《内分泌系统疾病》doc版.doc

第八章 胃肠胰内分泌疾病第一节 胃肠胰激素治疗消化道内分泌细胞的分类与分布第六节 胰高糖素瘤胃肠道激素及其生理作用病理与病理生理胰岛的胚胎发生与形态特征临床表现胰腺的血管、淋巴管与神经诊断与鉴别诊断胰岛腺泡门脉系统治疗胰腺内分泌与外分泌的关系第七节 生长抑素瘤组织学与组织化学特点病理第二节 胃肠胰激素分泌肿瘤的诊断与治临床表现 疗原则诊断胃肠胰激素分泌肿瘤治疗与预后诊断第八节 胃肠胰的其他神经内分泌肿瘤治疗原则胰多肽瘤第三节 胰岛素瘤与婴幼儿持续高胰岛素混合性胰岛内分泌肿瘤 性低血糖症其他神经内分泌肿瘤胰岛素瘤无功能性胰岛细胞瘤婴幼儿持续高胰岛素性低血糖症治疗第四节 胃泌素瘤第九节 类癌瘤与类癌综合症病因、病理与发病机制病理与病理生理临床表现临床表现诊断诊断治疗治疗第五节 血管活性肠肽瘤第十节 生长抑素、胰高糖素及其类似物的病因与病理生理 临床应用病理生长抑素类似物的临床应用临床表现胰高糖素与胰高糖素样肽1的临床应用诊断与鉴别诊断第一节 胃肠胰激素消化道和消化腺体（如肝、胰等消化腺）的激素分泌特点和分泌功能各不相同，激素分泌细胞多数单独或成簇地散在分布于消化道管腔壁和胰腺。根据这些细胞分布的部位和所分泌合成激素的功能分为两类，一类称为APUD细胞；能合成多肽和（或）具有生物活性的胺类物质并能脱羧，细胞发源于胚胎期的外胚层（神经嵴），较广泛地存在于身体的各器官中。其中以中枢神经、内分泌腺体和胃肠胰中最突出，故又称神经内分泌细胞。胃肠道的APUD细胞分泌的激素和胺类物质大多数因在血循环中半衰期很短(3min)，故不能成为有效的循环激素，如舒血管肠肽（VIP）、P物质、生长抑素(somatostatin, SS)、胆囊收缩素（CCK）、胃泌素释放肽（GRP）、脑啡肽，但它们可以作为神经介质或旁分泌激素作用于消化道局部。而另一类分泌多肽的细胞胃肠道上皮细胞，除胰岛细胞聚集在一起外，余均分别散布于胃肠道粘膜上皮之间，由于细胞的基底部分有许多分泌颗粒，储存激素，故又称为基底颗粒细胞。这类细胞可分为两种：开放型细胞：其胞体略呈锥形或烧瓶形。细胞基底部宽，颈部窄，顶端有微绒毛伸入胃肠腔中，这些微绒毛类似于化学感受器，能感受胃肠道食糜的化学、物理刺激，在被刺激时细胞内的颗粒释放激素，激素从基底部进入周围毛细血管，经血循环到达靶细胞。关闭型细胞（闭合型细胞）：多呈圆形，无微绒毛且与胃肠腔无直接联系，可在神经及其他内分泌细胞的调节下分泌释放激素。应用含银盐的染料可将内分泌细胞染为肠嗜铬细胞及嗜银细胞。肠嗜铬细胞摄取银盐后，使之沉积在细胞颗粒上，嗜银细胞需在还原剂的条件下才能摄取银盐，消化道内分泌细胞多是嗜银细胞1。应用免疫组织化学方法可发现各种细胞的特异性标志物，从而确定该细胞特异分泌的激素。另一方面，胰腺中含有大量的胰岛细胞及胰岛外的神经内分泌细胞，这些细胞多数组成细胞团，并形成复杂的岛状结构，其主要功能是调节体内的碳水化合物代谢，维持血糖的正常浓度（详见后述及第三篇第一章）。【消化道内分泌细胞的分类与分布】消化道内分泌细胞种类繁多，常以单个细胞形式夹杂在胃肠上皮内，有时亦可三五成群，含有不同产物的细胞可分布在同一部位。一般来说，一种类型的细胞只产生一种肽，但也有的细胞可同时含有二种或二种以上的肽，如G细胞既能分泌胃泌素，又存在ACTH免疫活性物质，也产生5-羟色胺和内啡肽。同时，同一种细胞中，也可见肽类与胺类物质共存。如，EC细胞既分泌P物质，也产生5-羟色胺，这可解释为什么有些消化道发生的细胞增生或肿瘤时出现几种激素增多的现象。同时，近年发现，胃肠胰中的一些激素在脑组织中也存在，而原先在脑内发现的肽类激素也存在于胃肠胰中。这种双重分布的肽类激素称脑-肠肽（brain-gut peptide），到目前为止，已知的脑-肠肽有P物质、胆囊收缩素、促胰液素、生长抑素、神经降压素、脑啡肽和内啡肽及促甲状腺激素释放激素（TRH）等。在消化道内分泌细胞产生近20余种化学结构明确的激素中可分为三大类：胃肠激素；胃肠神经肽；胃肠道生长因子。它们的分泌受中枢神经系统区的肽能神经元与自主神经共同调控2，3，详见第一篇第五章第一节表2-7-1。【胃肠道激素及其生理作用】在众多的胃肠激素中，下列几种在调节胃肠功能及协同其他的激素对于物质代谢中起着非常重要的作用。一、胃泌素为多肽类激素， 分子量大多在25kD之间，目前所知胃泌素有五种分子形式：小胃泌素，由17个氨基酸残基组成，是胃窦胃泌素的主要形式；大胃泌素，由34个氨基酸残基组成（图2-7-1），是外周血液循环中胃泌素的主要形式；小胃泌素（mini-gastrin），由14个氨基酸残基组成，G-14氨基酸排列顺序与G-17羧基端（C端）14个氨基酸完全相同，两者的生物效应也相似；巨大胃泌素（big big-gastrin），分子量约20kD，在胃肠肿瘤组织中有其免疫活性存在，分子结构尚不清楚；成分I（component I），其分子量介于大大胃泌素与G-34之间，目前对其分子结构和生物效应均不清楚。在G-14、G-17和G-34中分别有I和II种类型，在羧基端第6位酪氨酸上有硫酸根者为II型，无硫酸根者为I型，两型的生物活性相同。