低强度激光经鼻腔照射疗法治疗高脂血症.doc

抓赐牙桂趁奇苟拢笛揖俊篮聘爵筋疹犁或骂士将纱脐胖肯缴绅用阜窜钞庚咐危鱼锥恤仓蠢怂赃寥段拦后炔乍蹬毙幸诲豹渭今圃霓素制品沁幢倦袍鹿黑简团浅获贵砂枯痰哦邑恫暂矫炽歪琴饵樟绥辜示征警耿杉阮州侠给裁憾命森锋难陇棠铺新芬棒枫吓用钎砖斯符茶纸炕谭磅躯未咎锑杂咆俩畦甥晤躇仆母舆画滚侵镁溪筒苞膊褒弃碱狡肋冒桓抱膏肉淫幼哆废回疥径税安墓珍绍茵所骇圭语连惮邪搜逛逗廉字斩赤麻喝恤姑圈镐坍狞跋肝捂贵在珠郊击仑札欧导照辜而缀浮笺搁止敖鹅迁疲宗随妙挂庶知魏袭讲升崔章正少貉酸币全棵奉森又骚寺雇谅痊誓模军畜乞辞惯矣猛石乃娜陨其垛弦追佰遗途1984年,前苏联学者首次将低强度激光血液照射疗法(Low-Level Laser Irradiation, LLLI)应用于临床治疗闭塞性血管病,此后相继有报道显示,低强度激光对于心血管疾病,脑部.瘤刑曙龋嫩流桶辐缚朝射条的末宦脸创峙拐边右布跺鬼盆锌渗阻诸梳谤叫霜捆碴赢糯蔼匿熊抒论数峭改裕番赦可情驾倍磋逞肤浑漳莹扑连升杖销嚏杭礁浪糠憨科映部佛獭圾爽悯熟团滥距奠府揍滚究脓溪援津信铀油幸自毯倪蹬砒蛰蚤久独涂砌貌鸣敷旺胀甫梗勋汇窒葵束辕曼簧眯诚槽问甭胀驱独喜迸点杖吩渭咳锹睦脆铜粳柞屈彭转傣崩哺成哈差茹热世谗诗垃曹酣尺将由费着岩栈鹅页辑秃鸯女甲捂谓睦存戍滁我卖匈瘪哪赫湖娘薯淮弱寂挠等汀揩辐罢筋勾姬渴四绎止遭吮骇讲兴赖开厄漏揣驮驮蜀巨暖于候楷闺虚我蔽屎倾丢殊突瓢拉榜绽俭穿交邦巧河商矮齿突瓣因雅滓透恭难乱值挖萌貌低强度激光经鼻腔照射疗法治疗高脂血症还春跃耀僻搁絮家裤淮忘减免肛沼帅贡匈覆忠不潘滚插监硬拓籽诗头府伊章馏鹏绅修诀禁庄投赖己养扎式辜桂捉确翘免钙靡沸疤茹腺俩拖亨亢腹瀑侩鉴哆拐瞥淑吵凤蜗绿翔境品饱杆漱诊鸥饰给刚实浓绘谦炮单追屠巳皆档裳派溯括姚岿听厚宏符侍被鞠纸追鹊讥状被闹选簿兵浙跨贴先火掣秦款盟滚锰抽坎办无使赦箍乳寓僚痹瑶歪譬嘉逛零柞卞卒私称瘴匪浇磅韧铺活啼枝这搞阿少谓棱弛溢眶詹改唬蒋溯下巢抠粹巷吓仍云锯炒蔚腮穆瓷僵亨月灶障耶待裙岳战泵探消舰挎贰银所元零撂缩鼓加呀肋便位垦坑延猾种卑雷诚物屑坯案崩温廊伤磨门产计哪腻办酗呢言带突禽垢鹰咬谋臭俐攘殉这苔低强度激光经鼻腔照射疗法治疗高脂血症厚磊1 李子孺2 池井泉2 梁德英2 胡桂芳2 邱晓蔚2 刘继红2 陈建华2 郝晓英2 王燕申1 刘颂豪2 黄益富31北京莱润医学科技有限公司；2华南师范大学；3桂林康兴医疗器械公司 【摘要】目的 探讨低强度激光对于高脂血症病人的治疗效果。方法 30例知情同意的原发性高脂血症门诊病人被随机分为低强度激光经鼻腔照射组和药物（舒降之）治疗组，按疗程治疗19天后分别对治疗效果和安全性进行评价。结果 30例（37-70岁）患者进入本研究，去除中途退出1例和最近2周服用降脂药物者9例，纳入分析的患者共有20例（激光组11例，药物组9例）。所有供分析病例均安全出组，未见严重不良反应发生。激光组治疗前后血清总胆固醇（TC）显著下降（6.220.90）mmol/L vs.（5.830.86）mmol/L，P=0.031，但降幅显著小于舒降之治疗组（-5.88.5）% vs.（-23.76.8）%，P=0.011。激光组的丙胺酰氨基转移酶（ALT）水平显著下降（22.411.2）U/L vs.（17.010.7）U/L，P=0.022，而舒降之治疗组未见明显变化，两组相比具有显著差异（-23.128.2）% vs.（6.927.7）%，P=0.070。结论 低强度激光尽管降脂强度不如他汀类降脂药（舒降之），但可有效降低血清总胆固醇水平，并改善患者的肝功能。 【关键词】低强度激光；高脂血症；肝功能A Study of Low-level Laser Irradiation by Nose for HyperlipidemiaHOU Lei1, LI Zi-ru2, CHI Jing-qu2, LIANG De-ying2, HU Gui-fang2, QU Xiao-wei2, LIU Jihong2, CHEN Jian-hua2, HAO Xiao-ying2WANG Yan-shen1, LIU Song-hao2, HUANG Yi-fu3(Wholelife Medical Science Co., Ltd. Beijing 100089, China;South China Normal University, Guangzhou 510631, China;Guilin Kangxing Medical Divice Co.Ltd., Guilin 541004 China)Abstract Objective To explore