临床医学乙型病毒型肝炎课件

乙型病毒型肝炎 hepatitis B virus （HBV）,病原学及相关标志物,HBV是属嗜肝DNA病毒科，完整HBV颗粒为Dane颗粒。 包膜脂质双层结构，镶嵌有病毒蛋白（HBsAg ） 核心颗粒直径22nm，核心颗 粒含核心抗原（HBcAg），HBV-DNA及DNAP（DNA聚合酶）,HBV抵抗力很强,能耐受一般浓度的消毒剂,煮沸10min、6510h或高压蒸气消毒可以灭活。在血清中3032保存6月,-20中保存15年。 灵长类动物对HBV易感，可作为实验动物。体外培养HBV尚未取得满意效果，但HBV DNA转染后的许多细胞株可支持完整病毒和它的蛋白成分的复制。,HBsAg在肝细胞内合成，大量释出于血液中。电镜下呈球形或管状，没有感染性。在血液中，HBsAg的数量远多于Dane颗粒，超过1001000倍。,HBV,HBV抗原（227000）小球形、管形、大球形颗粒,HBSAg 颗粒及Dane颗粒,HBV-DNA 呈部分环状双链，3.2Kb，由长的负链和短的正链组成。负链上有四个开放读码框架（ ORF）,即 S区编码Pre-S1，Pre-S2，HBsAg C区编码HBcAg、 HBeAg P区编码HBV-DNA P X区编码HbxAg,800,1600,2400,3182,Pre-S1,Pre-S2,S,HBV-DNAP,X,C,Pre -C,前C区变异：Pre-C区是个极易发生突变的区域，当Pre-C区1896位核苷酸由G变为A时，使密码子TGG变为TAG，而TAG为终止密码子，从而终止HBeAg的合成，使血中HBeAg变为阴性，但不影响抗-HBe产生及HBV的复制。故血中HBV-DNA（+）、抗-HBe（+）。,HBV的抗原抗体系统 (一)HBsAg与抗-HBs HBsAg为HBV的外壳蛋白成分，在机体感染HBV后，最早出现于血中，在急性自限性乙肝时，它可持续1-6W，最长达24W，阴转。在HBsAg阴转后一段时间，抗-HBs才出现，它是一种保护性抗体，如阳性，表明机体对HBV产生抵抗力，疾病处于恢复期。,1 2 3 4 5 6 7 8 9,急性感染抗原与抗体的相对滴度,感染后月数,HBsAg,抗HBs,抗HBc,HBeAg,抗HBe,转 氨 酶 临床症状,在HBsAg已消失，抗-HBs尚未出现前的这段时期，仅能检出 抗-HBc及抗-HBe，而HBsAg及抗-HBs均阴性，此阶段为窗口期。 慢性HBV感染者，HBsAg可持续存在（+），抗-HBs多为始终（-）。,感染HBV后：10W 20W 30W 2Y 6Y 10Y,慢性感染者HBV标志的相对滴度,HBsAg,抗HBc,DNA-P,HBeAg HBeAg /抗HBe,Pre-S1及Pre-S2紧接着HBsAg之后出现于血液中。Pre-S1，Pre-S2与病毒的复制标志在血液中的出现与消失相一致，故Pre-S1（+），Pre-S2(+)时也代表病毒复制。 抗- Pre-S2 出现于急性期，HBV复制终止的前后，故抗- Pre-S2有清除HBV的作用，属保护性抗体。它的出现代表HBV复制减少，处于恢复期。,（二）HBcAg及抗-HBc HBcAg主要存在于受染的肝细胞核内及血液中的完整的HBV颗粒内。如血液标本不经过特殊处理一般检测不到HBcAg，如血液经过去垢剂处理，去除HBV外壳后，可检出HBcAg及HBV-DNAP，两者均是病毒复制的指标。此外，也可用免疫组化法检测被染肝组织细胞核内的HBcAg。,抗- HBc为非保护性抗体，在急性自限性HBV感染时，抗-HBc在血中出现迟于HBsAg。它可分为抗-HBc-IgM及抗-HBc-IgG，抗-HBc-IgM（+）见于急性感染者或慢性感染急性发作，代表病毒复制，如果仅检测抗-HBc总抗体，高滴度时提示有活动性复制，低滴度时表明为既往感染，一般它可持续数年。,（三）HBeAg及抗-HBe HBeAg是HBV产生的一种可溶性蛋白，存在于血液及体液中，在急性自限性HBV感染时，HBeAg出现稍迟于HBsAg，但它消失早于HBsAg，它与HBV-DNA 关系密切，故HBeAg（+）代表HBV复制和有传染性。,抗-HBe在HBeAg消失后，紧接着抗-HBe阳转，它也为非保护性抗体。一般讲，对急性HBV感染者，如由HBeAg（+），抗-HBe（-)，变为 HBeAg（-），抗-HBe（+），表明病毒的复制减少，传染性变小。,临床相当部分慢性HBV感染者，其血中HBeAg（-），抗-HBe（+），但HBVDNA仍为（+），并且这种患者经常有慢性肝炎急性发作或变为重症肝炎，经检测发现，是由于HBV发生前-C区变异，导致HBeAg产生障碍，因而血中HBeAg（-），但Pre-c变异不影响HBV的复制，故HBV-DNA仍为（+）。