小胃泌素相当于大胃泌素的第1834氨基酸残基。(Pi)-Glu-Leu-Gly-Pro-Glu-Gly-His-Pro-Ser-Leu-Val-Ala-Asp-Pro-Ser-Lys-Lys-Glu-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-(SO3)-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2151015203034图2-7-1 大胃泌素的氨基酸顺序胃泌素的生物活性主要在羧基端的4个氨基酸残基序列，此4肽是胃泌素的活性片断，而其前的氨基酸链只起增强作用。因此，胃泌素无种族差异性。人工合成的五肽胃泌素（pentagastrin）就是由羧基端的四个肽加上-丙氨酸组成的，它具有天然胃泌素的全部作用。胃泌素的主要生理作用有：刺激胃酸及胃蛋白酶原的分泌；促进胃泌酸区粘膜生长及食道和胃窦粘膜以外的消化道粘膜生长；引起胃窦收缩，抑制幽门和回盲括约肌的收缩；调节葡萄糖引起的胰岛素释放作用，通过此环节促进胰岛素分泌4。机械刺激、化学刺激和迷走神经兴奋是促进G细胞释放胃泌素的主要因素。食物中蛋白质的消化产物是引起胃泌素释放的最强的生理因素。其中最有效的刺激物是氨基酸，而氨基酸中又以苯丙酸和色氨酸的作用最强。胃泌素的分泌也受局部D细胞分泌的生长抑素的调节（抑制），D细胞还含有一氧化氮合成酶，而释放的NO可调节胃泌素分泌细胞（G细胞）的凋亡4。二、胆囊收缩素（cholecystokinin, CCK）由3358个氨基酸残基组成的多肽激素，与促胰酶素（pancreozymin, PZ）是同一物质，故又称为胆囊收缩素-促胰酶素（CCK-PZ），现统一称为CCK。CCK分为33肽（CCK-33）、39肽（CCK-39）和58肽（CCK-58）等多种形式。羧基端8个氨基酸肽段（即胆囊收缩素，CCK-8）具有整个分子的全部活性。胆囊收缩素的羧基端5个氨基酸的排列顺序与胃泌素完全相同，因而属于胃泌素家族的成员。胆囊收缩素和胃泌素不同之处是羧基端的第7位酪氨酸为硫化型，硫酸酯基团（-O-SO3H）的存在对胆囊收缩素的生物活性是必需的。CCK的作用是：促使胆囊收缩、胆总管括约肌松驰；促进胰腺分泌碳酸氢盐、胰酶，肝分泌胆汁和胃分泌盐酸；促进胰岛素分泌，提高促胰液素的促分泌及胰腺外分泌组织生长的作用；促使幽门括约肌收缩，促进小肠运动；作用于中枢神经系统内的饱食中枢，引起饱感和抑制摄食。肽类、氨基酸、脂肪及其消化产物在小肠上部都能刺激CCK释放，在氨基酸中，苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸的作用最强。迷走神经兴奋也能引起CCK的释放。三、促胰液素（胰泌素，secretin）为27个氨基酸残基组成的多肽，其化学结构与胰高糖素、抑胃肽（GIP）和舒血管肠肽（VIP）十分相似，它们共属一族（促胰液素族）。此族的特点是，在其结构中没有活性片断，全部结构的完整对于其生物活性的维持都是必需的。在促胰液素的氨基酸序列中，有14个与胰高糖素相似，有9个与GIP和VIP相同。胰液素可促进胰液中水和碳酸氢盐的分泌，刺激肝细胞分泌胆汁；抑制胃酸分泌，抑制胰高糖素和胃泌素的分泌，抑制胃的排空和胃的运动。同时也增强胆囊收缩素促胰酶分泌的作用。盐酸是促胰液素释放的最有效刺激因子，当十二指肠腔内溶液的pH降至4.5时，促胰液素即释放，促胰液素的分泌受反馈调节，胃内酸性内容物一旦到达十二指肠，促胰液素的分泌就增多；在促胰液素的作用下，碱性胰液分泌至十二指肠，被酸性内容物中和后，促胰液素分泌即停止。蛋白质分解产物、胆汁、胆脂酸钠促进胰液素分泌，生长抑素和脑啡肽抑制其释放。四、脑啡肽（enkephalin）广泛存在于中枢神经和消化道，以胃窦和十二指肠浓度最高。脑啡肽有两种结构类型，分为甲啡肽和吗啡肽。通过中枢神经系统中的吗啡受体和迷走神经的作用能抑制胃的收缩、延缓胃的排空、抑制胃肠的运动，因而具有催吐和止泻的功能。脑啡肽抑制总胆管的节律性运动，增强Oddi括约肌收缩。增强由组胺所引起的胃酸和胃酶的分泌，抑制由促胰液素或酸化十二指肠引起的胰液分泌。运动实验证明，脑啡肽的释放是通过中枢神经系统的吗啡受体和迷走神经的作用，促进其释放的5。五、抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）由43个氨基酸残基组成，属促胰液素族。抑胃肽的生理功能是抑制胃酸分泌，抑制胃蠕动和排空，促进胰岛素释放。食物中的葡萄糖、脂肪或氨基酸进入十二指肠和空肠后引起其释放。晚近研究表明，葡萄糖引起的GIP释放部位是在十二指肠，而脂肪引起的GIP释放部位在空肠6。六、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）VIP为28肽，属促胰液素族。VIP抑制胃酸分泌和胃蠕动，促进胰岛素分泌，刺激胰腺分泌水分和碳酸氢盐；促进糖原和脂肪分解，升高血糖。此外，VIP也促进小肠分泌，使肠液和电解质的分泌明显增加。刺激迷走神经，十二指肠腔内灌注高渗盐水、0.16N盐酸或等渗丙氨酸溶液，静脉滴注催产素每min 15mU/kg，静脉注射新斯的明或钙盐等，都能引起舒血管肠肽的分泌7。