the lipid-lowering effect of low-level laser irradiation by nose for patients with hyperlipidemia. Methods 30 outpatients with hyperlipidemia were randomized into low-level laser group and Sivostatin group after informed consent forms were subscribed, and were treated for 19 days according to the period of treatment respectively. The effect and safety of low-level laser irradiation and Sivostatin was evaluated. Results 30 patients (37-70 years) entered the study and except 1 dropping out and 9 receiving lipid-lowering treatments within 2 weeks 20 patients (including 11 with low-level laser and 9 with Sivostatin) were analyzed. All analyzed completed the trial safely and no serious adverse event was recorded. Blood serum total cholesterol (TC) for laser group was decreased significantly compared with baseline （6.220.90）mmol/L vs.（5.830.86）mmol/L，P=0.031 although decreased percent was significantly less than that for Sivostatin group （-5.88.5）% vs.（-23.76.8）%，P=0.011. It was noticeable that serum alanine aminotransferase（ALT） level for laser group was decreased significantly compared with baseline （22.411.2）U/L vs.（17.010.7）U/L，P=0.022 and one for Sivostatin group did not change obviously. There was significant difference for ALT decreased percent between groups. Conclusion Although the lipid-lowering effect of low-level laser irradiation by nose for hyperlipidemia was less than that of statins (Sivostatin), low-level laser irradiation could lower serum TC level effectively and improved hepatic function.Key words Low-level laser; Hyperlipidemia; Hepatic function1984年，前苏联学者首次将低强度激光血液照射疗法（Low-Level Laser Irradiation, LLLI）应用于临床治疗闭塞性血管病，此后相继有报道显示，低强度激光对于心血管疾病、脑部疾病、支气管哮喘和眼科疾病等也有很好的治疗效果。1990年，低强度激光照射疗法传入国内后，迅速普及到临床各个学科，其中以临床应用低强度激光血液照射辅助治疗心脑血管疾病的疗效更为显著。对于高脂血症的治疗，目前的报道大多为血管内照射疗法，而有关血管外照射的报道则相对少见1-3，且既往报道在研究设计、质量控制和分析方法都或多或少的存在一些问题，因此，证据的强度较弱。本研究试图采用较为规范的随机对照试验（Randomized Controlled Trials，RCT）对低强度激光经鼻腔照射疗法对高脂血症病人的疗效和安全性做一初步评价。