2013.6李眉--仿制药一致性评价课件

解读仿制药一致性评价的技术要求 理顺仿制药研发的理念与思路,李 眉,主要内容,一. 关于仿制药的定义、概念 二. 仿制药一致性评价相关要求的解读 三. 理顺仿制药研发的理念与思路,2,一. 关于仿制药的定义、概念,3,仿制药的定义:,“通用名药”（Generic drug）是相对于在专利保护期内的原研药（Innovator Drug,全球基于系统开发研究结果而最早上市的药品）的一类药品，其具体特征是：已失去化合物专利的保护，其他药品生产商都可注册生产，需要证明和原研药临床上等效，并且不能使用原研药品牌名（brand-name）。 通用名药在我国亦称作已有国家标准药或仿制药。 - 摘自“中国通用名药发展研究报告” （2012年）,4,狭义的“通用名药”(即“仿制药”): 对于化学药品而言，注册分类6,即“已有国家药品标准的原料药或者制剂”属于通用名药的范畴; 广义的“通用名药”(即“仿制药”): 注册分类3类,即“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品”，也属于通用名药的范畴,是一种特殊的“仿制药”。,5,仿制药的定义:,(一)美FDA对于仿制药的 定义和审批的策略要求,6,仿制药的定义:,A generic drug product is a therapeutic equivalent to abrand-name drug 仿制药和原研药有着等同的治疗效果 A generic drug is a copy that is the same as a brandname drug in dosage, safety, strength, how it is taken,quality, performance and intended use 疗效等效的仿制药是原研药的一个复制，要求在剂型、安全性、浓度、给药途经、质量、疗效和适应症都一样 Products that are therapeutic equivalents can be freely substituted for each other without any adjustment indose or other additional therapeutic monitoring 仿制药可以和原研药相互代替,7,Therapeutic Equivalence 疗效等效性 Generic drug products are considered to be therapeutic equivalents to the brand-name drugs when they are 当仿制药具有以下性质时，我们认为它与原研药相比具有治疗等效性： Pharmaceutical Equivalence 药学等效性 Bioequivalence 生物等效性 一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。 对其安全及有效性的要求却更为严格。,8,Pharmaceutical Equivalence,药学等效性 Same active ingredient(s) 相同的活性成分 Same dosage form 相同的剂型 Same route of administration 相同的给药途径 Identical in strength or concentration 同样的剂量规格或浓度 Meet compendial or other applicable standards of strength, quality, purity, and identity 在浓度、质量、纯度、和成分符合法定的或其它适用的标准 May shape excipients differ in characteristics such as shape, excipients, packaging. 但外形、辅料、包装等方面可能不同,9,FDA的审批要求之一: 体现在参比制剂的选择上,参比制剂的选择原则为: (1)“参比制剂”安全、有效性应合格。 一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。 (2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。 FDA 在药品制剂参比目录中都规定了参比的药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。,FDA的审批要求之二:体现在对于GMP的要求上,发布的多项指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料药、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。 要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查 。 在仿制药的全部申报材料中，关于原料药、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 之多。,FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度(2005年)- 问答式的审评体系（QbR） 包含了重要的科学和法规审核问题, 其目的: 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)建立质量方面的法规规范 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平,12,问答式审评体系实施的目的, 帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。 帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。 指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。,13,问答式审评模式,14,FDA: 在仿制药的政策法规与技术要求中 关于“质量源于设计”(QbD)倡议,QbD是一个系统的药品开发方法。它强调要制定目标，并在可靠的科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制,QbD 和 QbR 质量源于设计 和 问答式审批系统,16,(二)中国药监系统 对于仿制药定义的沿革过程 及审批的策略要求,17,第一阶段:,1985年7月1日中华人民共和国药品管理法正式施行。 1992年4月出台的关于药品审批管理若干问题的通知,首次涉及仿制药品的注册与审批问题。 1997年7月首部仿制药品审批办法以国办发199614号文件、卫药发1996第31号文件的形式颁布。 1998年国家药品监督管理局挂牌成立后,立即着手修订了一系列药品注册管理规章,修订后的仿制药品审批办法于1999年5月1日开始实施。药审中心机构改革后, 设立了仿制药品审评室 。,18,19851996年我国共批准西药新药1218个。其中一类创新药54个，占总数的4.33%，仿制药占96%以上。 存在的主要问题: 1)相关法规制订不够明确,如在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，是否需要做生物等效性试验没有明文规定。 2) 申报资料质量较差。如1999年与2000年两年收审的仿制药品种中,只有3.2%属于一次通过的; 3)药品质量标准本身存在较多问题，特别是地标品种过多过滥。,19,第二阶段:,20世纪90年代末，国务院着手进行修订药品管理法的工作。SFDA于2002年10月30颁布实施了药品注册管理办法（试行）。2005年,又在中华人民共和国行政许可法颁布的基础上,对该法规进行了修改和调整。 在2002版及2005版的药品注册管理办法中,都将仿制药品变换为已有国家标准药品这一概念,即:指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的原料药或者制剂。在化学药品注册分类中属于第6类。 2006年,CDE颁布已有国家标准化学药品研究技术指导原则 。,20,存在的主要问题: 1) 从政策和法规角度,对仿制药的概念、定义制订有误, “已有国家标准药品”的概念实际上是把仿制药与药品标准挂钩，把仿制药概念转换成仿标准概念；造成一系列消极的影响和误导，也是这些年劣质仿制药泛滥的根源之一。 2) 政策法规对仿制药的注册申报缺乏正确、理性的引导,造成厂家盲目申报,过多, 过滥，且助长了药品研发中弄虚作假的现象。 3)由于盲目立项, 研发工作粗糙, 与产业化严重脱节,以致仿制药 的产业化率很低,造成研发资源的极大浪费。,21,4注册管理中存在重审批轻监管的现象。 1999年SFDA曾对已通过审批的品种进行了原始资料复查工作，结果只有5的品种基本符合新药审批办法的规定。 5. 药品注册中存在不规范运作，没有建立一个严格的药品注册审批程序,如 2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。,22,第三阶段:,2007年SFDA第三次对药品注册管理办法进行了修订。在该版的药品注册管理办法中, 又将“已有国家标准的药品”改为“仿制药”。 新法规对仿制药提出了新要求: 1）规范对被仿制药品的选择原则 2）增加批准前生产现场的检查 3）按照申报生产的要求提供申报资料 4）强调了对比研究 5）强化了工艺验证,23,举措之一: 颁布了一系列技术指导原则,逐步完善了仿制药注册法规体系建设 建立了仿制药研究技术规范的框架 引入了国际通行的技术要求和标准 初步展现了过程控制和终点控制相结合的质量控制理念,重点关注:仿制药审评策略与要求的推进,举措之二： 通过新法规实施及过渡期集中审评对法规、技术要求及存在问题反思 基于风险，提出或强化了相关技术要求，例如提出了注射剂灭菌/无菌工艺验证的要求; 加强了质量标准技术要求的执行力度，例如杂质的研究与控制; 充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督。,25,举措之三：过渡期集中审评之后 以“CTD格式申报资料撰写要求”的发布为标志，确立了系统的仿制药质量控制的理念。技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨 对仿制药研发、注册申报的指导更为具体; 进一步提高申报资料的规范性，促进我国仿制药研发水平的提升，并有利于我国仿制药进入国际市场; 进一步加强审评的全面性、系统性和科学性。,26,。,举措之四：,推出仿制药的优先审评审批机制 调整了仿制药的审评策略，研究开展上市价值评估，即对有效性、经济价值进行评估。 加速审批的仿制药包括: -市场急需用药，影响到公众用药可及性； -原研药市场价格高，影响个人用药支付能力； -特殊人群用药，如儿童用药、孤儿药等； -具有国际水平的尖端药品。