七、胰高糖素为含29个氨基酸残基的多肽，由胰岛的A细胞分泌。胰高糖素的主要生理作用是促进肝糖原分解和糖异生作用。促进脂肪组织内甘油三酯的分解，增强心肌收缩能力。抑制胃酸分泌和胃的运动，减慢小肠的蠕动，增加小肠的吸收率，促进胃肠道粘膜的生长发育。迷走神经通过M受体抑制其分泌，而交感神经则通过受体促进其分泌。在应激、运动和感染等状态下，胰高糖素分泌增加则与交感神经有关。八、胃动素（motilin）为22个氨基酸残基组成的多肽。于1966年发现，1973年被纯化。胃动素刺激胃蛋白酶分泌，使胃粘膜血流增加。能诱发十二指肠发生消化间期综合肌电相。使食道下段收缩，胃运动增加，但却减慢胃排空，分析此是因打乱了正常的胃与十二指肠间的协调活动所致。十二指肠酸化可引起胃动素分泌；而碱化则抑制分泌。胃动素的释放只有在饥饿状态下可自发释放。九、P物质（substance P）由11个氨基酸残基组成，它还存在于中枢和外周神经系统，包括胃肠道的内在神经丛。在人脑中，以黑质和下丘脑内浓度最高。它在神经系中作为一种神经递质，与传导痛觉和机体的伤害感受（nociception）过程有关8。P物质刺激消化道平滑肌，特别是十二指肠和空肠的平滑肌。从而对胃肠运动起重要的调节作用。同时也刺激唾液分泌，促使胆囊收缩和胆汁分泌，增加胰液分泌，增加胰高糖素分泌并抑制胰岛素和胃泌素的分泌。进食刺激迷走神经或胃肠神经丛，静脉或胃窦部给予乙酰胆碱都能引起血中P物质浓度上升及释放入胃肠腔内。十、生长抑素（somatostatin）由14个氨基酸组成的多肽。它广泛存在于脑、脊髓、胰岛和胃肠等组织中，生长抑素的最大浓度是在下丘脑，但其总量最大的部位是胃肠道。生长抑素可抑制垂体GH、TSH、ACTH和PRL的分泌。抑制胃泌素，促胰液素、CCK、GIP、VIP、胃动素、肠高糖素、胰多肽、胰岛素和胰高糖素等激素的分泌。抑制胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶和唾液淀粉酶的释放，抑制胃和胆道的蠕动。在饱食情况下，能诱发起自十二指肠的移行综合肌电，阻止进食时移行性综合肌电周期的破坏作用。进食后吸收入血的营养物质和释放的胃肠激素可引起生长抑素的分泌，而生长抑素反过来直接或间接地抑制营养物质的消化吸收（通过抑制胃肠激素的分泌），由此调节胃肠道内食物消化和吸收的速度。十一、胰多肽（pancreatic polypeptide，PP）是由36个氨基酸残基组成的直链多肽，分泌胰多肽的细胞也称PP细胞。正常人血中PP浓度随年龄增大而上升，午后及晚上较高，饥饿时亦升高。PP促使胆囊松驰，胆总管张力增强，抑制胰酶的分泌，升高血糖。食物中脂肪和蛋白质刺激PP分泌。迷走神经兴奋、胃泌素、CCK、促胰液素、VIP和GIP等都能引起PP分泌，而且与食物或进食有关的感觉刺激（嗅觉、视觉、口腔含水或饮料等）均可引起PP分泌，但不一定伴有胰岛素的同时性分泌9。十二、神经降压素（neurotensin）是由13个氨基酸组成的多肽，广泛分布于脑和胃肠道中。脑内以下丘脑和垂体的浓度为最高，其生理作用包括：抑制胃酸和胰岛素的分泌，刺激胰高糖素的分泌，使血糖升高；使血管通透性增高，血液浓缩，血压下降；抑制胃肠运动和降低食管下括约肌无力；促进生长抑素和胰多肽的释放；降低体温。进食混合食物可引起神经降压素释放增加。脂肪是其释放的最强刺激物，葡萄糖、氨基酸和盐水也能促进神经降压素释放。十三、蛙皮素（bombesin）是由14个氨基酸残基组成的肽。至今世界范围内已从数百种两栖类动物皮肤中提纯了十余种类似的多肽，统称为蛙皮素样肽。蛙皮素不但存在于整个胃肠道，而且在脑组织中也存在。一般认为，蛙皮素具有如下一些作用：刺激胃肠平滑肌收缩，改变胃肠的肌电活动，使其频率增加，振幅减少；刺激胃液、胰酶和胃泌素的分泌；促进红细胞生成；引起肾脏的入球小动脉收缩，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血压升高，尿量减少；通过体温调节中枢，降低体温，从而参与体温调节。蛙皮素的许多生理作用是通过促进其他胃肠激素的释放而实现的，如对胰液的促分泌作用是通过CCK，促胃液分泌作用是通过释放胃泌素，因此可推想，蛙皮素可能是一些胃肠激素的释放激素6。【胰岛的胚胎发生与形态特征】1869年，德国医师Paul Langerhans发现，在胰腺外分泌组织外有小岛样的细胞团块。二十余年后，人们将这群细胞团块命名为“Langerhans”胰岛。随后，发现了胰腺的内分泌功能。1894年，Laguesse推断，胰腺的内分泌功能是由胰岛来完成的，并进一步认识到胰岛的功能与控制血糖的动态平衡有关。100多年来，对胰岛的内分泌功能及其详细调节机制的研究不断深入，但目前仍有许多问题没有解决。人类的胰腺在妊娠第五周发生于内脏内胚层的两个胚芽突起，背侧的胚芽突起发生于十二指肠的背侧壁，最终发展成为胰腺的整个胰体和胰尾部分以及部分胰头，胰头后侧部分则来源于腹侧的胚芽突起。腹侧胚芽突起起源于初级胆管。大约于妊娠的第7周，这两个分离的部分融合成为一完整的胰腺。