狼疮性肾炎的肾血管病变.doc

蚈羈肄莁薄羈芇薇薀羇荿蒀袈羆聿芃螄羅膁蒈蚀羄芃芁薆肃羃蒆蒂肃肅艿螁肂膇蒅蚇肁莀芇蚃肀聿薃蕿聿膂莆袈肈芄薁螄肇莆莄蚀膇肆薀薆螃膈莂蒂螂芁薈袀螁肀莁螆螀膃蚆蚂螀芅葿薈蝿莇节袇螈肇蒇螃袇腿芀虿袆芁蒆薅袅羁芈蒁袄膃蒄衿袄芆莇螅袃莈薂蚁袂肈莅薇袁膀薀蒃羀节莃螂罿羂蕿蚈羈肄莁薄羈芇薇薀羇荿蒀袈羆聿芃螄羅膁蒈蚀羄芃芁薆肃羃蒆蒂肃肅艿螁肂膇蒅蚇肁莀芇蚃肀聿薃蕿聿膂莆袈肈芄薁螄肇莆莄蚀膇肆薀薆螃膈莂蒂螂芁薈袀螁肀莁螆螀膃蚆蚂螀芅葿薈蝿莇节袇螈肇蒇螃袇腿芀虿袆芁蒆薅袅羁芈蒁袄膃蒄衿袄芆莇螅袃莈薂蚁袂肈莅薇袁膀薀蒃羀节莃螂罿羂蕿蚈羈肄莁薄羈芇薇薀羇荿蒀袈羆聿芃螄羅膁蒈蚀羄芃芁薆肃羃蒆蒂肃肅艿螁肂膇蒅蚇肁莀芇蚃肀聿薃蕿聿膂莆袈肈芄薁螄肇莆莄蚀膇肆薀薆螃膈莂蒂螂芁薈袀螁肀莁螆螀膃蚆蚂螀芅葿薈蝿莇节袇螈肇蒇螃袇腿芀虿袆芁蒆薅袅羁芈蒁袄膃蒄衿袄芆莇螅袃莈薂蚁袂肈莅薇袁膀薀蒃羀节莃螂罿羂蕿蚈羈肄莁薄羈芇薇薀羇荿蒀袈羆聿芃螄羅膁蒈蚀羄芃芁薆肃羃蒆蒂肃肅艿螁肂膇 狼疮性肾炎的肾血管病变 （南京医科大学第二附属医院肾内科 江苏 南京 210011）肾脏血管病变是系统性红斑狼疮（SLE）患者常见的并发症，以往对狼疮性肾炎（LN）肾间质血管病变的意义认识不足，仅将其作为活动性指标，在病理分型及治疗选择上较少注意到肾间质的血管病变，20世纪90年代后，肾间质血管病变的研究逐步得到重视。已经表明，肾血管病变对LN的预后及治疗起着重要影响(1)(2)(3)(4)，对这些血管病变必须引起重视。肾血管病变是指LN患者肾脏具有的血管损害的总称。目前国外对肾间质血管病变的分类还不统一，但多数学者把这些血管病变分别归类于以下5种类型：免疫复合物沉积，非炎症性坏死性血管病变，血栓性微血管病，血管炎，栓塞性血管病变（肾静脉血栓，血栓性血小板减少性紫癜样综合征，抗磷脂抗体综合征）。1 免疫复合物沉积（immune complex deposits，ICD）ICD在LN患者比较常见。Descombes对169例LN患者血管病变的研究表明：30.2的患者存在ICD，其中表现为ICD病变（仅存在ICD）的患者为10.7。Columbia Presbyterian 医疗中心通过对153例LN患者肾活检研究发现：39的患者存在ICD。国内解放军肾脏病研究所在对169例弥漫增生性狼疮性肾炎（DPLN）血管病变的研究分析表明(5) ：16.1的DPLN患者存在ICD，而仅表现为ICD病变的患者为6.8(6)。ICD在年轻女性患者多见，常见于局灶增生性LN和DPLN，患者通常抗-DNA抗体滴度较高，血清补体水平较低。伴有ICD患者肾活检组织在光镜下通常无异常发现(1)(3)，血管壁无坏死及炎细胞浸润，无血栓形成；免疫荧光：沉积物含IgG、IgA、IgM和补体成分，电镜下可见沉积物为电子致密的稀疏、颗粒状结构，偶尔为指纹样或管状结构，通常在血管内皮下或中层肌细胞周围沉积。由于免疫复合物沉积的局灶性，而且光镜下通常无异常发现，因而此病变常被忽视。由于ICD多见于伴有免疫复合物沉积参与损害的DPLN，目前认为ICD是由于循环免疫复合物沉积所致，但免疫复合物沉积在其发病中的作用还不清楚。以往认为ICD型患者的临床表现和预后与无血管病变患者相似，但近期国内文献报道ICD型患者高血压和肾功能不全的发生率均高于无血管病变患者(5)，不过治疗反应和预后与无血管病变患者相似。2 非炎症性坏死性血管病变（noninflammatory necrotizing vasculopathy，NNV）NNV并不少见。1991年，Banfi报道285例LN患者中，9.5存在狼疮性血管病变（表现为NNV）。1994年，Appel观察了153例LN患者，7存在狼疮性血管病变。NNV在DPLN的发生率较高，国人DPLN患者16.8存在NNV，而且在男性患者相对多见(5)。