基于VolSurf参数的苯基哌嗪类化合物的QSAR研究毕业论文.docx

浙江大学大学宁波理工学院学士学位论文宁波理工学院毕业设计（论文）题 目 基于VolSurf参数的苯基哌嗪类化合物的QSAR研究基于VolSurf参数的氨基喹啉衍生物的QSAR研究姓 名 夏 晶 晶 学 号 3120516011 专业班级 制药工程122班 指导教师 胡桂香 分 院 生物与化学工程分院 完成日期 2011年 5月27日 24摘 要在多巴胺D3受体配体领域中，近10年内取得了许多进展。大量的多巴胺D3受体配体被开发应用，包括多巴胺受体激动剂和拮抗剂。新型的多巴胺D3受体选择性拮抗剂可用作精神分裂症等精神病的治疗，而多巴胺D3受体激动剂或部分激动剂则可用于药物成瘾或帕金森综合症的辅助治疗。本文首先对130个苯基哌嗪类化合物的结构进行搭建并优化，然后用VolSurf软件计算结构参数，使用偏最小二乘分析方法建立QSAR模型，得到较好的结果（r2=0.73，q2=0.58）。参数分析表明：疏水基团和亲水基团均对苯基哌嗪类化合物的活性有影响，疏水基团对化合物活性的影响比亲水基团对化合物的影响要大；疏水性区域与亲水性区域与化合物分子的质量中心不平衡性越小，分子活性越高；小的分子极化率对活性有利；两亲矩越大，化合物的活性越高；同时，小的分子体积和表面积也对活性有利。关键词： 多巴胺D3受体；苯基哌嗪；VolSurf；定量构效关系（QSAR）；偏最小二乘分析（PLS）AbstractIn the Dopamine D3 receptor ligands field, much progress has been made at the last 10 years. A large number of dopamine D3 receptor ligands have been developed and applied, including dopamine agonists and antagonists. The new dopamine D3 receptor antagonist is used for the treatment of schizophrenia and other mental illness. While the dopamine D3 receptor agonists or partial agonists can be used in drug addiction or Parkinsons disease in the adjuvant therapy. In this article, the structures of 130 Phenylpiperazine compounds were built and its parameters were calculated by VolSurf software. Then the QSAR models were built by PLS analysis, and good results (r2=0.73，q2=0.58) were obtained. Parametric analysis showed that hydrophobic groups and hydrophilic groups both effected on the activity of Phenylpiperazine compounds. The hydrophobic group of compounds was more important than the hydrophilic group. The smaller the imbalance of the hydrophobic and hydrophilic regional center and the mass of molecules was, the higher the molecular activity was. The smaller molecular polarizability was beneficial to the activity. The longer amphiphilic moment and the smaller molecular volume and surface area were the favorable factors to the