胰腺的腺体组织发生于原始上皮细胞索的出芽和分枝。胰岛起源于上皮细胞索上特殊的胚芽突起，与发生胰腺导管以及典型胰腺外分泌腺泡细胞的细胞索为同一个上皮细胞索。在胚胎早期（约妊娠第3个月），胰岛的内分泌细胞进行独立的分化过程，其中的一些细胞还保留着与导管的原始联系，在正常成年人的胰腺里还偶尔发现能分泌肽类激素的导管细胞，故现一般将胰岛内和胰岛外激素分泌细胞统称为内分泌胰腺（endocrine pancreas）。在胚胎期，A细胞（胰高糖素细胞，细胞）是最先被分化出来的，而PP细胞则是最后分化成熟的。大约于妊娠的第9周，从形态学上就可以识别A细胞；D细胞（生长抑素细胞，细胞）可在妊娠第10周被识别；一周以后可以识别B细胞（胰岛素细胞，细胞）。在胚胎发育的初期，这些细胞已具有一定功能，可产生各自的激素产物。前胃泌素（progastrin）的免疫分析表明，这种激素在人类及其他哺乳类动物胰腺的发生中已有表达10,11。但在成人胰岛中并未发现。胎儿期小鼠胰腺中，在胰岛激素分泌之前，有胃泌素的暂时性表达，提示内源性胃泌素具有营养作用，在胰腺生长及分化中起重要作用12。大约在妊娠的第30周，胰岛的密度达600700胰岛cm3胰腺。出生后几个月内，胰腺继续发育成熟。在出生时，胰岛实质的重量大约占胰腺总重量的10%。在婴儿期，此比例下降到7%而在成人期仅占胰腺总重量的2%3%。分娩前及分娩后丰富的胰岛细胞数量反映了某些胰岛激素在腺体生长与成熟中起重要作用。不同胰岛细胞的比例从婴儿期的45%：32%：22%：1%（B：A：D：PP细胞），变为成人期的68%：10%：20%：2%13。近年发现，胰岛细胞与胃肠内分泌细胞在接受刺激、产生肽类激素和癌变等方面均有相似之处，在发生学上也有共同性。因此，Fujita在APUD概念的基础上把它们归纳为胃肠胰内分泌系统，简称GEP。近来的研究还表明，中枢和周围神经的一些神经元也能分泌GEP细胞所分泌的某些肽类激素，细胞的结构也相似，后来，也有学者把GEP细胞称为神经元样（neuron-like）或副神经元（paraneuron）细胞。近年用电镜研究人和动物的胰腺，发现成人胰腺小导管上皮内的未分化细胞除可发育成导管细胞外，还能分化为腺泡细胞和胰岛细胞，甚至分化为肝细胞，并把胰腺发育过程中存在的这种干细胞称为间介细胞（intermediate cell）。Mankowski等于1902年首先描述了胰外分泌细胞过渡到内分泌细胞的形态特征。后来的研究表明，不仅在病理状态而且在正常情况下，从低等动物到哺乳动物均可见到一种胰腺细胞，其胞质内既有酶原颗粒，又有内分泌颗粒，这种细胞被称为腺泡-胰岛细胞（acinar insular cell），即间介细胞处于一种活跃的过渡阶段，胞质内还可辨认出A、B、D细胞的三种激素分泌颗粒。大多数学者认为间介细胞的存在是胰腺内、外分泌细胞共同起源于内胚层的有力证据。一些资料显示，B细胞可由表达GLUT2和胰腺-十二指肠同源框因子-1（GLUT2-and pancreatic duodenal homeobox factor-1, PDX-1）的上皮细胞分化而来14，这种细胞事实上也是一种胰腺的内分泌细胞前身细胞。Szynaka等报导，铅中毒时，如大鼠在接受500ppm和1000ppm的醋酸铅46周，胰腺的腺泡细胞、B细胞、B细胞/腺泡细胞和上述的所谓间质细胞中可含有胰高糖素、胰岛素和酶原（zymogen）分泌颗粒。另一方面，慢性胰腺炎时，胰腺的间介细胞也明显增多。【胰腺的血管、淋巴管与神经】胰腺主要由脾腔动脉和胰十二指肠上、下动脉的分支血液供应；它们的分支行经小叶间结缔组织，沿途发出小支进入小叶内（小叶内动脉），小叶内的毛细血管分布于腺泡周围和胰岛内，为有孔型血管，窗孔数约15个/m2。胰腺内的静脉与动脉伴行，静脉血最终汇入门静脉。胰腺实质内的毛细淋巴管很丰富，小淋巴管与血管伴行，汇合成较大的淋巴管。胰腺的淋巴输入胰十二指肠淋巴结、肠系膜上淋巴结和胰脾淋巴结。这些淋巴结的输出淋巴管大部分输入主动脉前的腹腔淋巴结和肠系膜上淋巴结，有些可能汇入小网膜内而至肝淋巴结。胰腺受交感和副交感神经支配，它们分别来自内脏神经和迷走神经。神经纤维束大多随血管进入胰腺，形成血管周围神经丛，也有不与动脉伴行的神经纤维进入胰腺。神经纤维在腺泡周围和胰岛周围形成腺泡周围丛和岛周丛，并分别深入腺细胞之间和胰岛细胞之间。在小叶间结缔组织内可见一些神经元，在胰岛内近腺泡处亦可见单个神经元（可能是副交感神经元）。在胰岛外周的结缔组织中有较大的神经节，可能是交感性的。电镜下观察，见神经纤维穿过基膜，终止于腺泡细胞底部，末梢含有许多清亮突触小泡和少量较大的致密核心的小泡，表明它们是胆碱能神经末梢。目前认为，肾上腺素能末梢似乎只分布到血管，而不到腺泡。胰岛内的神经纤维在细胞索之间呈丛状，神经纤维的数量因动物种类而异。神经末梢穿过基膜，居于胰岛细胞和基膜之间，有的呈念珠状膨大，末梢内均有突触小泡。Forssman等(1978)对树鼠的研究发现，胰岛内的神经末梢与各种细胞之间的间隙宽窄不等，有的仅为20nm，有的则较宽。神经末梢与胰岛细胞形成的突触一般无增厚的前膜和后膜。根据突触小泡的形态特征，可区分交感和副交感神经末梢。