NNV病理上表现为血管壁坏死性病变，通常侵犯入球小动脉，较少影响小叶间动脉，光镜下以血管壁坏死性病变为特征，血管内膜常见一些模糊不清、嗜伊红的物质，并延伸至管腔及血管中膜，小叶间动脉弹力膜常断裂，但无炎细胞浸润；免疫荧光：血管壁及管腔内存在多种免疫球蛋白、补体及纤维蛋白相关抗原。电镜下：管腔内和血管壁上见大量融合的颗粒状电子致密物沉积，伴蛋白内渗，偶尔邻近沉积物的血管肌细胞变性。NNV的发病机理仍然不明，多数患者血管内皮下及管壁上存在较多的免疫复合物沉积，因而免疫复合物与NNV的发生和进展有关。此外，活化的单核细胞、中性白细胞、细胞毒性T细胞以及细胞因子介导的损伤与本型血管病变有关。NNV型患者抗中性粒细胞抗体（ANCA）阳性率在各型血管病变中最高(5)，而ANCA阳性的LN患者易出现节段性坏死性病变，如袢坏死和血管纤维素样坏死，因而，ANCA可能亦参与了NNV的发病机制。部分患者并无高血压，因而高血压并不是这种血管损害的最初原因，多数患者存在高血压又表明高血压至少可加重血管病变。循环免疫复合物及一些细胞因子可能首先损害血管内皮细胞，继而诱发肾血管病变，血栓形成和高血压的参与使得血管病变进一步加重。NNV型血管病变是影响肾脏存活率的重要因素。临床上NNV型患者高血压和肾功能不全的发生率明显较ICD型患者高，同时存在较为严重的贫血，患者新月体发生率和肾组织慢性化指数亦高于ICD型。意大利学者报道的285例LN患者中，伴有NNV病变患者5年肾脏存活率明显下降（68 vs 90%无肾血管病变患者）。解放军肾脏病研究所观察169例DPLN患者中，NNV型患者2年肾脏存活率为83.2，而ICD型和无血管病变患者均为100。Grishman和Venkataseshan在对SLE尸肾组织的研究发现(3)，在采用激素治疗前，30存在狼疮性血管病变，在采用激素治疗后，33存在狼疮性血管病变，这表明：激素对这类血管病变的治疗无效。由于大多数患者为DPLN，目前治疗上仍然以减少和控制循环免疫复合物沉积为主，联合采用皮质激素和细胞毒药物治疗。霉酚酸酯（MMF）在控制LN活动，尤其是伴有明显间质血管病变时的疗效优于环磷酰胺（CTX）(6)。控制高血压可减轻血管的损害，但目前还没有充分的证据证实何种抗高血压药物治疗更佳。有证据表明凝血参与血管损害的发病机理，但目前仍无证据表明抗凝或抗血小板治疗的有效性。总之，针对NNV，目前治疗的主要目标仍然是预防由于免疫复合物和SLE活动所致的血管损害，控制高血压。3 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）多数文献报道TMA在SLE患者的发生率低于3(1)(3)，但TMA发生率在DPLN患者较高，Banfi报道TMA在DPLN患者的发生率为9.7，国内文献报道为8.7。 TMA最常累及肾小球前小动脉和小叶间动脉，也可累及血管极和邻近的肾小球毛细血管袢，急性期可见腔内、内皮下或中膜嗜复红，嗜伊红的物质聚集，内皮细胞肿胀、剥脱，有时伴红细胞碎片或溶解的红细胞，管腔明显狭窄或完全闭锁；慢性期血管内膜粘液样水肿和/或葱皮样改变；免疫荧光：纤维蛋白相关抗原阳性，可见淡染的免疫球蛋白和/或补体沉积。TMA有时难以与NNV相鉴别，TMA通常缺乏免疫沉积物而以纤维蛋白沉积为主，血管中膜变薄，且过度伸展，环绕着肿胀的内膜，血管壁无中性白细胞浸润。目前认为内皮细胞损害是TMA发病的主要因素(7)，TMA患者内皮细胞凋亡增加(8)，同时内皮细胞分泌von Willebrand因子（vWF）多聚体增加(9)，而vWF多聚体可促进血小板聚集；抗心磷脂抗体（ACL）和/或狼疮性抗凝物质（LA）可能亦参与TMA的发病机制。 在各型血管病变中，TMA型患者病情最重，预后最差。