activity.Keywords: Dopamine D3 receptor; Phenylpiperazine; VolSurf; Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR); Partial Least Squares (PLS)目录第一章 文献综述1 1.1研究内容与方向11.1.1研究背景与意义11.1.2 多巴胺(DA)与多巴胺受体配体11.1.3 计算机辅助药物设计3 1.2 研究方法4 1.2.1 分子模型设计和理论计算方法4 1.2.2 分子动力学模拟退火5 1.2.3 定量构效关系（QSAR）5 1.2.4 统计分析方法6 1.3 VolSurf参数和计算7 1.3.1 VolSurf软件7 1.3.2 VolSurf参数8 1.4 本论文的基本思路和应解决的问题9第二章 苯基哌嗪类化合物的QSAR研究11 2.1 实验数据11 2.2 分子构建与优化162.3 分子动力学模拟退火16 2.4 VolSurf计算16 2.4.1 模型A的构建172.4.2 模型A的分析17 2.4.3 模型B的构建19 2.4.3 模型B的分析19总结和展望25参考文献26致谢27第一章 文献综述1.1 研究内容与方向1.1.1 研究背景与意义结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。随着环境污染和艾滋病的传播，结核病发病率越发强烈。除少数发病急促外，临床上多呈慢性过程，常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、吐血等呼吸系统表现。自1993年世界卫生组织宣布全球进入结核病紧急状态以来，结核病一直严重威胁着各国公共卫生安全及人类生命健康。据2010年全国第五次结核病流行病学调查估计，我国年发病人数为130万，占全球新发病人数的14.3，是全球第二大结核病高负担国家。综上所述，抗结核药物的出现对于缓解上述问题具有重要的作用1-2。 当前对于结核病的治疗方法仍然以发现和预防为主，而现今的抗结核药物的作用机理主要是快速彻底杀灭或抑制病灶内大量活跃繁殖的结核菌群（A菌群），以及消灭缓慢和间歇繁殖的B、C结核菌群，以减少复发。目前最常用的抗结核药物三类，根据性能将抗结核药物划分为全效杀菌剂、半效杀菌剂、抑菌剂三类，通过各自的性能和药理来对结核病菌发生相应的作用3。但这对于结核病而言，并没有实质上的突破。近几年来，随着在药物方面的突破，抗结核药物的出现在很大程度上缓解了结核病的扩散。 喹啉是一个具有较强药理活性的环核。一些化合物的分子中引入喹啉环之后，会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。而氨基喹啉(Aminoquinoline，AQ)作为喹啉类重要衍生物，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的生物活性，因而在药物筛选中首先被关注并得到广泛应用，并以其为基础进行了大量结构修饰研究。 氨基喹啉衍生物对抗结核病具有较好的药学活性，而化合物定量构效关系的研究是发现新药的前期关键性工作，可以为筛选获得较佳活性的化合物提供强有力的实验基础。因此，我们研究的方向是拟采用VolSurf等软件，采用相关分析和聚类分析研究它们之间的关系，对91个氨基喹啉衍生物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究，找出影响抗结核活性的结构因素，建立具有一定稳定性和预测能力的QSAR模型，为提高抗结核活性提供一定的结构改造建议或理论指导，得到较佳的抗结核药物，为更好地治疗结核病做出了努力。1.1.2氨基喹啉衍生物喹啉及氨基喹啉 喹啉是一个具有较强药理活性的环核。一些化合物的分子中引入喹啉环之后，会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性。许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。 而氨基喹啉(Aminoquinoline，AQ)作为喹啉类重要衍生物，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的生物活性，因而在药物筛选中首先被关注并得到广泛应用，并以其为基础进行了大量结构修饰研究。