,27,2012年批准重要治疗领域药品情况: 抗艾滋病药物（HIV）领域-利匹韦林片、恩曲替诺福韦吡呋酯片 罕见病治疗领域-注射用地西他滨、苹果酸舒尼替尼胶囊 儿童用药领域-枸橼酸咖啡因注射液、九味熄风颗粒 肿瘤治疗领域-克唑替尼胶囊、来那度胺胶囊 神经、精神领域-棕榈酸帕利哌酮注射液 抗病毒与抗感染领域- 注射用替加环素 心血管治疗领域- 替格瑞洛片、阿利沙坦酯片 风湿免疫领域-非布司他片,28,存在的主要问题:,1.市场准入制度不完善。目前对仿制药实行的“一报二批”制度，客观上割裂了仿制药研发的进程，延长了从立项到批准上市的时间；注册生产现场检查在生物等效性试验完成之前实施，不符合研发的客观规律；缺少类似美国“橙皮书”的被仿产品目录，在研发中不能有效落实“仿品种而不是仿标准”的理念，研发目标仅定位于符合已有的国家药品标准，而非在临床上替代原研药物; 2. 重复开发严重，如:葡萄糖及其制剂批准文号2383 个，氯化钠及其制剂批准文号1151 个，葡萄糖氯化钠注射液批准文号1152 个，左氧氟沙星及其制剂批准文号高达818个。目前，CDE仿制药待审品种为3950 个。其中已经批准20 家以上的品种占到58%;,29,3. 注册审评审批耗时过长，延缓了上市进程。 如对于需要进行人体生物等效性试验的品种审评时间总计长达4年以上。审评能力严重不足，审评人员的数量少、专业不全、能力不足不能满足仿制药快速发展的要求; 4.基于规模化生产的研发能力不足，很多已提出注册申请的品种特别是具有一定技术难度的品种不能实现规模化生产，保证市场供给。另外，仿制药研发在原料、辅助材料、新技术、创新制剂技术等方面也存在很大差距。,30,二. 仿制药一致性评价相关 要求的解读,31,解读之一: 出台背景,现状： 涉及品种的数量多。我国批准上市的药品有1.6万件，药品批准文号18.7万个，其中，化学药品0.7万种，批准文号12.1万个，药物中绝大多数为仿制药。 涉及品种的生产单位多。在基本药物中，仅570个化药品种就涉及3.3万个批准文号，2400余家药品生产企业。,32,研究基础薄弱。特别是早期批准的仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效。 药品质量标准的发展跟不上产业发展速度，现行中国药典 （2010版）收载品种4567个，仅占国家药品标准总数的27%;已上市产品的质量参差不齐，20022006年，仿制药申报数量惊人，这期间在标准上对口服固体制剂溶出度技术要求几乎空白，这是目前国内部分固体制剂（尤其难溶性药物和缓控释制剂）仿制药临床疗效与原研制剂相比差强人意的一个重要原因。,33,据上海对20072009年进口药品和同期地方抽验药品的数据进行对比分析发现，进口药品检验总体不合格率均维持在0.1%以下，而国产制剂抽检不合格率为3%左右； 根据SFDA及各省药监局药品质量公告统计显示，2009年共有1209家企业被国家及19省市药监部门药品质量公告通报抽验产品不合格，2010年企业数增加到1246家，2011年企业数为896家。,34,发达国家的经验有例可循: 美国: 美国是原研药与仿制药同样发达的国家。1938年，开始实施食品药品和化妆品安全性评价法，淘汰安全性不足的药物，1971年启动了生物等效性评价，此后经历10多年，淘汰了6000个品种。,35,2012年10月3日，美国FDA要求以色列梯瓦公司仿制的300mg盐酸安非他酮缓释片从美国市场撤市，理由是，与原研药对比，300mg的盐酸安非他酮缓释片未能适当释放主要成分。 据了解，这是FDA首例因生物等效性而引发的仿制药撤市。事实上，由于措施得当，美国针对仿制药的投诉非常少。迄今为止，FDA总计只有3款仿制药因质量问题被退市。,36,英国: 自1949年以来，英国药品处方管理联合委员会评价了5000种药品，到1975年，对1968年药品法出台前上市且没有经受任何独立的药品安全性和有效性资料审查的3.6万种药品（包括4000种专有处方药）重新进行评价审查。,37,日本: 上世纪80年代，日本与中国目前情况类似：仿制药众多，质量参差不齐，不同厂家生产的同一品种差别很大；仿制药与原研药相比，疗效差异显著。 为了改变这一状况，日本经过8年的准备和酝酿，于1997年推出药品品质再评价工程以提高已上市的口服固体制剂的内在品质， 其中一个重要手段就是采用全面而严格的体外溶出度试验。至今已完成了约730个品种的再评价。,38,借国家药品安全“十二五”规划的东风 我国首个由国务院发布的药品五年规划 总体目标- 药品标准和药品质量应大幅提高; 药品监管体系进一步完善，药品研制、生产、流通秩序和使用行为进一步规范; 药品安全保障能力应整体接近国际先进水平; 药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。,39,“十二五”规划”主要任务与重点项目之一: 全面提高仿制药质量。 对2007年修订的 药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。 其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。 药品生产企业必须按 药品注册管理办法要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据。,40,解读之二:一致性评价的工作方案,41,工作目标: 通过仿制药质量一致性评价- 初步建立仿制药参比制剂目录 逐步完善仿制药质量评价体系 淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种 促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。,42,工作原则: 科学适用，分类处理。根据药物自身性质和剂型特点，选择科学、适用、经济的评价方法和标准。