Banfi报道的22例TMA患者中，平均血清肌酐（Scr）水平为285.9umol/l，91.3存在高血压，5年肾存活率仅为66.3，在各型血管病变中最低。Bridoux报道的8例TMA型LN患者中，均表现为肾功能不全，88存在高血压(10)。国内报道的14例TMA患者中(5)，92.9出现肾功能不全，均存在高血压，同时存在明显的贫血，2年肾存活率为39.2。 大量临床研究已经证明，MMF治疗顽固性DPLN具有显著疗效，尤其是在治疗伴有明显肾小球血管袢坏死及间质血管病变时疗效优于CTX。近期有回顾性研究报道MMF治疗TMA的近期疗效优于CTX(5)。血浆置换在治疗非SLE相关TMA已经取得肯定疗效。由于MMF除了抑制T、B淋巴细胞增生及其功能，还具有抑制血管内皮细胞及淋巴细胞粘附分子表达的作用，从而能减轻内皮细胞损伤，同时，TMA的发生存在许多因素的参与，如大量炎症间质，细胞因子等，因而，采用MMF和血浆置换能否更好地控制伴有TMA的LN患者的病情值得我们关注。4 血管炎肾脏真正炎症性血管炎是最少见的血管病变，发生率在0.32.8(1)(2)(3)。国内报道在在DPLN患者中的发生率为0.6。伴有血管炎的LN患者可表现为轻微的系膜增生性肾小球病变，也可表现为DPLN，临床表现变化较大。意大利学者报道的8例血管炎患者中(2)，3例为表现局灶增生性病变，5例表现DPLN，患者肾功能不全和高血压的发生率均较高。血管炎患者的肾脏组织学损害与结节性多动脉炎（PAN）相似，常累及中小动脉，叶间动脉最易受累。光镜下：急性期常表现为血管内膜和中膜的纤维素样坏死，血管壁常存在明显的炎症细胞浸润，主要为多形核细胞、单核细胞、浆细胞和淋巴细胞，部分病例可出现血管弹力层断裂，免疫荧光：纤维蛋白相关抗原阳性，可存在淡染的免疫球蛋白和补体成分，这可能与血浆蛋白在损伤的血管壁上的非特异性滞留有关。电镜下：通常无电子致密物沉积。这些与非SLE患者血管炎损害相似。伴有血管炎的LN患者的组织病理表现与PAN非常相似，因而两者的发病机理可能类似。由于在血管壁中通常无免疫复合物沉积，因而血管病变的发生与免疫复合物沉积的关系不明显。部分病例ANCA阳性，可能与ANCA相关。伴有血管炎的LN患者的预后相似于非LN血管炎患者。意大利学者的研究显示：伴有血管炎的SLE患者肾脏5年存活率为80。Descombes报道的4例伴有血管炎的SLE患者中，3例患者在随访3年时肾功能仍然正常，仅有1例在随访6年时进入终末期肾衰。多数学者认为，细胞毒药物可作为伴有血管炎SLE患者的治疗选择。5 栓塞性血管病变临床上，SLE可伴有三种类型的栓塞性血管病变，分别为：肾静脉血栓，血栓性血小板减少性紫癜（TTP）样综合征和抗磷脂抗体综合征（APS）。5.1 肾静脉血栓（renal vein thrombosis，RVT）SLE患者并发RVT的确切发生率不详，但自1968年Hamilton首次报告后，迄今已超过50例。SLE患者RVT的发生与年龄、性别无关，RVT好发于以下两类患者：抗磷脂抗体阳性和肾病综合征（NS）。以NS为表现并发RVT的SLE患者大多为膜性LN。SLE并发RVT患者临床表现与其它原因引起的RVT相似，包括大量蛋白尿和低蛋白血症。急性RVT时，患者表现为明显的腰痛和肋腹部疼痛，肋椎角触痛，可出现肉眼血尿、尿蛋白增加及短期Scr水平上升，伴有肺栓塞时常出现气短、呼吸困难、呼吸急促及咯血。多数患者可无临床症状。一些患者行静脉肾盂造影示单侧肾肿大，输尿管切迹，肾盂肾盏异常，另一些患者则可完全正常。肾静脉造影可见肾静脉充盈缺损，常延及下腔静脉。多普勒超声和核磁共振（MMR）在RVT诊断中有一定意义。伴有RVT的SLE患者肾组织病理改变不仅包括LN基本的组织学类型，而且还有RVT所致的病理改变。