氨基喹啉及其大量衍生物不仅在抗疟疾、抗高血压和抗结核中作用显著，而且由于其对金属离子良好的配位性和相对较高的选择性，在化学分析方面也得到了越来越多的研究和应用。同时，氨基喹啉作为DNA等生物大分子的嵌入体、荧光探针，在分子生物学中也得到了广泛应用 6。表1列举了少数氨基喹啉异构体的部分物理性质数据，由pKa大小可以看出各异构体碱性的强弱。Albert和Goldaere最早测试并系统比较了氨基喹啉的碱性，其中2-氨基喹啉和4-氨基喹啉表现了异乎寻常的强碱性。根据共振理论，氨基喹啉以氨基互变异构体形式存在，而碱性较强的几种氨基喹啉都能有稳定的亚胺互变异构体存在，且具有相对较高的离子共振能，这使得它们更有可能稳定地以离子态存在，因而表现出较强的碱性。相比而言，碱性较弱的氨基喹啉相应的共振态较不稳定7。表1 氨基喹啉部分物理数据Quinoline seriespKa在水中/20mp/2-aminoquiline7.341303-aminoquiline4.95944-aminoquiline8.46695-aminoquiline5.511086-aminoquiline5.621167-aminoquiline6.65948-aminoquiline3.9365quinoline4.94bp132/5.32kPa氨基喹啉衍生物抗结核活性结核病是由结核分支杆菌引起的慢性细菌感染性疾病。结核分支杆菌是一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂，这种类脂是有高度亲水性的，而且对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性。2003年，Jain等人报道了一系列新型4-甲基喹啉化合物26和27的合成及其抗结核活性（图1）。结果表明，在所有测试化合物中，C-2和C-8位连有环戊基的4-甲基喹啉化合物27a活性最高，在6.25g/mL浓度(MIC)下对结核分支杆菌H37Rv的抑制率为100%。而2,8-二环丁烷-4-甲基喹啉(27b)在12.5g/mL浓度(MIC)下对结核分支杆菌H37Rv的抑制率为100%，而单取代的喹啉化合物的抑制活性比双取代的差很多。而喹啉环上为支链烷烃或支链烷烃取代时，活性都降低许多3,5。图1 26、27号化合物的结构在以上研究的基础上，该课题又报道了4个系列Series-1Series-4环取代喹啉化合物的合成及抗结核分枝杆菌活性。实验结果表明，化合物28 (R1R2c-C6H11，R3NO2，Series-1)和29 (R1OC7H15，R2NO2,Series-4)对结核分支杆菌H37 Rv的活性最高，MIC值为1 g/mL，抑制率为99%，它们的活性完全可以和一线抗结核药异烟肼相提并论。则除环烷烃基团取代是必要之外，含有支链烷氧基基团和硝基基团也使喹啉环的抗结核活性增加。毫无疑问，这些化合物将成为研制新型高效抗结核药的重要先导化合物3。图2 28、29号化合物的结构1.1.3 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计是计算机辅助设计技术与合理药物设计过程的结合。通过计算机的功能，如计算、数据的存储和处理、显示、预测以及逻辑判断、图形显示等，来进行药物设计。节省了时间、提高了精确度和准确度，节省了大量的人力、物力和财力，便于设计师的充分发挥。合理的药物设计是依据生物化学、结构生物学、分子生物学、遗传学、细胞生物学等学科的研究结果，针对药物作用靶点的结构、功能及与药物作用的方式，作用机制和反应机理及其代谢的途径来设计针对性强、活性好、副作用小的新药。计算机辅助药物设计的出现大大加快了研制新药的步伐，因其便利性和可靠性，能进行直观的设计，更快更有效地指导人们针对性地研发新药6-8。1.2研究方法1.2.1 动力学模拟退火模拟退火法（Simulated Annealing Algorithm）是是建立在牛顿力学基础上的分子模拟方法，它是用自由能微扰方法计算体系自由能、熵等热力学参数的基础。在药物设计中，一项非常重要的工作就是寻找所有可能存在的构象，再逐步限制构象的数目，寻找出那些符合条件的构象。分子动力学可以模拟分子中原子在不同温度下的运动情况，从而可以研究给定温度下分子构象的变化。动力学模拟退火是一种非系统搜索方法，它是在高温下进行动力学模拟，使分子跳过大多数构象势垒。