尽量选择体外方法进行评价。 分步实施，全面提高。首先开展口服固体制剂的评价；其次开展注射剂的评价；最后开展其他剂型的评价。 加强引导，鼓励先进。制定相关技术指导原则及基本药物品种质量一致性评价方法和标准，引导企业开展比对研究。,43,工作内容: 制定年度工作计划，确定拟评价品种名单 由仿制药质量一致性评价工作办公室负责具体实施。 确定参比制剂及质量一致性评价方法和标准 工作办公室组织专家，按照参比制剂确定的程序和要求，确定拟评价品种的参比制剂，经公示后对外公布。 药品生产企业开展质量一致性评价研究 对需要变更处方、工艺等的，应按药品注册管理办法的要求进行申报。,44, 仿制药质量一致性评价资料的受理和现场检查 省级药品监督管理部门负责行政区域内仿制药质量一致性评价工作的组织和协调。包括资料的受理、生产现场检查和抽样检验等工作。 审查仿制药质量一致性评价资料，公布质量一致性评价信息 工作办公室收到一致性评价研究资料后，组织专家委员会进行审查。经审查符合要求的，报国家食品药品监督管理局批准，由国家食品药品监督管理局对外公布通过质量一致性评价的品种名称、批准文号、生产企业名称以及溶出曲线等一致性评价数据。,45,工作流程图:,46,工作计划: # 2012年，开展工作调研，完成前期准备工作，启动15个基本药物品种质量一致性评价的试点。 # 2013年，全面启动仿制药质量一致性评价，发布相关技术指导原则、工作程序，完善工作制度，开展50个基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。 # 2014年，全面开展其他基本药物品种质量一致性评价方法和标准的制定。 # 2015年，全面完成基本药物目录品种质量一致性评价方法和标准的制定。基本完成2012年2014年部署的质量一致性评价品种的质量一致性审查工作。 # 20152020年，全面完成基本药物质量一致性审查，开展并完成其他临床常用品种质量一致性评价工作。,47,国家行动: * 不是为了评价而评价，而是要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”-不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。换言之，就是让仿制药担当起“替代”原研药的责任和义务，而不允许貌合神离的“替身”招摇过市。 * 一致性评价的目的，就是要“替代”，不要“替身”； * 保留“有效的合格药”，剔除“合格的无效药”。,48,三. 理顺仿制药研发的理念 与思路,49,质量一致性评价制药业又一次洗牌？ 仿制药生产的机遇和挑战在哪里？ 生产企业谋略: 与评价同步进行的仿制药研发理念与思路的梳理、调控 杀手锏,50,重点问题之一. 密切结合临床要求 把握选题、立项的合理性 -仿制基础的可靠性,误导: 已在国外上市 已在国内上市 -成为产品的立题依据 成了“基本安全、有效”的代名词,关注之一: 已批准上市药品的国家(地区)以及上市的年代 -由于药品研发水平,审评标准的不均衡性,不同国家批准药品上市的条件有可能存在很大的差异; -早年研发的药品,其获准生产上市的支持性数据可能不足 , 特别是在未实施GLP 、 GCP前,研究数据的科学性、规范性、可靠性较差;,例1. 注射用头孢XX,例2. 早期上市品种，地标升国标品种等 如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等,55,关注之二: 支持国外上市药品的临床研究数据 需要进行全面的资料查询: -原创公司 -药理毒理研究资料 -药理作用机制研究资料 -该药品上市前、后的临床研究资料,包括药代动力学、药效学、量效关系、疗效和安全性的临床研究数据,特别是符合GCP要求的随机、对照临床试验资料,包括安慰剂对照试验、阳性对照试验的研究结果,统计分析问题,安全、有效性的结论,注意: -个案报道 - 小样本量的临床观察 - 专家报告 不能作为药品是否安全、有效的支持资料,关注之三: 适应症问题 - 全面了解适应症 应获得国外上市药品的说明书; - 明确临床治疗地位 需通过多种途径方式,全面了解有关适应症的现有治疗药物临床研究的发展趋势或方向,目前临床认可及优先推荐的药物; - 进行优势比较 应与同适应症的现有治疗药物进行全面的比较,了解仿制药品有何优势和特点,是否能满足临床的某个需求,明确研发的价值;,实例1. 氟氯西林钠阿莫西林 (1:1)胶囊,实例2. 某片剂,关注之四: 被仿产品的研发动态 随着临床用药时间的延长; 暴露人群的增加; 后续临床试验的进一步发展; 重点观察: -无明显疗效 -较大的毒性 -撤市,实例1: 羟乙基淀粉系列产品,实例2.,含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物,63,实例3.,含有盐酸伪麻黄碱成分的品种,64,实例4,含盐酸克伦特罗的药品,65,实例5 含国家禁止进口的牛源性成分的品种,66,关注之五: CDE审评的新动向 2012年调整审评审批策略- 一方面,建立优先审评领域,将审评审批力量重点倾斜,提高审评审批质量和效率; 另一方面,通过开展上市价值评估和药物经济学评价,引导企业理性申报。,67,2012年仿制药重复申报的情况 选自CDE审评报告,2012年新申报的仿制药申请共2095个。 已有批准文号20个以上的药品，仍有1272个申请，占2012年全年仿制药申报量的60.7%；10-20个 18.7% 已有批准文号10个以内的申请仅占其总申报量的20.6%。,重点问题之二: 强化“过程控制”与“质量源 于设计”理念的引入,“仿制药”的概念突出了- “制”,是一种模仿的制备,意指该类药品是“模仿生产”得到的。 