急性期常出现肾间质水肿，肾小管变性，在肾小球和间质毛细血管壁可见多形核白细胞，偶尔可在肾小球毛细血管和小的肾内静脉见血栓形成，栓塞的肾静脉壁内和周围无炎症细胞浸润。在慢性RVT患者常出现与肾小球病变不成比例的明显的间质纤维化和小管萎缩，因此若这些病变发生在膜性肾病（无论是否为LN），则应积极寻找是否存在RVT。SLE中RVT的发生机理仍然不明，可能原因：NS时高凝状态造成“缓慢的血管内凝血”，肾病患者中利于凝血的因素包括：V因子，VIII因子，纤维蛋白原及-血栓球蛋白水平增加，抗凝血酶III减少，纤溶系统缺陷，血栓性血小板减少和血小板聚集增加。部分患者存在小血管炎，静脉炎，以及抗磷脂抗体和其它促凝因子。RVT并不影响LN患者的10年肾脏存活率。对大多数患者可以进行抗凝治疗，起始采用肝素，继而采用华法令，疗程26个月，适当的抗凝治疗可使得肾静脉再通，减少肺部栓塞。极少数患者需采用链激酶或者手术治疗。部分患者在采用免疫抑制药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARA）等治疗后，NS症状缓解，患者RVT亦不再发作。一些作者强调：在反复发作的RVT及伴有严重蛋白尿和低蛋白血症的患者，需要长期或间断的抗凝治疗。5.2 TTP样综合征TTP与SLE有许多相似的临床表现，文献报道，523的TTP患者存在SLE，而0.58的SLE患者存在TTP。典型的TTP表现为五联症：血小板减少，发热，微血管性溶血性贫血，发作性的神经系统综合征和肾损害。SLE和TTP临床症状可以单独或者同时出现，SLE临床表现和血清学指标可以是活动或者稳定的(11)。TTP样综合征的临床表现包括所有经典TTP的临床表现：多种器官的小血管出现微血栓，发热，神经系统体征和症状（头痛，意识模糊，定向力障碍，癫痫发作，瘫痪，昏迷），瘀点、瘀斑和紫癜，腹痛，胃肠道出血，血栓性血小板减少（常20000/mm3），出现破碎红细胞和其他微血管性贫血的证据。SLE患者存在TTP时肾脏损害程度不一，包括不同程度的蛋白尿，高血压，Scr水平上升，甚至可以出现急性肾功能不全，部分患者需透析治疗。SLE患者TTP的组织病理变化报道较少，受侵犯的小叶间动脉和小动脉表现为内膜增生，伴有粘液样水肿，血管腔的狭窄，局部小动脉常出现血栓形成并伴有血管壁坏死，但无炎细胞浸润；肾小球常常存在缺血性改变，毛细血管壁增厚和皱缩，肾小球可出现微血栓形成，存在于小动脉和肾小球的血栓磷钨酸苏木素和纤维蛋白相关抗原染色阳性。肾小球同时存在不同程度的LN病理改变，从系膜增生型至DPLN，伴有内皮下免疫复合物沉积。电镜：除免疫复合物沉积外，常出现内皮下间隙增宽，见电子透亮絮状物和纤维样物。SLE伴TTP时大多数病变类似单纯TTP。可能的诱发因素包括：感染、内皮细胞功能异常、基因遗传倾向和自身免疫性疾病。目前认为内皮细胞损害是疾病发生的主要因素，文献报道TTP患者脾脏微血管内皮细胞凋亡增加，取自TTP患者的血浆可以促进正常人微血管内皮细胞的凋亡。TTP患者内皮细胞分泌vWF多聚体增加，可促进血小板聚集。部分TTP患者缺乏vWF蛋白裂解酶，而vWF蛋白裂解酶可以分解vWF多聚体。SLE伴TTP患者5年肾脏存活率低于无血管病变的SLE患者。以往，伴有TTP的患者通常采用皮质激素，抗血小板药物，肝素治疗，部分患者甚至行脾脏切除术，但死亡率仍然较高。近期，采用血浆置换和血浆灌流治疗可明显提高TTP和少数伴有TTP的SLE患者的存活率，部分患者不再进一步出现神经系统症状和严重的肾功能不全。5.3 抗磷脂抗体综合征（APS）有关LN患者APS发生率的报道较少。在LN患者中，1234的患者抗磷脂抗体阳性，这些患者经过20年的随访观察，5070出现APS(12)。Daugas观察的107例LN中，APS的发生率为22(13)。