胆碱能突触含有大量较小的清亮小泡和少量较大的致密核心小泡；肾上腺素能突触则含有许多中、小型的致密核心小泡和少量清亮小泡。用交感神经阻断剂（如6-羟基多巴胺）去除肾上腺素能末梢的小泡，测得胰岛内胆碱能末梢数约为肾上腺素能末梢的35倍。近来有人提出胰岛内可能还有5-羟色胺能和VIP能神经支配。胰腺内也含有感觉神经末梢，有些动物(如猫)在胰头处的结缔组织内还有环层小体。没有环层小体的动物胰腺内有与胰岛细胞紧邻的较粗的神经末梢。电镜下可见无髓神经纤维分布于胰岛内毛细血管与胰岛细胞的两层基膜之间，但未见其与细胞形成突触，末梢内也不含突触小泡，而有许多线粒体和糖原颗粒，故认为是感觉神经末梢。胰岛由副交感的胆碱能神经和交感的肾上腺素能神经所支配，人的胰腺含有丰富的V能神经纤维网，它起源于植物神经系统的神经节，盘绕并有时穿入胰岛，靠近胰岛细胞的神经成分称神经-胰岛复合体(neuro-insular complex)。【胰岛腺泡门脉系统】胰岛与一般内分泌腺一样，也有丰富的有孔毛细血管。关于胰岛内毛细血管与腺泡周围毛细血管之间有无特殊联系的问题，长期争议未定。Henderson等(1969)发现，胰岛毛细血管通过小静脉与外分泌部的毛细血管相连，他结合早年的研究，提出胰岛-外分泌门脉系统(islet-exocrine portal system)的概念，并推测胰岛激素可能通过此系统而影响外分泌部的功能。Fujita等(1973)利用血管灌注及扫描电镜，发现马、猴、狗、兔、鼠等动物的胰岛与胰腺外分泌部之间有血管吻合，看到胰腺小叶内动脉发出12支入岛小动脉进入胰岛，形成分支盘曲的毛细血管网（血管球），其管径较外分泌部的毛细血管粗，血压也较高，具有血窦样结构。毛细血管分布于胰岛细胞索之间，并与胰岛细胞紧贴，仅隔以各自的薄层基膜。毛细血管汇成数个出岛小血管，呈放射状离开胰岛，至腺泡周围再度形成毛细血管。由于出岛小血管的起止两端均为毛细血管，故称为胰岛-腺泡门脉系统，以这种方式循环的血液占全胰血流量的15%20%，使胰岛激素对外分泌腺的控制、调节起重要作用。腺泡周围毛细血管汇合成小叶内静脉，进入小叶间结缔组织。不同动物的入岛小动脉进入胰岛分支所形成毛细血管的状况是不同的。鼠和兔的入岛小动脉在胰岛的周边部变成毛细血管，然后再向胰岛中心延伸；马和猴的入岛小动脉进入胰岛中央后，分支成毛细血管网，再向胰岛四周延伸；狗的入岛小动脉则在胰岛边缘和中心之间形成毛细血管。联系到各种动物的B、A、D细胞在胰岛内的分布状况，如鼠、兔和人的A、D细胞居于胰岛的周边部，B细胞位于中央；马和猴的A、D细胞居中央，B细胞位于周边；而狗的B、A、D细胞分布不规则，入岛小动脉似乎总是先到达A、D细胞的部位形成毛细血管后，才延伸到B细胞所在的部位。即胰岛内的血流先经A、D细胞，再流向B细胞，因而，推测B细胞的分泌活动可能受A、D细胞的影响。由于胰腺的微循环血流是先经过胰岛再到外分泌部的，因此胰岛分泌的高浓度激素首先作用于外分泌部位的腺泡。动物实验和对糖尿病患者的研究发现，胰岛素能使胰腺泡对胆囊收缩素(来自消化道)的敏感性增强，从而也促进腺液的分泌。因而邻近胰岛周围的腺泡比远离胰岛的腺泡大，分泌功能亦较旺盛。【胰腺内分泌与外分泌的关系】胰腺的外分泌部和内分泌部是功能不同的二个部分，长期认为它们之间并无功能上的直接联系。近年由于胰腺病理生理和消化道激素等的研究进展，逐步认识到胰岛与腺泡的关系十分密切。电镜下，腺泡细胞与胰岛细胞之间没有明显的结缔组织被膜分隔，表明两者的组织液或代谢产物是相互沟通的，胰岛-腺泡门脉系统的发现是胰岛与腺泡间密切关系的重要佐证。胰岛周围腺泡的毛细血管血液内含胰岛激素的量比外周血液的高几百倍。最近Williams等证明，胰腺泡细胞膜上有胰岛素受体，胰岛分泌的几种激素调节和影响腺泡的分泌和代谢活动。胰岛素能促进胰腺泡细胞合成蛋白质，并刺激腺泡细胞的生长和分化，如邻近胰岛的腺泡细胞的增殖较其他部位的腺泡细胞活跃；B细胞释放胰岛素越多，腺泡细胞的分化也越多。实验性高胰岛素血症的大鼠，胰岛B细胞肥大，近胰岛腺泡细胞较远离者体积大，数量多，岛晕明显，细胞内酶原颗粒较丰富。以四氧嘧啶破坏B细跑后，岛晕消失。胰岛素还可刺激胰酶的合成与分泌，如用四氧嘧啶或链脲霉素破坏鼠的B细胞，胰淀粉酶的合成与分泌明显下降，注射胰岛素后可恢复正常。用胰岛素灌注离体胰腺，证明胰岛素可刺激淀粉酶mRNA合成，胰液量及胰淀粉酶量均显著增高。胰岛素对胰蛋白酶和胰脂肪酶的合成也有一定的影响，在胰岛素的作用下，腺泡细胞的内质网弯曲、扩大，高尔基体变化不明显，但见酶原颗粒大小不一，酸性磷酸酶活性剧增等，均表明胰岛素有促进腺泡细胞分泌的作用。以上实验均表明，从胰岛输出的血流中含胰岛素浓度的高低，对腺泡细胞的生长、分化及酶的合成和分泌有重要影响，故称胰岛素为胰腺外分泌的“促激素”。胰高糖素对胰腺的外分泌则有抑制作用，如给鼠注射0.9mg胰高糖素后18h，腺泡细胞的酶原颗粒消失90%。胰高糖素既可抑制胰酶的合成，又可抑制其释放，这种抑制作用在空腹状态下更明显，如给空腹的狗注射胰高糖素后，胰液的碳酸氢盐及蛋白质含量下降。此外，胰高糖素还可抑制胰泌素刺激胰腺分泌的作用。