仿制药概念体现了药品的监管- 从终端控制(质量标准) 过程控制(制备工艺)发展; 药品质量控制模式- 从“检验模式” “生产模式” “设计模式”发展。,70,对于原料药生产工艺 特别关注-,化学药品技术标准规定 -,由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括： 对起始原料、试剂和溶剂的质量控制； 对制备中间体的质量控制； 对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等；,关注之一. 对特殊起始原料的控制,实例1. 羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂 ),实例2：多组分生化药-依诺肝素钠,实例3.采用外购的专用中间体,化学药品技术标准规定-,对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准： -采用市售原料药粗品精制制备原料药 -采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的,关注之二: 对关键工艺条件和工艺参数的控制与验证,通常以 “质量风险分析”的方式对工艺进行优化与验证 关键工艺参数的评估以及可接受的操作范围; 重要中间体质量控制的评估及其对产品质量的潜在影响; 每个工艺步骤的评估,可能影响产品质量的工艺步骤的确定以及可接受操作范围的制定;,原料药生产中的关键工艺过程 包括：,（1）有相变的步骤，如溶解、结晶、过滤、离心等； （2）引起化学反应的步骤； （3）改变温度或pH的步骤； （4）多种原料混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性发生变化的步骤； （5）引入或除去一些关键杂质的步骤等。,关键的工艺参数,参数 温度 时间 氧压 二氧化碳压 所用介质或溶剂 所用催化剂的类型,纯度和量 搅拌器的类型和速度 试剂比例 试剂纯度 试剂的加入顺序和速度,结果 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 产率和纯度 粒度分布 颗粒形状 催化剂的效能 产率, 纯度和晶型,实例1.,羟乙基淀粉200/0.5原料药及制剂 研究需关注的问题,实例 2.多组分生化药-依诺肝素钠,关注之三: 原料药生产工艺变更 研究的思路,按照质量一致性评价有关技术要求: 生产企业首先自行开展拟评价品种质量一致性评价的研究 溶出曲线与原研产品相似-OK 溶出曲线与原研产品不相似-? 如需变更原料药生产工艺的，应按药品注册管理办法的相关要求进行申报,第一步:进行变更风险分析,重点关注: 变更后的工艺是否会引入新的有机溶剂、有毒试剂、催化剂等; 工艺变更是否会导致杂质谱的变化?是否会导致基因毒性杂质的产生? 工艺变更是否会导致晶型的改变? 由于杂质谱的变化,是否需要进行分析方法的修订和控制限度的修订? 由于杂质谱和晶型的变化,是否会引起稳定性的改变?,83,第二步: 按当前的法规要求完善质量控制体系,生产过程控制:工艺研究与验证需符合现行的技术要求; 质量控制与质量标准:按照现行认可的标准和要求 -最新版的国际通用药典 -化学药品杂质研究指导原则 -化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 对比研究: 与原研产品进行全面的质量对比研究,84,对于制剂处方工艺 特别关注-,化学药品技术标准规定 - 以下情况不予批准：,1处方设计明显不合理， 或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的； 2处方中所用辅料存在安全性隐患的； 3工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的； 4注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合化药药品注射剂基本技术标准规定的； 5制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的。,关注之一: 药用辅料选用基本原则,（1）与原研产品“相同相近” （2）所用辅料的种类及用量应尽可能少 （3）尽可能采用常用辅料 （4）特别注意:注射剂-应采用符合注射规格的辅料,特别注意: 静脉注射剂- 处方中加入抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增溶剂等 眼用制剂- 处方中加入防腐剂等 可能影响产品安全性和有效性的辅料应视具体情况进行定量检查,并列入稳定性考察项。,重点:辅料中杂质的控制,辅料中可能含有的高风险杂质 羟丙基-环糊精中的-环糊精 卵磷脂中的溶血磷脂 吐温中的环氧乙烷 辅料中风险高、含量易增加的杂质 Vc抗氧剂被氧化后的毒性杂质 PEG中的过氧化物 苯甲醇中的苯甲醛、苯甲酸,特殊溶剂的质量控制: 丙二醇 环氧丙烷 一缩二丙二醇 二缩三丙二醇 - 乙醇 乙醛、乙酸 乙缩醛 苯 - 大豆油,关注之二: 制备工艺过程的 控制与验证,关注各种工艺的关键步骤, 如： 湿法制粒压片工艺- 原辅料的处理、混合、制粒干燥、压片 直接压片工艺-原辅料的处理、混合、压片 终端灭菌工艺-原辅料的处理、混合、过滤、灭菌 无菌生产工艺-原辅料的处理、混合、过滤,实例 1. 