子宫内膜异位症不育治疗策略课件

辅助生育技术与 子宫内膜异位症不育,北京协和医院妇产科 何方方,辅助生育技术的适应症 (卫生部卫科教发2003176号文件),女方各种因素导致的配子运输障碍； 排卵障碍； 子宫内膜异位症； 男方少、弱精子症； 不明原因的不育； 免疫性不育。,子宫内膜异位症概述,具有生长功能的子宫内膜腺体和间质出现在子宫腔以外的部位 临床上表现为痛经，性交痛，月经失调，慢性盆腔痛 发病呈不断上升趋势 与其相关的不育引起广泛关注 治疗尚无一致的方案,子宫内膜异位症的病因,多种因素共同引起发病 种植学说或经血逆流学说 血行淋巴播散学说 体腔上皮化生学说 免疫学说 其他：内分泌、遗传、环境,种植学说,又称经血逆流学说 月经期子宫内膜随经血经输卵管逆流至盆腔并种植在盆腔腹膜表面继续生长 大量临床及动物实验支持这一学说 不能解释盆腔外的子宫内膜异位症 不能解释并非所有经血逆流都发生子宫内膜异位症,血行淋巴播散学说,子宫内膜通过淋巴和血行向远处转移 证据为曾在子宫旁静脉中找到内膜细胞,体腔上皮化生学说,在胚胎发育的过程中体腔上皮化生为子宫内膜 体腔上皮在逆流的经血反复刺激与卵巢激素的周期作用下，可能被激活转化为内膜而成为子宫内膜异位症,免疫学说,免疫异常对异位内膜种植、粘附、增生具有直接或间接的作用 免疫监视、免疫杀伤细胞如NK细胞、巨噬细胞等细胞毒作用减弱 粘附分子协同促进异位内膜移植、定位 免疫活性细胞释放的细胞因子促进异位内膜的存活与增殖,其他病因,内分泌因素 异位内膜局部芳香酶异常引起雌激素水平升高，促进异位内膜的生长 遗传因素 多基因、多种因素的遗传病，一级亲属的发病率为58 环境因素 环境中存在的某些毒素可能引起子宫内膜异位症,子宫内膜异位症的病理形态,腹膜型 卵巢型 深部结节型,子宫内膜异位症的分期,RAFS分期法 （1985年Buttran再次修订后的AFS分期） I期 （微小） 15分 II期 （轻度） 615分 III期（中度） 1640分 IV期 （重度） 40分,子宫内膜异位症与不育的关系,关系密切，机制不明确 育龄妇女中子宫内膜异位症的发病率为2-5% 不育患者中子宫内膜异位症发病率为25-40 子宫内膜异位症妇女中不育发病率为30-50 约三分之一原因不明的不育患者在腹腔镜可发现子宫内膜异位病灶 轻度子宫内膜异位症患者自然妊娠率低于正常妇女（每月25和20）,子宫内膜异位症导致不育的原因,盆腔解剖异常导致输卵管功能异常 卵母细胞质量下降 受精率低 炎症 子宫：着床率低,子宫内膜异位症影响不育的原因,主要的原因 重度患者的机械因素包括盆腔粘连及囊肿 输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、梗阻、盆腔粘连 若解剖正常，其他导致不育的机制通 常是推断性的,盆腔解剖异常,形成瘢痕，粘连及包块形成 致盆腔内器官解剖异常，干扰输卵管拾卵、受精卵运输，甚至影响卵子排出 某些轻度子宫内膜异位症患者亦可发生不育,不孕患者内异症粘连的发生部位 -Jenkins et al. Obstet Gynecol, 1986,子宫内膜异位症影响不育的原因,主要的原因 重度患者的机械因素包括盆腔粘连及囊肿 输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、梗阻、盆腔粘连 若解剖正常，其他导致不育的机制通 常是推断性的,卵母细胞,卵巢储备下降，卵泡期延长 排卵前雌激素水平和早黄体期雌激素和黄体激素分泌下降 粒细胞凋亡率高，与其卵泡发生障碍有关 卵泡内的改变（生长因子和细胞因子）导致卵母细胞甚至胚胎的质量下降,受精与炎症,受精问题： 受精率低（自然周期或在IVF周期） 