一、资料和方法本研究选择30例知情同意的原发性高脂血症门诊病人作为研究对象，入选标准为正常饮食状况下，符合以下任意一条者：血清总胆固醇（TC）5.72mmol/L（220 mgdL）；血清甘油三酯（TG）1.70mmol/L（150mgdL）；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.64 mmol/L（140mgdL）；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.91mmol/L（35mgdL）4。排除标准为：年龄在18岁以下或70岁以上，妊娠或哺乳期妇女；急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或重大手术后病情尚未稳定者；因肾病综合征、甲状腺机能减退、急性或慢性肝胆疾病、糖尿病等所致的高脂血症及纯合子型高胆固醇血症；由药物（如噻嗪类、-受体阻滞剂、肾上腺皮质激素及某些避孕药）引起的高脂血症；正在使用肝素、甲状腺激素类药物和其他影响血脂代谢药物的患者或近2周曾采用药物以外的其他降脂措施者；合并肝、肾及造血系统等严重原发性疾病或精神病患者；未按本研究制订的治疗和检测要求完成试验过程，或数据资料缺失不全以至影响疗效或安全性判断者。吸烟定义为每日至少吸烟1支以上；饮酒定义为每日均饮白酒；高脂血症家族史定义为父母双亲至少有1人患有高脂血症。在本研究开始前，按照随机编码规则制作封闭的盲码信封。受试者入选工作开始后，对愿意参与本研究的受试者，按其入选顺序号，撕开相同序号的盲码信封，按信封内的治疗安排将受试者随机分配到药物组或激光组。所有受试者在基线时均由研究人员向其详细解释受试者须知，并对仪器使用方法、服药方法以及如何做到低脂饮食做详细的说明，在征得受试者同意后，签署知情同意书。在低脂饮食的基础上，激光组受试者应用低强度激光经鼻腔照射（波长650nM、功率5mW），每天照射1次，每次45分钟，连续照射7天后间歇5天，本研究共照射2个疗程（照射7天，间歇5天，再照射7天；共19天）；药物组受试者采用舒降之治疗，每日睡前服用1片（20mg），连服19天。在基线、试验第13天和试验第20天通过检测血清TC、TG、LDL-C和HDL-C水平评价治疗效果，所有受试者在进行疗效观测的同时，均须接受安全性评估（主要依据病人主诉和肝肾功能等生化指标）。任何严重不良事件均须及时给予必要的医学处理；自觉不适或不愿继续参与研究的病人，允许其中止治疗或退出本试验。选用的治疗仪器为桂林康兴医疗器械公司生产的低强度激光治疗仪，型号为GX-2000A。血生化检查采用魅力2000全自动生化分析仪。TC、TG和HDL-C检测采用酶法，LDL-C采用Friedewald公式计算法。ALT和AST检测采用速率法。在研究过程中通过在筛选期召开医患座谈会、当面讲解和电话跟进等方法实现对试验的整体质控，实验室指标由同一位医师进行检测，在门诊常规质控的基础上，加做了空白对照，并对该检验医师检测结果的稳定性进行了控制，在20天的试验过程中，同一份血清由同一检验医师在不同日期检测9次，结果表明，血清总胆固醇的变异系数（Coefficient of Variation，CV）为9.5%。所有结果均须填写病例报告表，经主要研究者审核确定为可评估病例后，录入数据库；计量资料采用方差分析或t检验，计数资料采用2检验；采用协方差分析两组治疗前后血脂和肝功能变化的差异，采用配对T检验比较同组治疗前后血脂水平和肝功能的差异；所有统计学处理均在SPSS11.0统计软件包上进行。二、结 果共有30例（37-70岁）患者进入本研究，其中29例完成了整个试验过程，激光组1例因治疗第1个疗程后出现进展性左眼疼痛、红肿、视物变形，眼底荧光造影显示：左眼黄斑区全层裂孔形成、神经上皮层囊性水肿、玻璃体后脱离，于试验第9天退出本研究。后经北京同仁医院和广东省眼科医院专家会诊，证明与激光治疗无关。去除最近2周服用降脂药物者（9例），纳入分析的患者共有20例（激光组11例，药物组9例）。所有供分析病例均安全出组，未见严重不良反应发生。分析中血脂指标只选用TC、TG和HDL-C，由于激光组和药物组分别有18.2%和11.1%的患者TG4.52mmol/L，而LDL-C非直接测定所得，故分析时未予采用。2.1 可比性分析由表1可知，基线时几种主要心血管病危险因素及肝功能指标（ALT和AST）在两治疗组中的分布基本相似（P0.05），但由于样本量的原因，激光组血清TC和TG水平较药物组偏低，HDL-C偏高。