固体口服制剂的全程控制与工艺验证,XXXX片剂 处方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺:干粉直接压片 原辅料过筛原辅料的混合与润滑剂的混合直接压片包衣,实例2：无菌冻干粉针工艺优化与验证,关注之三: 制剂处方工艺变更 研究的思路,按照质量一致性评价有关技术要求: 生产企业首先自行开展拟评价品种质量一致性评价的研究 溶出曲线与原研产品相似-OK 溶出曲线与原研产品不相似-? 如需变更制剂处方工艺的，应按药品注册管理办法的相关要求进行申报,第一步:进行变更风险分析,重点关注: 处方的变更是否会引入特殊辅料的使用,该辅料是否会引发安全性问题; 工艺的变更是否涉及无菌工艺改变,产品的无菌保证度是否会下降; 处方工艺的变更是否会导致杂质谱的改变; 处方工艺的变更是否会导致制剂特性的改变,是否会引起制剂溶出行为,含量均匀度等发生改变;,由于处方组成的改变,是否需对原分析方法再验证或重建; 制剂特性的改变,是否会引起生物利用度的改变; 制剂处方工艺变更是否会导致稳定性发生变化;,96,第二步: 按当前的法规要求完善质量控制体系,生产过程控制:工艺研究与验证需符合现行的技术要求; 质量控制与质量标准:按照现行认可的标准和要求 -最新版的国际通用药典 -化学药品杂质研究指导原则 -化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 - 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 对比研究: 与原研产品进行全面的质量对比研究,重点问题之三 强调 桥接的研究思路 对比的研究策略,研究思路保证一致性： 全面掌握被仿制药品的安全有效性及质量控制信息； 核心是保证同质性以同产品进行质量对比研究，并进行验证性临床试验。,质量对比研究不能局限于采用三批研制样品与一批已上市对照样品按照国家药品标准进行简单的质量对比“检验” 。 质量对比研究的核心: -“对比的研究” “对比的检验”,重点关注之一. 聚集状态-“晶型”的一致性,为什么要进行多晶型的研究? 晶型是药物的重要固态特征之一. 药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压等。 药物的不同晶型，由于溶解度和溶出速率的不同,从而影响药物的吸收和生物利用度,进而导致临床药效差异。,实例1. 阿德福韦酯,实例2.尼群地平,104,重点关注: 仿制药研发与评价中 的晶型问题,首先应详细调研原研产品是否存在多晶型现象,评估晶型问题的重要性,并采取相应对策。 -对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息; -通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。,注意: 国内早期上市的难溶性的药物的口服固体制剂,在上市前的研究工作中可能存在未对晶型问题深入研究或关注的情况,也未与原研产品进行人体生物等效性试验,因此就可能存在与进口原研产品是否生物等效的问题。 仿照该类产品一定要选择原研产品作为对照药品进行仿制！若原研产品与国内早期上市的仿制药晶型不同,一定要以原研产品的晶型作为仿制目标！,若因规避专利等原因开发与原研产品不同的晶型,应当满足以下条件: 1)新晶型原料药的制备工艺能够保证生产的每批样品晶型一致; 2)新晶型原料药的稳定性能够保证在贮存期内质量符合要求; 3)该药物的制剂若为非溶液型制剂,新晶型原料药的制剂应当与原研产品生物等效; 4)新晶型原料药的制剂稳定性不低于原研产品。,重点关注之一. 聚集状态-“粒度”的一致性,为什么要进行粒度研究? 对一些要制成固体或混悬剂的原料药,其粒度会显著影响制剂的溶出速率、生物利用度和/或稳定性。,109,原 料 药 粒 度 考 察,制剂是否为固体或 含有不溶性原料药 的液体试剂？,否,对液体制剂，其原料药的 粒度认可标准不做要求,是,1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度 的关键因素？ 2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？ 3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？ 4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？ 5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？,如果任一条会影响,制定认可标准,如果均不影响,不必制定认可标准,-ICH Q6A 原料药粒度考察决策树,实例.格列苯脲,重点关注之二. 药物的固体口服制剂体外释药特征的一致性,1.有关概念,固体制剂口服给药后,药物吸收取决于: 药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。 由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。 高溶解度药物最高剂量规格的制剂能在pH值1.08.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物绝对生物利用度超过90%的药物。,113,溶出度核心理念:多条溶出曲线是 口服固体制剂的“指纹图谱” 溶出度试验的意义： （1）评价制剂批间质量的一致性； （2）指导新制剂的研发； （3）在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。,114,2.