可能影响精子的zona binding 能力有关 炎症： 腹腔液中转铁蛋白和2-HS糖蛋白抗体升高可抑制精子活性 巨噬细胞数量上升，吞精子活性增强,子宫原因,着床率低 可能与子宫内在缺陷以及外在的合并因素有关如卵泡液，胚胎本身 子宫内膜异位症者粘膜下子宫平滑肌组织的浸润性扩张 另有研究者发现黄体中期与着床有关的基因HOXA10/HOXA11表达异常,子宫内膜异位症不育的治疗,期待疗法 药物疗法 手术疗法 辅助疗法 辅助生育技术,期待疗法,没有严重解剖异常的子宫内膜异位症患者可生育 与普通人群相比，生育力明显下降 随着疾病程度的加重，妊娠率亦随之下降 文献报告重度子宫内膜异位症患者的自然妊娠率接近于零 对轻度子宫内膜异位症不育患者，如果经短期观察仍未妊娠，则不应再继续等待,药物疗法,抑制排卵使子宫内膜及异位内膜蜕膜化或萎缩 药物对治疗内膜异位症的效果已肯定 对合并不育并未提高妊娠率 对轻度子宫内膜异位症，药物对潜在病灶有效 不育的发病机制与疼痛的机制不同 药物治疗后恢复排卵需一段时间，而此时很有可能病变已复发,手术疗法,纠正盆腔异常解剖关系，改善盆腔环境 所有期别的子宫内膜异位症均可手术治疗 手术妊娠率平均在50%左右 绝大多数妊娠是在术后一年之内 有数据表明，每7.7台腹腔镜手术就可增加一个妊娠 手术治疗的效果与疾病程度、手术方式、手术彻底性、辅助治疗等多项因素有关,手术疗效的影响因素,疾病程度的影响 期手术后妊娠率为45.1 期为27.6 非子宫内膜异位症不孕者为33.8 对所有阶段的子宫内膜异位症来说，手术治疗都是有效的 早期病变的成功率更高,手术疗效的影响因素,手术方式的影响 轻度病变：腹腔镜手术或开腹手术，术后累积妊娠率没有明显差别 中重度病变：腹腔镜手术的妊娠率明显高于开腹手术,手术疗效的影响因素,日本Takumu等报告 采取4种不同手术方式 A组腹腔镜下卵巢囊肿切除术，剥离囊肿壁；B组腹腔镜下囊肿开窗术并电凝囊肿壁； C组腹腔镜下卵巢囊肿引流术并无水乙醇固定15分钟； D组单纯行腹腔镜下卵巢囊肿引流术,手术疗效的影响因素,结果 未行IVF总的妊娠率为41，B组明显高于其他三组（A25.8，B49%，C33.3，D26.3）。 对接受IVF者随访36月，总妊娠率为44.3，C组明显高于其他三组（A50，B35.3%，C70，D25） 结论 对不需采用IVF者应行腹腔镜下囊肿开窗术并电凝囊肿壁 对需采用IVF者腹腔镜下卵巢囊肿引流术并无水乙醇固定,辅助治疗,术前药物治疗可改善AFS评分，减少内膜组织的厚度，有利于手术，减少卵巢组织的损伤 术后药物治疗有利于延缓复发 但对治疗子宫内膜异位症相关不育药物辅助治疗的效果不肯定,辅助治疗,Napolitrno等研究重度子宫内膜异位症不育术前服MPA、丹那唑3个月和直接手术相比，随访18月妊娠率无明显不同 Telimaa等报告手术后应用MPA、丹那唑和安慰剂，三组间妊娠率无区别 一项包括6项研究的荟萃分析手术后应用GnRH-a、丹那唑和MPA与单纯手术相比，妊娠率是相似的 两项随机对照比较了手术后应用3个月和6个月GnRH-a的影响，但两组间妊娠率无差异,辅助治疗,台湾学者 发现术后服用丹那唑降低了妊娠率 COH/IUI和IVF可提高妊娠率（53.9对33.5） 期患者术后ART妊娠率为47.7，单纯手术为27.2 提出术后药物治疗是不必要的，但ART可提高妊娠率,辅助生育技术,控制超排卵和宫腔内人工受精 （COH/IUI） 体外受精胚胎移植 （IVF-ET）,COH/IUI,适用于解剖正常并除外了男性不育的患者 Peterson等发现COH/IUI在期子宫内膜异位症患者，MFR为15，在期患者MFR为8 Tummon等发现所有妊娠均发生在最初的3个月内 非广泛性病变，经手术重建解剖关系后，COH/IUI亦有可能有一定效果。