APS的临床症状主要表现为血栓形成和继发性的缺血性病变，最常见的临床表现是浅表和深部静脉的血栓形成。APS患者在平均随访不到6年时间内，2955患者有静脉血栓形成，在这些患者中50发生肺栓塞。动脉血栓形成比静脉血栓形成少见，常表现为缺血或梗塞的临床症状。其它症状包括：胎儿流产（由于胎盘血栓形成），肺动脉高压，伴有短暂性脑缺血发作的脑栓塞，记忆力损害和其他神经系统表现。患者还可以表现为网状青斑、发热等全身性症状，这些症状都可以与SLE活动相混淆。肾脏病变最常见的表现是蛋白尿（常为肾病性蛋白尿）、高血压、进展性的肾功能损害，在存在肾大动脉的损害时可以表现出肾脏梗塞的症状。肾静脉血栓形成可以无临床症状，或者表现为突发性的肋腹部疼痛和肾功能下降。在SLE患者，与IgG型抗磷脂抗体高滴度关系密切的是血小板减少、血栓形成和APTT延长。许多研究表明抗磷脂抗体的亚型和滴度与血栓形成事件的风险相关，IgG型抗磷脂抗体的滴度高，血栓形成事件的发生率高。抗ds-DNA抗体滴度和血清补体水平与抗磷脂抗体水平无明显关系。 伴APS的SLE患者肾损害的特征表现为非炎症性血管闭塞，类似于TTP的肾小球微血管病变。血管受累范围从非肌性毛细血管前小动脉至肌性动脉和小动脉。动脉和小动脉损害包括为血栓部分和继发性反应部分，表现为内膜粘液样的增厚，内皮下纤维化，血管中层增生，肾小球毛细血管袢血栓形成，伴有系膜溶解。免疫荧光：纤维蛋白相关抗原阳性。电镜下：内皮下蓬松样电子致密物沉积。抗凝治疗在减少APS和抗磷脂抗体阳性患者的血栓形成是有效的，但对于这些患者是否均采用抗凝治疗意见不一，多数患者在临床上并不发生血栓形成事件，而强力的抗凝治疗反而导致大部分患者存在出血并发症的风险。对于确实存在肾小球微血栓或凝血功能亢进的患者必须采用抗凝治疗。一回顾性研究表明，在147例伴有APS和既往存在血栓形成（62例为原发性疾病，66例为SLE，19例为狼疮样综合征）的患者中(16)，69的患者共发生186次血栓形成事件，最初血栓形成至第一次血栓形成发作的平均时间为12个月（0.5144月），采用高强度华法令治疗（国际标准率INR3）较采用低强度华法令治疗（INR3）治疗和单独采用阿斯匹林治疗明显有效，每个患者每年的发生率分别为0.013，0.23和0.18，副作用：147例患者中有29例发生出血并发症，其中仅7例比较严重。免疫抑制剂在APL综合征无明显疗效，在采用皮质类固醇或其它免疫抑制剂治疗时，SLE患者的抗DNA抗体滴度和血清补体水平可以恢复正常，而IgG型抗磷脂抗体滴度并无明显变化。也有学者提出：对无APS和无血栓形成发作的抗磷脂抗体阳性患者，可以采用阿斯匹林治疗(17)。极少数患者由于存在近期出血，或者尽管采用适当的抗凝治疗仍然发生血栓栓塞事件，或者妊娠时合并有APS，可采用血浆置换治疗(18)。6 结论SLE患者肾脏血管病变常见，根据形态学可分为：ICD，NNV，TMA和血管炎。从临床角度，SLE患者可有三种类型的临床栓塞综合征：RVT，TTP样综合征和APS。ICD型血管病变对LN患者预后影响较小；NNV型LN患者病情重，对现行治疗反应和预后差。血管炎罕见，临床上可表现为任何形式的小球病变。TMA可同时影响小球和血管，病情最重，预后最差，目前仍无有效的治疗方案。肾脏血管病变无疑是了解LN预后的重要指标。 参考文献1 . Appel GB, Pirani CL, DAgati V. Renal vascular complications of systemic lupus erythemations. J Am Soc Nephrol 1994;4:1499.2. Banfi G, Bertani T, Boeri V et al. Renal vascular lesions as a maker of poor prognosis in patients with lupus nephritis. Am J Kidney Dis. 1991;18(2):240.3 Grishman E, Venkataseshan VS. Vascular lesions in lupus nephritis. Mod pathol. 