从高温慢慢降低温度，使分子跌入一个低能构象的谷底，然后用能量优化的方法确定所得构象的结构。模拟退火方法可有效地寻找分子的优势构象，因为其取舍构象时不但能接受能量下降的变化，也可接收部分能量上升的变化，由此能找到能量最低点。此外，它不依赖于起始构象，能够翻越在正常分子动力学条件下不能翻越的能垒，消除了人为偏差8,9。1.2.2 定量构效关系（QSAR）定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationships)研究的就是找出药物分子结构性质与它们活性之间的数学关系，从而预测出活性高的药物分子结构的药物设计方法。QSAR主要用于先导化合物的优化，现已成为药物结构改造的一个有力工具，同时也在药物开发中得到了广泛的应用7-9。定量构效关系方法大体可以分为两类: 二维定量构效关系(2D QSAR)方法和三维定量构效关系(3D QSAR)方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用7。定量构效关系的基本过程：第一步，收集药活性数据；第二步，提取参数；第三步，活性数据与分子性质参数汇总；第四步，选择适当建模手段；第五步，建立模型；第六步，模型验证等。目前的QSAR研究呈现出以下几个特点：综合性、理论性、智能化、程序化、实用化。在QSAR研究中，通常以产生标准的生物效应时药物的摩尔剂量或摩尔浓度的负对数log(1/C)表示生物效应的大小。然而标准生物效应较多采用剂量-效应曲线的敏感部位，如用酶抑制剂抑制50%专一结合的药物的量浓度半数抑制浓度（IC50）、半数致死的摩尔量（LD50）、半数效应浓度（EC50）以及产生50%最大效应药物的量浓度（ED50）等来表示6,7 。1.2.3 统计分析方法（一）主成分分析法（PCA）主成分分析法（Principle Component Analysis）首先是K.皮尔森对非随机变量引入了的主成分分析法，尔后是H.霍特林将此应用到了随机向量，目的是为了数据降维。通过排除了众多化学信息中重叠的部分，建立尽可能少的新变量，设法使新变量和新变量之间互不相关，但它们又要在我们需要的信息面前尽可能保持原有的，从而体现出原始变量中的大部分信息。主成分分析（PCA）的信息的大小通常用离差平方和或方差来衡量。（二）偏最小二乘分析（PLS）偏最小二乘分析（Partial Least Squares, PLS）方法是指，在考虑变量相关的前提下，也考虑因变量以至获得新变量（潜变量）。偏最小二乘分析（PLS）方法的优点有以下几点：一是对自变量间的非共线性要求不苛刻，能合理提出自变量影响活性的有效信息，使偏最小二乘方程的信息容量能够更大更全面；二是当自变量数超出样本数时，能得出具有统计意义的方程（传统的线性回归方法MLR要求样本数至少是变量的5倍以上）；三是主成分中包含因变量的成分（传统主成分分析方法中的主成分不含因变量成分）；四是运用了交叉验证（Cross-validation）降低了偶然相关性，模型过拟合大为改进，因此模型预测能力变强6-8。1.3 VolSurf参数和计算方法1.3.1 VolSurf软件概况VolSurf是最近发展起来的一种新的计算方法，它采用映像处理方法，把读入或计算得到的三维分子相互作用场转化为容易理解和解释的简单分子参数。这些参数具有很明确的化学含义，可以定量描述分子的大小，形状，极性，疏水性以及它们之间的平衡。与探针相关的VolSurf参数共111个，加上MW和POL共113个参数。VolSurf通过使用预先计算的模型，可以预测大量关于化合物吸收，分布，代谢以及排泄（ADME）性质，计算出独特的ADME相关的参数，并进行统计分析来产生活性或特征的预测模型。VolSurf的应用主要有以下几个方面：预测药物候选化合物的ADME特征;计算相关参数以产生ADME模型;优化化合物的药代动力学特征;化合物库的虚拟筛选 7-9。VolSurf的应用主要有：预测药物候选化合物的ADME特征；计算相关参数以产生ADME模型；优化化合物的药代动力学特征；化合物库的虚拟筛选10。1.3.2 VolSurf参数VolSurf参数，又名VolSurf描述符，每一个参数都具有一个明确的化学意义。由这些参数产生的参数可以定量描述分子大小、形状、极性、疏水性以及它们之间的平衡。