,COH/IUI,回顾分析2000年10月-2004年6月在我院生殖中心接受辅助生育治疗的130例 解剖正常的子宫内膜异位症患者 分为两组 A组接受COH加或不加IUI B组自然周期监测加或不加IUI治疗,COH/IUI,在治疗前全部患者均经腹腔镜检查证实诊断、进行分期 根据病变程度不同分为轻、中、重三组 三组患者平均年龄及不孕年限均无明显差异 分别比较的周期妊娠率以及治疗后6个周期内的累计妊娠率,COH/IUI,轻度病变组64例 A组周期妊娠率14.9%（17/114） B组周期妊娠率11.9%（5/42） P 0.05 中度病变组45名 A组周期妊娠率19.2%（11/57） B组周期妊娠率0%（0/18） p0.05,COH/IUI,重度病变组患者21名 A组周期妊娠率为17.4% （4/23) B组周期妊娠率为0(0/21) p0.05 轻、中、重三组患者的按例计累计妊娠率分别为：34.4%、24.4%、19.0%。,COH/IUI,病变程度 例数/周期 COH周期 自然周期 P值 周期数 妊娠率 周期数 妊娠率 轻 64/156 114 14.9 42 11.9 0.05 中 45/75 57 19.2 18 0 0.05 重 21/44 23 17.4 21 0 0.05,COH/IUI（病例1）,殷XX 32岁 原发不孕1年半 月经初潮11岁5/30天，量中，痛经（+）。 2002年7月行腹腔镜检查见： 子宫呈球形。左卵巢巧囊6X5X4cm大小，右卵巢巧囊5X4X4cm大小，呈“kiss”征； 盆腔可见子宫内膜异位灶，子宫直肠窝粘连完全封闭。 术中剔除双侧卵巢巧囊，烧灼盆腔内膜异位灶，双卵管美兰通液均通畅。 术后诊断：子宫肌腺症、双卵巢巧囊、子宫内膜异位症。予GnRHa3.75mg 皮下注射 6个月,COH/IUI（病例1）,2003年1月30日开始第一个周期COH+IUI治疗，排卵2个，未孕 2003年3月19日开始第二个周期COH+IUI治疗 方案：果纳芬+HMG超促排卵。（FSH 2支X5天、FSH 2支 + HMG1支X6天、HMG 4支X1天） 2003年3月30日3个卵泡成熟，注射HCG1万单位 2003年 4月1 日B超检查左卵巢排卵1个行IUI 2003年 4月 2 日 复查B超又排卵2 个 予HCG及黄体酮黄体支持治疗,COH/IUI（病例1）,2003年4月16 日，排卵后16天血HCG(+) 2003年5月9日，孕53天，B超宫内孕，单胎，胎心胎芽好 2003年6月9日，孕84天，B超宫内孕，单胎， 头臀长 56.9mm，胎心好 转产前门诊 2003年12月15日孕40周剖宫产分娩一男婴，体重3500克,COH/IUI（病例2）,崔春林 36岁 原发不孕3年 月经12岁7/28天，量中，痛经（） 2002年11月腹腔镜下左卵巢巧囊剔除术+盆腔粘连松解术 术中见左卵巢巧囊直径8cm, 与阔韧带后叶粘连，子宫直肠窝可见内膜异位灶 术后病理：（左）卵巢子宫内膜异位囊肿 03年3月于我院行输卵管碘油造影示：双侧卵管欠通畅，盆腔内碘油涂抹不均匀，宫腔内充盈缺损,COH/IUI（病例2）,03年8月再次行腹腔镜检查 子宫后壁于左侧附件粘连，左附件与肠管、子宫后壁等周围组织粘连成团，卵巢卵管包裹于其中 双侧宫骶韧带增粗，上方有多处腹膜缺损 子宫直肠窝内有数个粟粒样蓝色病灶 行盆腔粘连松解术 美兰通液，双卵管通畅 同时行宫腔镜诊刮术，诊刮术后病理正常。 术后予达菲林 3.75mg 肌注 4个月，末次用药2003年11月25日。