胰高糖素对腺泡细胞的抑制作用表现为胰腺泡细胞核浓缩，内质网成为致密板层，高尔基体缩小，分泌颗粒发育不成熟。胰多肽对胰腺的外分泌也有明显的抑制作用，尤其是影响碳酸氢盐和胰蛋白酶的分泌，使胰液分泌量减少，但不导致腺泡萎缩。生长抑素对胰腺外分泌的作用主要是抑制胰液及胰酶的分泌，给狗注射生长抑素后，即可使狗进食后的胰液分泌完全停止。生长抑素这种作用的机理可能是：抑制小肠胰泌素及胆囊收缩素（CCK）的释放（CCK和胰岛激素一道调节着胰腺外分泌，如淀粉酶的功能）15；使肠系膜血管及胰外分泌部的血管收缩，细胞的分泌功能降低。血管活性肠肽（VIP）有促进胰酶和碳酸氢盐分泌的作用，已发现胰腺泡细胞膜上有VIP受体。VIP也可作为一种神经递质调节胰腺的外分泌功能。上述胰岛激素对胰腺外分泌的影响，表明胰腺内存在着内-外分泌通路(endocrine-exocrine pathway)，也足以说明原发性糖尿病常伴有胰腺外分泌功能低下的现象。此外，在胃肠吸收营养物质过程中产生的胃肠激素对胰岛功能也有调节作用，这可称之为肠-胰岛轴(entero-insular axis)，如葡萄糖吸收过程中产生的肠抑胃肽(GIP)可能是主要的调节因子。当摄取大量营养物质时，除GIP外，还分泌促胰泌素、胃泌素及促胰酶素等，同时它也能调节胰岛的功能，称为肠-外分泌-内分泌通路(entero-exocrine-endocrine pathway)，例如，当胰液分泌亢进时，由于胰腺导管内压力上升，逸入间质的胰液可能流入胰岛而产生作用。在急、慢性胰腺炎时，常见胰岛素分泌异常(亢进或降低)，可能与上述的胰腺内、外分泌功能联系的障碍有关。总之，胰腺的内、外分泌无论在正常生理功能的调节和病理改变时均存在着密切的联系。【组织学与组织化学特点】正常成年人胰腺中含有大约100万个胰岛，约占胰腺总质量的2%3%。胰岛的大小可以从数个细胞到数千个细胞。它们不规则地散布在胰腺外分泌实质组织中，在胰尾区域密度较高。尽管大部分胰腺内分泌组织是以胰岛的形式被组织在一起的，但是，在胰腺内偶有单一的胰岛外的内分泌细胞。胰岛细胞在结构上也有一定变异，胰腺的90%的胰岛“富含B细胞”，这些胰岛呈球形或椭圆形。约10的胰腺，包括起源于腹胰胚芽突起的胰头后侧部分，则富含PP细胞（“PP小叶”），呈不甚致密的小梁结构。来源于胰腺外分泌腺的间质结缔组织形成不完全的包囊，将每一个胰岛从腺泡实质中分隔出来。使用常规的苏木素-伊红染色，较易辨别Langerhans胰岛，因为与周围胰腺实质相比，胰岛的染色强度较低。各种不同类型的胰岛细胞也可以根据其各自的组织学特点进行区分，与其他细胞相比，B细胞的胞浆显得更为苍白，在卵圆形的细胞核内，染色质较明显；而A细胞体积较大，胞浆粗糙，有颗粒，并且细胞核内的染色质很难被看清。使用safranin和甲基绿染色可分别将A细胞和B细胞染成红色和绿色。用Gomori醛品红三色染色可将B细胞染成深紫色，而将A和D细胞分别染成红色和绿色。某些特定的胰腺内分泌细胞具有嗜银性，且不能降解嗜银颗粒。 Grimelius的银染方法可使A细胞染色，而Davenport技术可使D细胞着色。对于单一的组织切片，可以顺序使用不同的染色技术，辨别不同的细胞类型。例如，应用Grimelius硝酸银对B细胞进行染色后，接着使用醛品红对A细胞进行染色，随后利用苏木素对D细胞进行染色处理。一、免疫细胞化学（一）光镜检查 使用与肽类激素相结合的特异性抗体，标记荧光素或过氧化物酶，可以使肽类激素被定位于它们产生与储存的部位。用生物活性的激素肽链以及它们的前体分子，或者隐蔽片段的特异性抗体，有助于揭示肽类激素在细胞内加工处理过程的特点及其定位。通过使用多免疫染色方法，可在单一的组织切片上见到多种不同类型的细胞。用此技术可以明确特定的胰腺内分泌细胞和（或）神经之间的解剖关系；除此之外，能够与胰岛细胞和神经同时起反应的免疫染色蛋白可以用来示踪整个神经内分泌复合体。如烯醇酶的同工酶，以前认为此酶只与神经细胞进行反应，因此将其命名为神经元特异性烯醇酶（NSE）。随后发现，NSE存在于多种组织中，它不仅存任于神经细胞中，而且也出现在所有已被证实了的内分泌细胞中（包括胰腺）。一种被命名为蛋白质基因产物9.5 (PGP9.5) 的蛋白质存在于胰岛和其他内分泌组织，是所有神经内分泌细胞中的特征性蛋白16，PGP9.5还与神经元的可塑性（plasticity）有关17。使用单核苷酸或与mRNA互补的互补DNA（cDNA）探针进行原位杂交，可以在细胞或亚细胞水平确定肽类激素合成的部位。并且通过对探针的直接或间接标记使杂交部位被进一步识别；核素（如32P、35S或3H）均可作为标记物，而生物素和地高辛可以作为非核素标记物，这两种物质可以分别与抗生物素蛋白和地高辛抗体进行反应，并被应用于胰腺内分泌细胞的鉴别中。（二）电镜检查 根据细胞的大小、形态以及分泌颗粒的电子密度，并且结合连续性超薄切片方法，可在电子显微镜下，将各种胰岛内分泌细胞进行区分。应用胶体金标记抗体的现代电子免疫细胞化学技术，能够将抗原定位于各自的细胞器上而不影响整个细胞的形态。应用大小不等的胶体金颗粒，标记一些特异性抗体，进行多种免疫染色，可在一个细胞内显示多种抗原。二、胰岛细胞及其激素胰岛内有多种激素分泌细胞。