国外药政部门的经验借鉴 -日本作法,日本于1998 年推出的“薬品品質再評価工程”的主要目的是保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度; 使同一制剂的不同产品均能具有相同的生物等效性。 采用的手段是通过全面、细致、严格的体外溶出度试验来对药品的内在品质进行评估。,其内容是: 通过“在严格的溶出度试验条件下, 在各种介质中均具有较高的、一定的溶出曲线”这一要求, 来提高体内外相关性 , 从而大力推动药品生产企业对制剂工艺的充分研究。 最终延伸至: 使用溶出曲线来严格控制药品的内在品质。,日本“薬品品質再評価工程”实施的理念: 药物主要在消化道吸收, 由于人体内环境千差万别, 故消化道内的体液pH值也各不相同。一个优良药物, 应不受pH 值的影响, 在各种环境下均能有所释放、从而被吸收; 而一个低品质药物, 则可能只在一种pH值介质中释放、在其他pH值介质中就难有表现了。 所以日本规定采用4种不同pH值的溶出介质来模拟消化道内的体液(分别为1.2 , 4.0 , 6.8 和水) 。,溶出介质中如加入表面活性剂(不可加入有机溶剂) , 也应尽可能采用低浓度, 以增强对于不同来源的同一药品进行评价时的区分力, 进而体现出彼此间制剂工艺的优良与否。同时, 转速为模拟人体消化器官的蠕动。 所以一个高品质药品, 应能在低转速条件下也能具有一定的释放, 这样便可保证其对于中老年患者的有效性和广泛性。所以, 衡量制剂工艺优良与否、评价固体制剂内在品质的关键应是在低转速下、在各种pH 值溶出介质中该制剂均能有一定的释放和溶出。,日本将该思路引伸至仿制药的质量评价, 要求仿制药必须达到以下3项要求: (1) 生产规模: 10万单位、个别昂贵品种可适当降低生产规模。 (2) 在至少4种pH值溶出介质中与原研制剂的溶出曲线进行比较, 均应一致，即f2 因子大于50 ; 且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。 (3) 产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等, 均采用溶出曲线的一致性来评价。,-美国作法,美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月起,推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量,即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况; 其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点,并规定采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估(f2因子需大于50) 。,该做法的出发点与日本是完全一致的, 仅是日本采用4条曲线来评价, 美国选取了其中1条最能反映内在质量的曲线而已。 该pH值选取的出发点一般可有: (1) 该药物在体内消化道吸收部位的pH值; (2) 最能灵敏地反映制剂生产工艺变化的那条曲线; (3) 4条溶出曲线中最难做到的那条,即溶解度最低的那条。,美国FDA 药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月推出了“固体制剂溶出曲线数据库”( / script s/ cder/dissolution/),该数据库每季度更新1次。并对收到的比较集中的问题, 特地设立了回答网址: /cder/ dmethods/ FAQ.htm 该部还指出, 每一品种的溶出曲线试验方法亦非一成不变, 可随着研究的深入与时间的推移适时变更。,-中国SFDA作法,国食药监注 2010 387 号文：化学药品CTD格式申报资料撰写要求 2010年9月 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 （初稿） 2012年10月 仿制药质量一致性评价工作方案 2013年2月,123,根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）： BCS1：高溶解度-高渗透性 BCS2：低溶解度-高渗透性 BCS3：高溶解度-低渗透性 BCS4：低溶解度-低渗透性 上述分类原则可作为制定体外溶出度量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。,3.生物药剂学分类系统,BCS1：高溶解度-高渗透性 溶出速率直接决定吸收速率; 药物吸收的限速步骤为胃排空时间; 制剂均一性影响临床安全性与有效性; 溶出受介质,溶出条件影响较小; 服药个体间差异较小; 溶出与体内相关的可能性不大;,125,BCS2：低溶解度-高渗透性 溶出速率直接决定吸收速率, 溶出度可能是药物吸收的限速步骤; 影响溶出的因素多,如:介质种类,pH,离子强度等; 考察多种介质条件下的溶出曲线,与原研产品比较: -有机酸药物:重点考察pHpKa介质中的溶出; 建议测定两个时间点,第2点溶出应达到85%; 溶出与体内相关性可能较大,126,BCS3：高溶解度-低渗透性 透过生物膜的速率为药物吸收的限速过程; 溶出速率的变化不一定会导致药物吸收速率的明显变化; 为保证药物吸收速率,溶出速率不应太慢,否则影响吸收速率,或错过吸收窗,导致生物利用度下降; 溶出与体内相关的可能性不大;,127,BCS4：低溶解度-低渗透性 影响溶出与吸收速率的因素较多; 确定限速过程 溶出-限速过程:同BCS2 渗透-限速过程:同BCS3 制备口服制剂比较困难,128,对于BCS1类及部分BCS3类药物制剂: 以0.1mol/L盐酸为介质，15min溶出度达85%以上，即可保证药物的生物利用度不受溶出的限制,可免作BE; 对于BCS2类药物制剂: 溶出可能是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。 