特点 好发于幼儿、青少年，8090%。 近年来老年发病率有增多趋势。 90%对激素治疗反应好，但复发率高达60%，成人的治疗缓解率和复发率均较儿童低。,微小病变型肾病综合征。肾小球毛细血管壁呈典型的肾病综合征改变：弥漫足突（FP）融合。尿腔内微绒毛（MV） 形成，足细胞（P）水肿，内皮细胞（En）轻度肿胀。 EM x 17000,系膜增生性肾炎临床特点,是我国成人NS主要原因，在原发性NS中占30% 好发于青少年男性，1/2病人有前驱感染史 常有血尿 本病对激素的治疗反应取决于系膜增生的严重程度。轻度增生同微小病变，中、重度增生治疗效果差,局灶性节段性肾小球硬化( FSGS) 临床特点,占原发性NS的 5%10% 好发于青少年男性 常合并高血压及肾功能损害 可伴近曲小管功能受损，表现肾性糖尿、氨基酸尿等 治疗困难、预后差,膜性肾病（MN）临床特点,是国外成人NS主要原因，占我国原发性NS的25%30%。 应首先除外继发性膜性肾病 好发于中老年男性，隐匿起病 易发生肾静脉血栓 本病对激素反应差。期缓解率60%。,典型的膜性肾小球肾炎。毛细血管壁明显增厚，细胞无增生。 PAS x 320,肾小球毛细血管壁有许多粉红色上皮下沉积物和黑色“钉突”。 PASM x 1000,系膜毛细血管性肾炎（膜增殖性肾炎，MPGN） 临床特点,占我国原发性NS的10% 好发于青壮年男性 血清补体C3持续降低占50-70%，是本病又一重要特点 治疗困难，疗效差,系膜毛细血管性肾小球肾炎。肾小球系膜区增宽，毛细血管壁增厚， 局部双轨形成。 PAS x 260,难治性NS原因 感染,感染 大量免疫球蛋白由尿液中丢失 营养不良 激素和细胞毒药物的应用 感染因素是NS复发的首要原因 也可能成为激素依赖产生的主要原因,难治性NS原因 激素用药不规范,激素用药不规范: 没有按激素标准疗法用药或首始剂量不足或疗程持续不够或撤减药物过快过猛或用法不当如将激素分次口服 长期反复不科学不规则使用激素使肾上腺皮质功能低下，停药后代偿能力下降亦易导致NS的复发，因此规范激素的使用是降低复发的一个有效的方法,难治性NS原因 高凝状态,高凝因素 (1) 凝血因子 增高,抗凝血酶 降低; (2) 纤维蛋白原合成增加; (3) 血小板数量增加且功能亢进; (4) 激素应用，过度利尿使血液浓缩 ; (5)高脂血症; (6) 血管内皮功能损伤。,难治性NS原因 高凝状态,对GC无效者高凝更为突出 血浆白蛋白低于 20. 0 g/L 时 ,存在明显高凝，患者有血栓倾向。,难治性NS原因 低蛋白血症及营养不良,(1)药物结合蛋白减少 ,使游离药物水平升高 ,改变了药物的代谢 ,使药物疗效降低 ,毒性增加。尤其使 GC及利尿剂不能很好发挥作用 ; (2)金属结合蛋白减少 ,导致锌、铁、铜等元素缺乏; (3)激素结合蛋白降低 ,导致低 T3、T4 综合征而加重水肿 ; (4) 维生素 D 结合蛋白降低 ,导致钙、磷代谢障碍。,难治性NS原因 激素受体,糖皮质激素受体 ( GR) 与糖皮质激素( GC)水平 GR 水平与 GC 疗效呈正相关 GR 分为高亲合力糖皮质激素受体(GRH)和低亲合力糖皮质激素受体 ( GRL),难治性NS原因 基因突变与蛋白表达异常,维系正常裂隙隔膜功能的分子的编码基因发生突变或表达异常可使足突结构和功能缺陷,难治性NS原因 其他情况,血肌酐365 umol/L 持续性高血压或中等程度以上高血压 蛋白尿为非选择性蛋白尿者 有较严重而顽 固的镜下血尿者 病程超过 6个月者 年龄超过45岁者 因高于45岁微小病变型及系膜增生型少见,肾病综合征(NS)诊断 难治性NS概念、原因 难治性NS治疗,难治性NS治疗,饮食管理： （1）钠盐摄入 每日摄取钠23g （2）蛋白质摄入 肾功能正常者摄入蛋白质以0.81gkgd，肾功能不全时0.60.8gkgd 。,难治性NS治疗,利尿：不可过快、过猛，以免血液浓缩形成血栓,以体重下降0.51.0kg/d为宜 （1）利尿剂的选择 （2）扩容治疗 （3）难治性重度水肿可采用单纯超滤脱水,难治性NS治疗 加强对合并症的防治,感染 选用敏感、强效及无肾毒性药物 加强支持治疗与注意调整激素剂量,难治性NS治疗 加强对合并症的防治,高凝、血栓及栓塞 （1）血浆白蛋白低于20g/L给予抗凝治疗。 （2）利尿治疗不可过快过猛。 （3）血栓栓塞一旦发生，若发生时间在6小时之内，则应尽快进行溶栓治疗。,难治性NS治疗 糖皮质激素的合理使用,原则：足量，慢减，长期维持 足量 1mg/kg/d，一般最大剂量为60mg。剂量过大副作用增加，但疗效并不显突出，一般服用812周。 慢减 每23周减量1/10。20mg以下以同样的时间间隔，减2.5mg。 长期维持 维持一般是20mg隔日顿服或每日10mg；维持服用年左右。20 mg隔日或每日10mg，基本是肾上腺皮质醇生理量，副作用很小，而对于临床病人有效。,难治性NS治疗 糖皮质激素的合理使用,糖皮质激素应用的注意事项 1防止有效后撤药过快 （1）疗程不足 （2）足疗程后撤药过快 2严重水肿的用药 （1）糖皮质激素片剂不能有效吸收 （2）可给予静脉制剂：甲基强的松龙 3肝功能差时的用药：强的松龙,难治性NS治疗 环磷酰胺 (CTX),许多多中心的临床试验已经证实环磷酰胺能增加激素治疗NS的缓解率 ,并使部分常规激素治疗无效的难治性NS临床得于缓解或好转。 每日100mg口服或隔日200mg静脉注射，当累积量达68g或者8-12g时停药。 近年来也有报道激素合并 CTX每次 0.500.75 g/ m2 静脉疗法来治疗反复发作的肾病综合征 ,取得与口服 CTX相似的疗效 ,但副作用相对较小。,难治性NS治疗 来氟米特（LEF）,抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NF-kB的激活,LEF,A77 1726,二氢乳酸脱氢酶 DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,难治性NS治疗 环孢素A(CsA),难治性NS治疗 环孢素A(CsA),CsA是治疗NS的二线药物 对儿童NS或对使用肾上腺皮质激素有顾虑者也可作为一线药物 治疗前Scr已有 升高者或 和 肾活检有明显 间质小管病变者应慎用,环孢素A的毒副作用,肾毒性 血压增高 肝毒性 高脂血症 牙龈增生 毛发增生 血尿酸升高,急性CsA肾毒性损伤 严重的但可逆转 降低了肾血流分配 减量或停药可以恢复,慢性CsA肾毒性损伤 可以引起急性肾功能损伤 不可逆的肾血管和间质病变,CsA肾毒性损伤,CsA慢性肾毒性,慢性CsA肾毒性是CsA主要副作用 病理,肾内小血管硬化 条索状间质纤维化,难治性NS治疗 霉酚酸酯(MMF),是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的非竞争性、可逆性抑制剂，抑制嘌呤合成，抑制T、B淋巴细胞增殖及抗体形成 已广泛用于肾移植后排斥反应，对部分难治性NS有效 用量：1.02.0 g/d ，36月后减量维持半年左右 不良反应少，但费用昂贵,难治性NS治疗 中医中药,中西药配合治疗 根据不同的阶段和临床表现进行治疗 使用中药可以提高疗效,减少病情的反复,减少西药副作用 药物：中成药 辩证施治,循证医学（EBM）与NS的治疗,循证医学（Evidence-Based Medicine，EBM）是通过科学地认识、评价与应用最可靠的证据来进行临床决策。 主要来源：随机对照试验（RCT）和荟萃分析（Meta-analysis）。 RCT的设计要点：1.所有观察对象（病人）随机地进入对照组和治疗组;2.根据统计学要求设定观察例数，并使两组不一致的偏移降低至可忽略不计;3.以疾病的转归为观察终点。 荟萃分析（meta-analysis）针对某一问题已发表的众多资料（数据）的再次分析,等级水平与可信度,A RCT，具有过硬的“终点”：或结果虽无显著性但 样本数目大 有统计学可信性 B RCT，但终点不确切 C 同期进行的对照试验但不是随机的；或RCT的亚群分析 D 前后对比观察；或10例以上的系列观察与另一研究为对照 病例系列观察（10例）无对照 病例系列观察（10例）无对照 专家意见,微小病变NS,A 级推荐