但最开始人们只认识到两种不同类型的细胞群体，将其分别命名为A细胞和B细胞。在人类，现已有五种不同类型的细胞。从组织学的角度被识别出来，即A、B、D、PP和D1细胞。前四种细胞的功能已经确定，它们可以分别产生胰高糖素（A），胰岛素（B）、生长抑素(D)和胰多肽（PP）。D1细胞的功能仍不清楚。（一）B细胞 B细胞主要合成和分泌胰岛素。由垂体前叶提取物（富含生长激素）引发糖尿病狗的B细胞广泛脱颗粒和破坏，首先证实了胰岛素来源于胰岛的B细胞。B细胞功能更为直接的证据来源于对胰腺灌输高葡萄糖溶液的实验，在实验中，随着B细胞脱颗粒的发生，静脉灌注液中胰岛素的浓度也随之升高。B细胞可以被醛品红染色，但是，此反应对于B细胞来说不是特异的。染色剂有可能与磺酸基团反应（通过在胰岛素原中二硫键的断裂而形成）。胰岛素由两个肽链组成，A链（21个氨基酸残基）和B链（30个氨基酸残基），两条肽链之间由两个二硫键相连。胰岛素mRNA翻译为前胰岛素原，此分子结构为单一胰岛素原，连有信号肽。而胰岛素原也由A和B两条肽链组成，但是两条肽链之间为连接肽(C肽)。翻译后的加工处理过程包括多个步骤。在内质网内，前胰岛素原被信号肽链酶迅速裂解成胰岛素原，随后转运到Go1gi体中。在这里，胰岛素原再次被裂解为胰岛素和C肽，最后形成分泌囊泡，并且与Golgi体分离。电子显微镜显示，B细胞含有两种分泌颗粒，最多的一种颗粒为一晶体核，周围有一晕轮环绕，这种颗粒有完整而清晰的限制性包膜，它们散布于细胞浆中。另一种类型的分泌颗粒数量较少，形态与Go1gi体相似，此种颗粒有一核心，并有包膜，包膜外部由蛋白质、 clathrin组成的刷毛所覆盖。电子免疫细胞化学技术显示，在刷毛覆盖的分泌颗粒中，含有较高水平的胰岛素原，其中还有少量的已经裂解了的胰岛素，表明这是一种不成熟的分泌颗粒；与此相反，在无刷毛覆盖的颗粒中大部分为胰岛素。用免疫金标记技术发现，分泌囊泡的成熟伴随有囊泡内pH值的下降，培养的B细胞与DAMP3-（2,4-二硝基苯胺）-3氨基-N-甲基二丙基胺一同孵育，并且对DAMP、胰岛素原以及胰岛素进行免疫染色。DAMP为一种碱性二硝基苯的衍生物，它能在酸性液中沉积。结果发现，富含胰岛素的成熟分泌囊泡中含有更多的DAMP，因此可以认为这种囊泡富含胰岛素原的未成熟囊泡的酸性程度高。这表明，只有当囊泡中的pH值下降到一个关键水平时，胰岛素原才会被裂解为胰岛素。成人B细胞中可含有脂质包涵体（蜡样体）。A细胞和B细胞之间通过紧密连接和隙间连接（gap junction）而相互勾通。（二）A细胞 1962年，人们肯定了A细胞具有分泌胰高糖素的功能。在大多数动物物种中，A细胞与其他非B细胞一起，处在胰岛的皮质部分，可以通过Grimelius嗜银反应或者胰高糖素的免疫细胞化学技术对其进行识别。如同PP细胞一样，A细胞显示出不同的形态学特点。在人类及其他哺乳类动物中，它们大部分在胰尾和胰体部位的胰岛中，而在胰腺腹头部位的胰岛中则较为少见，其分布与PP细胞相反，这种差别可能反映了胰腺起源于两个分离的原始部位。在电子显微镜下，A细胞含有不均一性分泌颗粒，分泌颗粒外部带有清晰的晕轮，中心为一高电子密度的核心。前胰高糖素原含有胰腺胰高糖素（20个氨基酸残基）、肠胰高糖素及与肠胰高糖素相关肽（GRPP），此外还有两种胰高糖素样肽（GLP-1和GLP-2）。如同A细胞那样，肠道内的神经内分泌细胞可以产生肠胰高糖素（69个氨基酸残基），其中含有胰高糖素。免疫金染色显示，肠胰高糖素的免疫活性被定位在A细胞分泌颗粒的晕轮上，而胰高糖素、GLP-1和GLP-2的免疫活性则存在于分泌颗粒的核心内。使用特异性抗血清发现，在未被刷毛覆盖的分泌颗粒中存在胰高糖素，而在被刷毛覆盖的未成熟分泌颗粒中，无胰高糖素的存在，在这些颗粒中，胰高糖素的免疫活性被掩盖。随着分泌颗粒的成熟，肠胰高糖素的水平下降，这表明在颗粒内部，由肠胰高糖素前体向胰高糖素转换的最终加工处理过程发生在Golgi体步骤以后。（三） D细胞 D细胞于1931年被发现。使用改良的Davenport银染技术或者使用生长抑素免疫化学技术，可显示D细胞。D细胞有相对较大的分泌颗粒，此分泌颗粒含较低或中等电子密度的核心，外有包膜紧密包裹。以往认为D细胞产生胃泌素样肽，1975年，人们发现D细胞内含有生长抑素。现在已知，体内许多部位的神经元和神经内分泌细胞均可产生生长抑素。胰腺D细胞因其顶端和（或）基底部的延长，可以从形态学上与其他细胞进行区分。D细胞的顶端和（或）基底部明显突起到邻近的细胞或毛细血管上，在其终端释放生长抑素。生长抑素是人体许多内分泌及外分泌细胞的抑制因子。含有生长抑素的细胞可能代表了典型的内分泌细胞与神经细胞之间的一种交叉或过渡状态，生长抑素以三种不同的方式发挥作用，释放入血时，起内分泌激素的作用；但分泌到周围细胞间隙中时，起旁分泌作用18；当被中枢或周围神经系统释放时，起神经递质的作用。在血流中大部分的生长抑素主要来源于内脏组织。生长抑素具有生物活性的形式是其14个氨基酸残基肽链及N扩展肽（生长抑素28）。它们共同衍生于含92个氨基酸残基的肽链前体前生长抑素原（prepro-somatostatin）。