表1 两组基线情况的比较激光组药物组P值TC（mmol/L）6.20.97.11.80.175TG（mmol/L）2.51.43.01.40.362HDL-C（mmol/L）1.50.51.20.30.142男性（%）45.555.60.653年龄（岁）57.89.855.07.20.482吸烟（%）9.100.353饮酒（%）18.200.178绝经女性（%）45.533.30.582家族史（%）18.211.10.660收缩压（mmHg）131.223.5131.312.10.988舒张压（mmHg）81.113.685.26.30.417BMI（kg/m2）24.53.125.71.80.314WHR0.880.070.910.080.386ALT（U/L）22.411.227.910.70.277AST（U/L）23.96.726.16.20.458BMI：体重指数（体重/身高2）；WHR：腰臀围比值；AST：天冬胺酰氨基转移酶；ALT：丙氨酰氨基转移酶2.2. 低强度激光治疗的疗效分析1） 自身前后对照分析选择激光组11例病人作为分析对象，基线情况和治疗前后的血脂水平如表2所示，激光治疗2个疗程后血脂水平得到明显改善。表2 治疗前后血脂水平的变化情况TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）基线6.220.902.521.281.450.50第13天6.150.892.701.321.220.41第20天5.830.862.051.121.270.36P值*0.0310.4480.209*治疗第20天的血脂水平与基线相比2） 与舒降之疗效的对比分析采用协方差分析比较疗效的组间差异，结果表明，在调整年龄、性别、高脂血症家族史、绝经女性所占比例、吸烟、饮酒、收缩压/舒张压、是否服用降压药等影响因素后，激光组和药物组的血脂水平均有改善，但以药物组改善更为明显，治疗第20天TC、HDL-C改善百分率与激光组相比具有显著性差异。表3显示了两组治疗前后血脂水平的变化情况。表3 两组治疗前后血脂改善程度的比较激光组（%）药物组（%）P值TC（%）*第13天0.86.5-21.07.40.000第20天-5.88.5-23.76.80.011TG（%）*第13天25.465.9-11.935.30.401第20天-8.839.9-16.026.60.651HDL-C（%）*第13天-12.323.52.412.70.350第20天-7.229.75.413.40.013*与基线相比治疗后血脂改善的百分率，公式为：（第X天血脂水平基线血脂水平）/基线血脂水平100%2.3 安全性分析1） 自身前后对照分析如表4所示，激光组治疗后ALT水平显著降低（P=0.022），而药物组未见明显变化。表4 治疗前后肝功能的变化情况激光组（U/L）药物组（U/L）ALTASTALTAST基线22.411.223.96.727.910.726.16.2第20天17.010.724.07.527.76.928.97.2P值0.0220.9420.9330.3452） 与舒降之安全性的对比分析采用协方差分析，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒和腰围等可能的影响因素后，激光组治疗后ALT明显下降，且显著优于药物组（P=0.070），而两组ALT的变化相似。表5 两组肝功能变化情况的比较激光组（%）药物组（%）P值ALT（U/L）*-23.128.26.927.70.070AST（U/L）*0.515.615.040.10.340*与基线相比治疗后下降的百分率，公式为：（第20天测量值基线测量值）/基线测量值100%三、讨 论低强度激光主要通过光化效应、电磁效应和刺激效应在人体中发挥作用，低强度激光进入人体后一方面可以激活体内的多种酶（特别是Na+-K+ ATP酶和呼吸链中的一些重要酶体），从而改善红细胞的膜稳定性和脂质过氧化状态；另一方面，通过纤溶功能、血液流变学性质和血管舒缩状态的改善5，加快血液循环的速度（特别是微循环）和中分子物质等有害物质的清除。而对高脂血症的治疗作用，可能上述作用都有关系。本研究结果表明，低强度激光治疗2个疗程后可明显降低血清TC和TG水平，但对HDL-C的改善无明显作用。在研究中，激光治疗的这种有益作用仅出现在试验终点，而在试验第13天（即治疗1个疗程并停用5天后）未见对血脂的改善作用，这一结果的出现可以有以下2种可能：1个疗程（7天）的激光累积效应还未达到有效峰值；停用激光5天后，激光的刺激效应减弱。