参数可以分以下几类，参数后的1-8数字表示探针与靶标分子相互作用的8个不同能级（表1）：表1 VolSurf描述符分类参数介绍参数含义分子大小形状参数分子体积 ( V )水探针可达到的表面积所包围的体积分子表面积 ( S )水探针围绕靶标分子滚动时可接触的表面积体积表面积比值 ( R )分子表面褶皱程度V/S分子球形 ( G )S/Sequiv,Sequiv是相同体积时的球形表面积。分子球形型性和柔性。亲水区域参数亲水性参数 (W1-W8 H2O)水探针与靶分子在8个能量级水平相互作用容量因子 (Cw1-Cw8 H2O)亲水区/分子表面积相互作用能矢量 ( IW1-IW8 H2O )分子量中心与亲水性区域的不平衡性疏水区域参数疏水性参数 ( D1-D8 DRY )疏水探针与靶标分子在8个能量级水平相互作用产生的疏水性区域相互作用能矢量 ( ID1-ID8 DRY )分子量中心与疏水性区域的不平衡性水探针相互作用局部相互作用能量最小值 ( Emin1-Emin3 )水探针与分子间相互作用的最小能量值能量最小值距离 ( D12 D23 D13 )水探针与靶分子作用时，局部最小的三个相互作用能间的距离亲水-疏水关系两亲矩 ( A )从疏水域中心到亲水域中心的向量临界堆积参数 ( CP )表示疏水部分与亲水部分的比值亲水性-亲脂性平衡 ( HL1-HL2 )亲水-疏水平均值混合参数极化率 ( POL )平均分子极化率氢键 ( HB1-HB8 )极性探针与靶标分子相互作用时，后者的氢键容量分子量 ( MW )分子质量1.4本论文的基本思路和应解决的问题1.4.1论文的基本思路氨基喹啉衍生物对抗结核病具有较好的药学活性，而且对化合物定量构效关系的研究是发现新药的前期关键性工作，可以为筛选获得较佳活性的化合物提供强有力的实验基础。所以，本论文拟采用VolSurf、sybol软件，采用相关分析和聚类分析研究它们之间的关系，对91个氨基喹啉衍生物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究，找出影响抗结核活性的结构因素，建立具有一定稳定性和预测能力的QSAR模型，为提高抗结核活性提供一定的结构改造建议或理论指导，得到较佳的抗结核药物，为更好地治疗结核病做出了努力。1.4.2要解决问题氨基喹啉衍生物对抗结核病具有较好的药学活性。而化合物定量构效关系的研究是发现新药的前期关键性工作，可以为筛选获得较佳活性的化合物提供强有力的实验基础。我们目前要解决的主要问题是：一是如何确保用sybol绘制的91个氨基喹啉衍生物结构正确；二是如何在合理的范围内删除参数和化合物个数，使模型的相关系数R20.8，预测系数q20.6，并且使预测能力达到较佳。第二章 氨基喹啉衍生物的抗结核QSAR研究2.1 实验数据化合物实验数据来自文献4,12,13，共91个化合物。化合物分子式列于表2。表2 91个化合物结构式No.Compound StructureNo.Compound Structure123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990912.2分子构建与优化 本实验中，用到了91个氨基喹啉类化合物的分子，它的母体结构见图1。图1 氨基喹啉类化合物母体结构用Sybyl6.8软件对91个苯基哌嗪类化合物分子结构进行构建，化合物结构式见表2。若是91个化合物，则无法在规定的条件下使预测能力达到标准，就无法进行氨基喹啉衍生物的QSAR研究。就通过化合物结构的差异，将91个化合物分为两组，A组(第1-43个化合物)和B组(第44-91个化合物)。A组内活性最高的化合物39，其活性为（MTB supercoiling assayb(IC50/ mM)=0.63）；B组内活性最高的化合物76,其活性为（MTB supercoiling assayb(IC50/ mM)=0.62）2.3分子动力学模拟退火2.3.1A组以活性最高化合物39为模板分子，使用Sybyl6.8软件包进行化合物分子动力学模拟退火计算，模拟退火的计算条件见表3。表3 模拟退火的计算条件Tmax/K Tmin/K t/fs t/fs No. of Cycles1000 300 1500 1500 30从每一轮模拟退火中选出能量最低的构象，一共是30个，并在Tripos力场下，用Gasteiger-Hckel电荷，对这30个构象进行优化，收敛标准为0.01。