镇静催眠药和抗癫痫药ppt课件

第三章 镇静催眠药和抗癫痫药,Central Nervous System Drugs,1,中枢神经系统,中枢神经系统（CNS）由脑和脊髓组成。中枢神经系统和周围神经系统组成了神经系统，控制人类的行为。 脑在颅腔，脊髓在脊椎管。颅骨保护脑，脊椎保护脊髓。,2,中枢神经的血脑屏障,脑血管障壁（Blood-brain barrier，简称BBB），也称为血脑屏障或血脑障壁，指在血管和脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障。 血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织。血液中多种溶质从脑毛细血管进入脑组织，有难有易；有些很快通过，有些较慢，有些则完全不能通过，这种有选择性的通透现象使人们设想可能有限制溶质透过的某种结构存在，这种结构可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。,历史故事 19世纪末，保罗奥利克（Dr.Paul Ehrlich）在一个实验中发现，当将苯胺注入生物体内的时候，这个生物的所有器官都会被染，唯独脑细胞没有被染。当时，奥利克将此现象归咎为脑细胞没有吸收足够的染色剂。 若干年后，奥利克的学生，Edwin Goldmann将苯胺直接注入脊髓中，这时脑细胞被染了，但是身体其他地方却没有被染。这个现象，明显展现出脑和身体其他组织有一层屏障，当时由于找不到“屏障”，因此血管被认为是那层屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的屏障才被发现。,3,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,4,催眠药和镇静药,催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。 1998年2160万美国人患有失眠 在欧洲和日本为3070万 中国：600人中14人严重失眠，失眠的发病率达10%-20%。,5,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,6,镇静催眠药的分类,按化学结构 巴比妥类 苯二氮卓类(安定) 其它类(唑吡坦),7,第2节 抗癫痫类药物,8,癫痫（epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0，年发病率为28.8/ 10 万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。,疾病简介与引发原因,遗传因素 脑部疾病 全身或系统性疾病,9,由于异常放电的起始部位和传递方式的不同，癫痫发作的临床表现复杂多样，可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍。引起癫痫的病因多种多样。癫痫患者经过正规的抗癫痫药物治疗，约70%的患者其发作是可以得到控制的，其中50%60%的患者经25年的治疗可以痊愈，患者可以和正常人一样地工作和生活。,离子通道功能异常 神经递质异常 神经胶质细胞异常,一、巴比妥类药物,巴比妥特征结构: 丙二酰脲 形象记忆：睡觉的人，两条腿上做改造。,PS: 通过“尿素”结构记忆”脲”。尿素又称脲，它是动物蛋白质代谢后的产物，通常用作植物的氮肥。,10,巴比妥类药物 P26,类型 药物名称 长时 巴比妥 苯巴比妥 中时 异戊巴比妥 环己烯巴比妥 短时 司可巴比妥 戊巴比妥 超短时 海索比妥 硫喷妥钠,11,长效巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,12,中效巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,13,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,14,超短效巴比妥,海索比妥,硫喷妥钠,15,（一）理化性质,1，弱酸性 (烯醇式) 2，水解性 （酰脲） 3，鉴别反应（络合：硝酸银、硫酸铜）,16,1.理化性质-酸性,内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构（烯醇互变） 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,17,钠盐,钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5,18,与酸反应析出沉淀,水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀,19,2.理化性质-水解性,酰脲结构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解(较高的温度和pH值增加使分解加速 ),水解后分解,20,A. 硝酸银试液作用,硝酸银试液作用银盐沉淀,3.理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（银、铜、汞）,21,B. 显色反应：与铜盐作用，紫色络合物,22,小结：结构与理化性质,1.酸性,2.水解性,3.鉴别反应,23,（三）巴比妥类药物的构效关系,（1）、解离常数 （2）、脂水分配系数 （3）、体内的代谢过程,重点理解：P27,24,药物具有分子和离子形式,应有适当的解离度,分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,1. 解离常数,25,解离度与药效的关系,影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH 7.4的条件下体内解离度,26,巴比妥类的pKa与解离率,pKa 未解离 % 巴比妥酸 4.12 0.05 5-苯巴比妥酸 3.75 0.02,巴比妥酸和5-苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,27,因此：药物应有合适的解离度,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥 、海索比妥未解离的分子分别为50%和90.91% 海索比妥 的作用比 苯巴比妥 快,28,2. 作用与脂水分配系数的关系,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,29,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,30,理解：巴比妥药物的构效关系 P27,巴比妥酸 无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性,31,巴比妥药物的构效关系,5位基团取代 形成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,32,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,33,起效快的结构特点,碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,34,硫喷妥钠 Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,【药理及应用】为超短时作用的巴比妥类药物，常用于静脉麻醉、诱导麻醉、基础麻醉、抗惊厥以及复合麻醉等。,35,3. 代谢与药物持续作用时间,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长,中(异戊),短（司可）,超短（海索）,36,代谢特点：不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，由于不易被氧化而重吸收，作用时间长。 5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速。镇静、催眠作用时间短。,37,C5位上的取代：两个H必须同时被取代 C5位取代基的碳原子总数在4-8个,如果超过8个就有惊厥效果 C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药，起效快，作用时间短 酰亚胺氮原子上如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大，起效快 5位取代基的代谢效应,总结,38,三唑仑,增强了药物生理活性：,1. 增强代谢稳定性： 1，2位有强的吸电子基团三唑环，水解只在4，5位上进行。 2. 增强了与受体的亲和力,39,三唑仑 ：一类麻醉药管理,【三唑仑】（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定效果，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，4片即可，十分钟起效。5元/片，200元/瓶，每瓶50片。,40,唑吡坦 tartrate,新结构类型的催眠药,41,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐,42,作用靶点,选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差,43,作用特点,具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,44,体内代谢,口服给药后迅速吸收 首过代谢 : 氧化,45,首过效应（First Pass Effect）,所有口服药物的吸收须透过胃肠壁，有些药物几乎无代谢作用发生，有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使代谢增强，吸收减少，治疗效应下降。 肠道外给药如注射、皮下或舌下给药可避免首过作用。,46,哪些药物受“首过效应”影响较大？,大多数口服药物后会同时发生消化道和肝脏的双重首过效应。如硝酸甘油，通过肝脏时，90被谷胱甘肽和