1988;1:235. 4 Descombes E, Droz D, Drouet L, et al, Renal vascular lesions in lupus nephritis. Medicine 1997;76:355.5 姚 刚，胡伟新，刘志红等. 弥漫增生性狼疮性肾炎的肾血管病变与临床和预后的关系. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2002;11(3):211.6 胡伟新，陈惠萍，唐政等. 霉酚酸酯与间断环磷酰胺冲击疗法治疗IV型狼疮性肾炎疗效的比较. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2000;9(1):3. 7 George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uemic syndrome. Blood. 2000;96(4):1223.8 Dang CT, Magid MS, Weksler B et al. Enhanced endothelial cell apoptosis in splenic tissues of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 1999;93:1264.9 Moake JL, Chow TW. Increased von-Willebrand factor(vWF) binding to platelets associated with impaired vWF breakdown in thrombotic thrombcytopenic purpura. J Clin Apheresis. 1998;13:126.10 Bridoux F, Vrtovsnik F, Noel C et al. Renal thrombotic microangiopathy in systemic lupus erythematosus: clinical correlations and long-term renal survival. Nephrol Dial Transplant, 1998;13:298.11 Ruggenenti P, Remazzi G, The pathophysiology and management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol. 1996;56:191. 12 Jerrold SL, Branch DW, Joyce R. The antiphospholid syndrome. N Eng J Med. 2002;10:346.13 Daugas E, Nochy D. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus.J Am Soc Nephrol. 2002;13:42.14 Nicholls K, Kincaid Sp . Antiphospholipid syndrome and renal thrombotic microangiopathy. J Nephrol. 1995;:123.15 Hughson MD, Nadasdy T, McCarty GA,