,COH/IUI（病例2）,2004年2月16日开始COH+IUI治疗，本周期排卵1个，未孕。 2004年3月18日开始第二周期COH+IUI治疗，左侧卵巢未见卵泡，本周期排卵1个，未孕。 2004年5月12日开始第三周期COH+IUI治疗，左侧卵巢未见卵泡，右侧发生RUF 2004年6月4日开始第四周期COH治疗，左侧卵巢未见卵泡，右侧排卵1个，自行同房 停经39天查血HCG1500mIU/mL,B超提示宫内孕,IVF-ET,早期报道期子宫内膜异位症IVF妊娠率低 Gehor,Olivennes等证实子宫内膜异位症患者进行IVF与因其他不孕因素进行IVF者相比，妊娠率无明显差别 几项研究显示病变程度对IVF结果或妊娠率无明显影响 Pal等研究，与期相比，尽管期患者受精率降低，但移植及临床妊娠率、流产率相似,IVF-ET,Surrey等发现与标准控制超促排卵无GnRHa方案相比，IVF前应用3个月GnRHa可显著提高妊娠率 Dnowski等比较了COH/IUI与IVF 的结果，发现IVF组较COH/IUI组妊娠率高，特别是在期子宫内膜异位症和大于38岁的患者 IVF应是一线治疗方法 如果应用COH/IUI，则不应超过34周期，最好用于期患者,IVF-ET,Rickes等发现术后GnRHa治疗6个月进行ART3个周期与术后直接进行ART3个周期相比，应用GnRHa妊娠率升高，同样的结果可在期接受IUI或IVF/ICSI的患者身上出现 从而提出 超常GnRHa方案使重度子宫内膜异位症患者ART的妊娠率提高 尽管GnRHa单独应用效果不佳，但在ART前应用可提高妊娠率,IVF组,29例，共接受29个IVF-ET周期 轻中度患者18名，重度患者11名 两组IVF周期妊娠率相似（30%vs27.3%） 轻中度患者开始IVF周期前是否使用GnRHa，对妊娠率无明显影响 重度子宫内膜异位症患者11名，使用GnRHa的妊娠率明显高于未使用者（30% vs 0） 但因例数较少，统计学分析无显著性差异,IVF-ET治疗效果,病变程度 例数/周期 加用GnRHa 未加GnRHa 周期数 妊娠率 周期数 妊娠率 轻中度 18/18 9 30 9 30 重度 11/11 9 30 2 0,IVF-ET病例,辛X 女 29岁 原发不孕3年 月经初潮12岁6-7/25-26天，量中，痛经（+） 2003年8月14日腹腔镜下行右侧卵巢巧克力囊肿剔除术+盆腔内膜异位灶烧灼+双卵管通液术。术中见：右卵巢巧囊6X5X5cm大小，左侧卵管不通 术后予GnRHa3.75mg皮下注射共2次，末次用药03年9月12日 术后复查B超见右卵巢呈实性改变，回声不均，未见卵泡影像,IVF-ET病例,2003年10月14日 开始IVF周期 促排卵方案：FSH 3支+HMG 1支+珍怡 1.6g X3天、FSH 3支+HMG 1支X2天、FSH 3支+HMG2支X2天） 2003年10月23日 左卵巢卵泡成熟，右卵巢仍呈实性改变，无卵泡生长，予HCG1万单位 2003年10月25日 HCG后36小时，取卵11个，予黄体酮和HCG黄体支持 2003年10月27日移植4细胞级胚胎3个，继续黄体支持。,IVF-ET病例,2003年11月10日 血HCG（+），确诊早孕。 2003年11月27日 孕47天，B超示三个胎囊均见胎心胎芽，准备行减胎术。 2003年12月21日 孕70天，复查B超示宫内孕，双胎 均可见胎心胎芽。 取消减胎术，转产前门诊,子宫内膜异位症的治疗原则,对子宫内膜异位症并不育患者的治疗应个体化 男女双方的全面检查，确定男方因素及排卵等情况 结合患者的意愿，年龄及经济状况，再行手术，药物及助孕治疗。 应尽量缩短诊断与治疗的间隔,子宫腺肌症不育患者的