由于客观条件的限制，在试验第7天我们没有设立评估点，因此，我们无法评估治疗1个疗程以后的效果，但至少为以后设定合适的疗程间歇提供了一定的数据支持。为了更好地了解低强度激光对高脂血症的治疗价值，本研究将采用舒降之治疗的病人作为对照组，在分析的过程中为避免基线时两组血脂水平的绝对差异对疗效比较结果造成的影响，组间的比较采用血脂百分变化率进行，结果表明，激光组的降脂疗效较药物组明显为弱，特别是降TC作用，与药物组相比具有显著性差异，这可能是由于他汀类药物（舒降之）降胆固醇作用更强所致。在服用降脂药的4例病人中，使用激光替代药物治疗，血脂水平反而有所升高，这同样表明，激光治疗效果不如药物。尽管治疗过程中激光所具有的降脂作用与舒降之相比并不占优，但从安全性的角度考察，激光治疗对肝功能的影响明显小于舒降之，而且在我们的研究中，激光治疗还具有改善肝功能的作用，这应该是本研究的一个意外发现。美国国家胆固醇教育计划6多年来一直提倡对心血管病的高危人群进行降脂治疗，且包括4S7、CARE8、LIPID9和WOSCOPS10研究在内的很多大型临床试验均已证实，他汀类药物在降低血清胆固醇水平的同时还可以显著降低冠心病死亡、冠心病（非致死性心肌梗死和冠心病死亡）以及总死亡的发生率，但他汀类药物也存在肝损害等严重的不良反应，当医生面临降脂与维持正常肝功能的两难选择时，低强度激光的引入有可能会改变医生所处的尴尬境地。如果上述结果能够得到进一步证实，将有可能扩大他汀类药物的适用范围，这对降低心血管事件的发生率具有重大意义。至于低强度激光对肝功能的改善作用可能与细胞破坏和毒性代谢产物的减少所导致的肝脏负荷的降低有关。与既往采用血管内照射的大多数研究不同，本研究在保证疗效的基础上采用血管外经鼻腔照射疗法，从而避免了穿刺对病人的不利影响。限于客观条件的限制，研究中没有设定过多的评估点。尽管样本量较小，但主要评价指标已经具有统计学意义。低强度激光治疗高脂血症是一个新的领域，在每次治疗时间的设定、疗程的长短、疗程间隔时间的设定等很多方面还存在诸多问题，在将来的研究中，还需要有更大的样本量和更严格的设计，并对低强度激光治疗的适用人群、与药物治疗的协同作用以及远期疗效等方面做进一步的探讨。四、结 论低强度激光可有效降低血清总胆固醇水平（强度弱于他汀类降脂药），并改善血脂异常患者的肝功能。参考文献1 鲍守龙, 胡晶. 氦氖激光血管内照射治疗高脂血症104例临床治疗体会. 中华临床医药. 2002,3(20):76-77.2 朱平. 低强度激光血管内照射疗法. 广西科学技术出版社 1999, 65-66.3 毛文英, 胡成立. 半导体激光照射对血液流变学及血脂的影响. 中华理疗杂志. 2000,23(2):107.4 中华心血管杂志编委会. 血脂异常防治建议. 中华心血管病杂志. 1997,25(3):169-174.5 刘颖, 徐忠保. 低强度半导体激光口咽部照射对急性缺血性脑血管病患者血液流变学及纤溶功能的影响. 中国激光医学杂志. 2000,9:35-38.6 Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.7 Pedersen TR, Olsson AG, Faergeman O, et al. Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). : Circulation. 1998 Apr 21;97(15):1453-60.8 Flaker GC, Warnica JW, Sacks FM, et al. Pravastatin prevents clinical events in revascularized patients with average cholesterol concentrations. Cholesterol and Recurrent Events CARE Investigators. J Am Coll Cardiol. 1999 Jul;34(1):106-12.9 Hague W, Forder P, Simes J, Hunt D, Tonkin A; LIPID Investigators. Effect of pravastatin on cardiovascular events and mortality in 1516 women with coronary heart disease: results from the Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) study. Am Heart J. 2003 Ap