从中选择能量最低的构象（即化合物25）作为模板，在这一基础上，使用Sybyl6.8软件包构建其余129个化合物分子式，并对这130个化合物（见表2）进行进一步优化。2.4 VolSurf计算用VolSurf/GRID计算化合物的三维分子场。选择了效果最佳的2个探针（水探针OH2、疏水探针DRY）与130个目标分子相互作用，并在不同的能量级别计算探针与130个目标分子的相互作用，结果产生与探针相关VolSurf参数共78个。分子的结构参数以及它们与活性之间的关系用主成分分析(PCA)和偏最小二乘分析(PLS)进行处理分析。模型的潜变量数用留一交叉验证方法得到。共建立2个PLS模型，分别为模型A和模型B：模型A包括整个样本集，模型B为101个样本的训练集和27个化合物的预测集的组合。2.4.1模型A的构建模型A，即整个样本集130个化合物（活性实验值为pKi，数据见表4）。首先用130个化合物建立模型A，通过查看二维分布图，删除了2个偏差较大的化合物51，130，在模型主成分为10的情况下，r=0.76，q=0.47。分析原因，可能是由于78个参数过多，有些参数对预测结果产生负影响造成的，所以使用程序自带的部分因子设计（fractional factorial design, FFD）技术选择有效变量，保留那些不确定变量，使得模型在主成分数为7的情况下，r0.73，计算标准偏差（SDEC）= 0.47，q0.60，变量数从78下降到60。从实验数据可知该模型的相关性较好。化合物实验值和计算值和预测值见表4，样本集的实验值和计算值相关性见图2。主成分分析（PCA）显示变量信息主要集中在前五个主成分里，并且越靠前，主成分所包含的信息量越丰富。删除的51，130这2个样本，其活性数据分别为7.40，6.49。而全集130个化合物的活性值范围为6.499.89。这些数据在这个范围中，所以活性并不一定是导致样本删除的决定因素。130被删去可能是因为其活性过低；51被删去，可能是因为结构上存在问题，也有可能是取代基的性质差异过大。2.4.2 模型A的分析图2 模型A中实验值与计算值的相关性图3 VolSurf参数与苯基哌嗪类化合物的PLS相关系数图 根据图3，Volsurf提取的参数相关性图，我们可以利用Volsurf提取的参数系数的正负性来阐述这些参数对化合物的活性的影响。从图中我们可以看出亲水性参数W3OH2W5OH2与化合物的活性存在负相关，可以说明亲水探针与目标分子在3至5能量级上相互作用产生的的亲水区域越大，对化合物的活性有抑制作用。而在第1、第2、第6、第7和第8级的能量级上(W1OH2、W2OH2、W6OH2、W7OH2和W8OH2)产生的亲水区域越大对化合物的活性却是有促进作用的。分子疏水性区域的参数(D2、D6、D7、D8)与化合物的活性也是存在负相关，可以说明相互作用产生的分子疏水区域越大，目标分子的活性越低。疏水性参数在第八能量级上产生的作用却是相反的。亲水性区域的相互作用能矢量IW1IW6OH2系列参数与化合物的活性存在正相关，表明分子量中心与亲水区位置的不平衡性越弱对化合物的活性有促进作用，且作用是较强的。而IW7和IW8参数与化合物的活性存在负相关，说明亲水区域的相互作用能矢量在第7和第8能量级上产生的作用是相同的。疏水性区域的相互作用能矢量ID1、ID3、ID4和ID5与化合物的活性存在正相关，说明分子量中心与疏水性区域中心之间的不平衡性对化合物的活性是有利的，同时LogP越大，对化合物的活性也是有利的。DIFF(扩散率)与化合物生物活性成负相关，说明生物活性越小，越不容易扩散，越不容易穿透生物膜。而亲水性亲脂性平衡(HL1HL2)和容量因子(CW2CW8)与活性都存在负相关性，这说明亲水性越强对靶标分子的活性是不利的。D12DRY参数与化合物活性的负相关的关系表明分子内与疏水探针相互作用在第1和第2能量级之间产生的局部能量距离越大，对其活性越不利。Emin1DRY与活性都存在负相关性，表明疏水探针与靶标分子相互作用在第1能量级上产生局部能量，第1能量级越低，对靶标分子的活性是有利的。水探针与分子相互作用产生的三个局部最小能，Emin1OH2与活性都存在强的正相关性，表明分子在第1能量级上的能量值越高，能促进化合物的活性。BV系列参数的正负相关性反映了不同能量级上靶标分子极性基团的分布情况。分子极化率POL、分子体积V和MW与活性是负相关性的，反映分子体积越大对靶标分子的活性是不利的。分子表面积S和分子球形性G与活性成负相关的，说明分子小的表面积对其活性是有利的。