在胰岛中，前生长抑素原向生长抑素14的加工处理作用很强，在细胞内仅有很少量的生长抑素28和前生长抑素原存在。在胰腺内还含有另外一种类型的生长抑素（生长抑素12），这种生长抑素与生长抑素14以等克分子量的形式一同释放（与一个裂解的二肽一起），由生长抑素28裂解生成19。（四）PP细胞 以前称为F细胞，PP细胞产生胰多肽（PP），含36个氨基酸残基，在人类仅存在于胰腺中。进食和迷走神经刺激均可引起PP的释放，其功能还有待于进一步研探究。象A细胞一样，PP细胞在胰腺内的分布不均一。它们是胰岛中最常见的一种细胞类型，并且在胰头部存在有“富含PP细胞”的区域。从系统发生学上来看，PP细胞是最晚在胰岛内聚集的细胞，不仅在胰岛外周可以发现有PP细胞的存在，而且在导管区和腺泡内（被认为是胰腺内分泌细胞产生的部位）也可见到，多被包裹在胰腺腺泡组织中。PP细胞这种胰岛外的分布与其他胰岛细胞正好相反。在电子显微镜下，PP细胞数目很少，而且分泌颗粒较小，易与D细胞或脱颗粒后的B细胞相混淆。PP细胞增生可导致胰源性水泻综合征20。（五）其他胰岛细胞 在胰岛还发现存在有很少量的含有分泌颗粒的其他类型的细胞。D1细胞含有小而圆的颗粒，外面由包膜紧密包裹，或有薄而清晰的外周空隙，但无PP细胞的免疫反应。在人类胰腺中，它们的数量很少，但是在狗或豚鼠中数量较多。在哺乳动物胰腺中还含有很少量的P细胞，这些细胞含有更小的圆形颗粒，颗粒外多有晕轮，其功能未明。（六）胰岛细胞的其他产物 胰岛细胞可以产生多种具有生物活性的肽类物质，除上述的几种胰岛激素外，还有一些其他激素或活性物质对胰岛细胞的分泌有旁分泌调节作用。例如,B细胞除了可以产生胰岛素外，它还可以表达一些酶，如谷氨酸脱羧酶（GAD），此酶催化神经递质-氨基丁酸的产生。 GAD作为一种自身抗原，引起B细胞的自身免疫性损伤，引发1型糖尿病（详见第三篇第一章）。17B2 由180个氨基酸残基组成，其结构与IGF-1和Rous肉瘤病毒具有同源性。首先从猪和人垂体中分离出来，7B2广泛分布于中枢及外周神经系统及许多内分泌细胞中。B细胞和胰岛素瘤细胞中含有高浓度的7B2，其病理生理意义还不十分清楚，7B2可能是肺癌异源性激素分泌行为的标志物之一21。2GAWK GAWK首先从腺垂体中提取，由74个氨基酸残基组成，并且以其氨基酸序列中的前四个氨基酸名字命名。在胰岛内，GAWK主要存在于A细胞中，已知GAWK序列存在于人类嗜铬粒蛋白（chromogranin）B分子中。嗜铬粒蛋白为一组蛋白质，广泛分布于内分泌细胞中。在这些细胞中，它们储存在分泌颗粒中。以前认为，嗜铬粒蛋白具有稳定分泌颗粒的作用，但是现在有证据表明，它们由一组激素原组成。从DNA推测，嗜铬粒蛋白的氨基酸序列中含有多个修复的碱性氨基酸部位，除了产生GAWK外，它还可以生成各种肽类物质，其中包括chromostatin、CCB（嗜铬粒蛋白B的C端肽）以及pancreastatin。嗜铬粒蛋白和GAWK的生理功能还不十分清楚。胰岛细胞瘤者血GAWK水平常升高22。GAWK的序列与铬粒素B的420493氨基酸序列相同，GAWK可分布于肠粘膜、胰腺、肾上腺和垂体。肠粘膜的血清素分泌细胞含有丰富的GAWK颗粒（250nm），垂体前叶表达GAWK的意义未明。3pancreastatin 含49个氨基酸残基，首先由猪胰腺中分离出来，可抑制葡萄糖刺激的第一时相的胰岛素分泌。随后证明其还有抑制胰岛素分泌第二时相的作用，另外，pancreastatin也抑制食物刺激的胰腺外分泌功能。A序列与猪pancreastatin相似，并且包含在嗜铬粒蛋白A中，pancreastatin可被定位于胰腺所有的胰岛细胞23。4chromostatin 是一种衍生于嗜铬粒蛋白A的具有生物活性的肽类物质。从牛的嗜银颗粒中提纯出来的嗜铬粒蛋白A，经过蛋白酶裂解后生成chromostatin，具有抑制培养的嗜银细胞产生儿茶酚胺的作用。chromostatin定位于人胰腺B细胞中24，而嗜铬粒蛋白和pancreastatin则主要在A细胞中表达。vasostatin为铬粒素A的N端片断，有7kD和18kD两种，主要存在于内分泌细胞的交感神经递质的囊泡颗粒中，其作用有待进一步研究。Parastatin（猪铬粒素A347419）为铬粒素的衍生物，可抑制甲状旁腺细胞PTH的分泌。5胰岛淀粉样多肽（IAAP；amylin） 最初是从人类和其他哺乳动物胰岛的淀粉沉淀中提取出来的，由37个氨基酸残基组成，其中40以上的序列与降钙素基因相关肽（CGRP）有同源性。IAAP的合成被定位于B细胞上，最近发现IAAP还存在于D细胞中。成年大鼠的B细胞和D细胞表达IAPP，而多潜能胰岛前身细胞（pluripotent islet progenitor cells）可表达IAPP、神经肽Y、胰高糖素及大量胰岛素。在其发生发育过程中，优势表达胰岛素/IAPP者占据胰岛中央部位，而优势表达神经肽Y/胰高糖素的细胞主要在胰岛的外周发育增殖。而且表达神经肽Y/胰高糖素的细胞还可促进胰岛中央的B细胞前身细胞增殖，至出生时，表达神经肽Y的细胞停止发育，并转而表达胰高糖素。有人推测，IAAP在2型糖尿病致病中发挥了多种作用。IA