是一致性评价的重点。这些类型药物目前又多是较为热门药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。,129,4.具体试验方案设计,选择参比制剂- 查询该品种是否有进口制剂、原研制剂、或国内合资厂家产品，力争获得作为参比制剂。 选取一个在有效期内批号的样品进行试验,一般情况下生产规模应不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位。,确定溶出介质:,溶出介质的体积一般为500、900或1000 mL; 一般应采用pH值1.26.8的水性介质,一不应超过pH 8.0 。通常采用pH 1.2溶液; pH 4.0醋酸盐缓冲液; ;pH 6.8磷酸盐缓冲液以及水等四种溶出介质。 尽量不采用水作为溶出介质，因其pH值和表面张力可能随水的来源不同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变;,131,对于难溶性药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂( 0.5%) ，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。应注意不同质量的表面活性剂对试验结果带来的显著影响。 不建议在溶出介质中使用有机溶剂。 某些制剂和组分对溶出介质中溶解的空气较为敏感，因此需要进行脱气处理。,132,确定温度、转速:,所有普通口服制剂的溶出试验均应在370.5的条件下进行; 溶出度试验过程中应采用较缓和的转速。一般情况下篮法转速为50-100 转/分钟；桨法转速为5075转/分钟;小杯法:不提倡使用。 对于容易产生漂浮的片剂或胶囊，建议采用篮法。当必须采用桨法时，可使用沉降篮或其他适当的沉降装置。,133,确定取样点数:,快速溶出的高溶解性药物制剂: 单个时间点; BCS2类、溶出缓慢的制剂: 两个时间点; 缓释制剂 # 药物作用8小时:至少3个时间点; # 作用12-16小时:推荐4个时间点; # 作用24小时或以上: 推荐5个时间点;,134,确定取样时间:,BCS1、3类(高溶解性和快速溶出的药物): 取样时间点一般为3060分钟，溶出限度通常应在70不少于85; BCS2类(溶出较慢或水溶性差的药物): 第一点:15分钟 第二点:30、45或60分钟,溶出量应不低于85%,135,溶出曲线的比较 : - 非模型依赖的相似因子法,136,137,测定差异因子和相似因子的具体步骤如下： （1）分别取受试（变更后）和参比产品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。 （2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。 （3）f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具有等效性。,138,适用条件: 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。 药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。 第一个取样时间点（如15 分钟）的溶出量相对标准偏差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过10%。,139,- 非模型依赖多变量置信区间法,适用于: 批内溶出量相对标准偏差大于15%的产品 （1）测定参比样品溶出量的批间差异，以此为依据确定多变量统计矩（MSD）的相似性限度。 （2）确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩。 （3）确定受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩的90%置信区间。 （4）如果受试样品的置信区间上限小于或等于参比样品的相似性限度，可认为两个批次的样品具有相似性。,140,- 模型依赖法,选择最适当的模型比较拟合标准批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出度曲线。建议采用不多于三个参数的模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型）。 根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。 根据参比样品拟合模型的参数变异性，设定相似区间。 计算受试和参比样品拟合模型参数的MSD。 确定受试与参比样品间溶出差异的90%置信区间。 比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比样品具有相似的溶出曲线。,141,5. 小结:,对原研产品进行剖析,测定固有溶出速率; 确定其生物药剂学分类; 充分的体外溶出试验准备- 确定方法,校准溶出仪等 重点解决以下问题- 批内溶出不均一 原辅料混合不均匀 颗粒流动性不好 压片不均匀 片重差异偏大 包衣不均匀 批间溶出不均一 生产工艺不稳定 原辅料