总概而言，同时发现化合物的极性、体积及分子的大小、形状、极性、疏水性及其两者之间的平衡与苯基哌嗪类化合物的活性都存在关系的。 2.4.3 模型B的构建pKi越大，代表苯基哌嗪类化合物的活性越好；pKi越小，活性越差。 从128个化合物中选出101个分子作为训练集，其余27个作为预测集，首先对训练集的101个化合物建立模型，模型主成分数为5，参数为60个，r0.75和q0.54。实验值与计算值，预测值相关性见图4，模型对化合物的计算值和预测值列于表4。60个参数及其系数见图5，60个参数意义如下，125为水探针OH2产生的参数，分别为W1-W8， IW1-IW6，CW1-CW5、CW7，D23，BV12，BV22，BV31，BV32；2647为疏水探针DRY产生的参数，分别为D1-D7，ID1-ID8，Emin1DRY，D12DRY，BV11，BV12，BV21，BV22；5852为分子大小形状参数：V，S，R，G；5360为混合参数，分别为HL1，HL2， A，CP，DIFF，LogP，POL。2.4.4 模型B的分析图4 模型B中实验值与计算值，预测值关系图，图中“”为训练集，“”为预测集，直线由训练集拟合得到。图5 训练集苯基哌嗪类化合物的PLS相关系数图由图5可知，亲水参数IW7与pKi负相关，说明针对亲水区域时，在相互作用能矢量第7能量级分子表面的极性部分或者距离分子的质量中心很近，或者在分子相对的两端处于平衡；疏水区域参数D2、D6和D7与pKi负相关，同时其D1、D3、D4、D5都与pKi正相关，说明在在第2、第6和第7能量级上，疏水相互作用越小，活性越大，第1、第3、第4和第5能量级上则反之；针对疏水区域时，相互作用能矢量是指从分子的质量中心指向疏水性区域中心的矢量。相互作用能矢量ID1、ID3、ID4、ID5与pKi正相关，而其ID2和ID6、ID7和ID8与pKi负相关，说明在第1、第3、第4、第5能量级分子表面的某部分有大的疏水性区域，而在第2、第6、第7和第8能量级上，分子表面的疏水部分或者距离分子的质量中心很近，或者它们在分子相对的两端处于平衡。总体来看，分子内疏水基团对化合物来说，比亲水基团更重要。两亲矩A与pKi正相关，说明两亲矩越长，化合物穿透生物膜的能力越强，化合物的活性越好；分子体积V、分子表面积S与pKi负相关，说明体积小表面积小的分子活性好。另外，分子极化率POL和pKi呈负相关，说明分子极化率越小，苯基哌嗪类化合物的活性就越好。表4 苯基哌嗪类化合物的实验值、计算值和预测值NO.PkiModel AModel BCalc.Calc.Pred.19.499.039.0229.048.638.7038.858.208.1347.728.628.7558.378.358.5368.968.698.66NO.PkiModel AModel BCalc.Calc.Pred.78.829.349.2989.648.359.3699.309.429.34108.248.838.84119.269.219.21129.609.689.98139.779.118.95149.228.688.52159.898.838.60169.749.239.13179.449.449.51189.068.228.27199.488.908.79209.128.508.42218.928.818.73229.308.918.83239.108.488.43249.228.728.57258.688.548.53268.378.638.64279.289.319.31287.858.138.09298.969.179.16306.686.967.08317.807.827.95327.748.098.30337.708.238.40348.558.278.39358.377.877.94367.547.587.69377.598.038.09386.897.467.56396.597.027.07407.007.066.94417.026.966.84427.748.618.81438.598.508.52447.357.687.73456.627.287.3644477.407.986.38488.808.759.11NO.PkiModel AModel BCalc.Calc.Pred.498.708.938.04509.559.429.61517.40529.309.649.62537.426.376.19547.646.796.63555.856.756.88565.266.196.33577.628.037.90588.328.037.79598.468.238.06608.628.228.15619.579.129.02628.778.318.17639.399.519.52649.278.929.02658.028.088.22667.337.537.55678.308.528.49689.228.818.73699.248.658.49709.149.289.17718.948.988.99729.219.259.16739.218.828.42749.039.739.57759.749.679.46769.859.349.16779.898.908.67789.309.419.44799.419.1110.16809.009.059.0888828.558.758.89838.608.558.69848.048.608.63858.118.758.72868.188.658.80878.838.488.62888.028.528.71898.487.887.84908.748.077.99NO.PkiModel AModel BCalc.Calc.Pred.99928.208.428.61938.537.957.95947.498.138.32957.388.258.50967.818.318.29978.328.478.40989.168.798.62999.369.829.951009.379.449.461018.678.798.701029.349.039.211039.138.838.521049.1410.1610.201057.998.588.651067.808.308.681078.008.028.391087.718.048.111099.349.569.571108.928.908.931118.398.188.081127.718.218.261139.289.229.201149.128.478.241159.258.868.721168.889.099.161178.899.489.641189.008.468.141199.269.289.211207.838.268.1718171239.228.828.781249.309.189.221259.178.778.861268.828.608.741277.427.867.951287.637.767.901297.547.747.981306.50本文用所建立的模型对27个苯基哌嗪类化合物进行预测，活性实验数据来自文献4,12,13，化合物结构见表2。在模型主成分数为6情况下，预测结果最优，预测标准偏差（SDEP）为0.48。预测结果见图2.4。 将图3与图5作对比，可以发现，训练集60个参数和模型B的60个相同。除了W6OH2，W8OH2，EminDRY，D2DRY和IW1OH2这5个参数外正负相关性相反外，其余参数的正负相关性也相同。由此可以推出全集化合物和训练集化合物所建立的模型有较高的一致性。总结与展望多巴胺能系统参与机体的病理及生理过程，具有调节运动、情感和认知的功能。如果多巴胺神经传递发生紊乱或多巴胺受体失衡将会导致多种神经或精神方面的疾病，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈症和精神分裂症。在多巴胺D3受体配体领域中，在近10年内已经取得了许多进展。大量的多巴胺D3受体配体被开发应用，包括多巴胺受体激动剂和拮抗剂。新型的多巴胺D3受体选择性拮抗剂可用作精神分裂症等精神病的治疗，而多巴胺D3受体激动剂或部分激动剂则可用于药物成瘾或帕金森综合症的辅助治疗。然而对多巴胺受体配体的研究还不够成熟，还需要进一步的研究发展。从目前发表的文献可以看出，由于构建各种预测模型时，都采用以往文献报道的数值，由于实验室条件不同，测得的数值存在出入，这必然会影响模型的准确性。QSAR模型的可靠性是由q2和r2两个指标来评价的：q2 表示模型的预测能力，当q20.50时，模型的预测能力是比较好的。而r20.70时，表示数据的相性较好。本文重点对苯基哌嗪类化合物进行了基于VolSurf参数的QSAR研究。以活性最高的分子（化合物25）作为模板分子，对其进行动力学模拟退火，得到最低能量构象，在此基础上构建其余129个化合物分