,因此，对慢性HBV感染者，评价HBeAg（-），抗-HBe（+）应结合检测HBV-DNA来分析。如HBeAg（-），抗-HBe（+），HBV-DNA（+），应考虑为HBV前C区变异，病毒仍有复制，有传染性。如HBeAg（-），抗-HBe（+），HBV-DNA（-），则表明病毒复制减少，传染性变小。,HBV的两个生物学标记 (一)HBV-DNAP（HBV-DNA聚合酶） 位于HBV核心颗粒内，不游离存在于血液中，它同HBcAg一样，它是HBV复制的标指，但由于操作复杂，一般不做为临床常规检查。,(二)HBV-DNA 位于HBV的核心部位，与HBcAg一样，也可有游离的HBV-DNA存在于血液中，是HBV复制最直接、灵敏的指标。目前用PCR法检测。PCR法可分为定量和定性检测。定量检测可知患者体内病毒含量多少，是药物疗效判断的指标。,综上所述：代表HBV复制的标志有： HBeAg HBcAg 抗-HBc-IgM HBV-DNA Pre-S1 Pre-S2,代表有保护性作用的抗体有 抗-HBs 抗-Pre-S2 大三阳HBsAg（+）HBeAg（+） 抗-HBc（+） 小三阳HBsAg（+）抗-HBe（+） 抗-HBc（+）,HBV抗原抗体检测结果临床分析 HBsAg HBeAg Pre-S1 Pre-S2 抗HBe 抗HBc 抗HBs 抗Pre- S 2 结果分析 + + + + - - - - 急性乙肝潜伏 期或早期 + + + + - + - - 急性或慢性乙 型肝炎 - - - - + + + + 急性乙肝恢复 期 - - - - - + + - 既往感染或乙 肝恢复期 - - - - - + - - 感染过HBV - - - - - - + - 接种过乙肝 疫苗或感染 过HBV,HBV标志物阳性的临床意义分析 对HBV各标志意义的分析应结合临床，动态观察各指标变化做出综合判断。（一）急性HBV感染 如果患者无肝炎病史,也无慢性肝病体征,本次为急性发病，消化道症状明显，ALT升高，黄疸,病初为HBsAg（+）HBeAg（+）抗-HBc（+）大三阳，,治疗过程中或病后半年之内转为HBeAg（-）抗-HBe（+）HBV-DNA（-），HBsAg消失，证明本次为自限性HBV感染，预后好,多能痊愈。如果治疗后肝功及黄疸好转或正常,半年内乙肝系列仍为大三阳或小三阳, HBV-DNA持续（+）,则考虑转为慢性乙肝或病后携带者。,(二)慢性HBV感染 HBV感染超过半年，病毒标志仍持续阳性，或具体感染时间不详，体检时发现为HBV感染，可伴有慢性肝炎的体征。,流行病学,HBV感染呈世界性流行，全球20亿人感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者。目前我国HBsAg携带者为约9300万人，慢性乙肝患者约200万例。,HDV HBV为血源性传播疾病，主要方式： 1、经血传播：不安全注射；输血；破损的皮肤黏膜（使用未消毒的医疗器械进行的侵入性操作或手术）；修足、纹身、医务人员的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等。 2、母婴垂直传播：主要发生在围产期 3、性接触传播：可通过唾液、精液和阴道分泌物传播,易感性与免疫力： 新生儿通常不具有来自母体的先天性抗-HBs，因而普遍易感。随着年龄增长，通过隐性感染获得免疫的比例亦随之增加，至30岁以后，我国接近半数的人可检出抗-HBs，故HBV感染多发生于婴幼儿及青少年。到成年以后，除少数易感者以外，已感染HBV的人多已成为慢性或潜伏性感染者。,发 病 机 制,HBV通过注射或破损的皮肤、粘膜 肝脏 胰腺 胆管 血流 肾小球基底膜 血管 皮肤 白细胞和骨髓细胞等 HBV在肝外组织中可潜伏下来并导致相应病理改变和免疫功能的改变。,乙型肝炎的组织损伤主要由于机体的免疫应答所致，但也不排除病毒本身引起组织损伤的可能性。,乙型肝炎慢性化的发生机制还未充分明了，但有证据表明，免疫耐受是关键因素之一。由于HBeAg是种可溶性抗原，HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受。免疫抑制与慢性化有明显关系。慢性乙型肝炎患者HLA基因型分析结果表明，慢性化与遗传因素有关。,慢性HBsAg携带者的发生机制可能与年龄、遗传等因素有关。初次感染HBV的年龄越小，慢性携带率越高，可能由于免疫系统发育末成熟所致。成人急性乙型肝炎恢复后长期携带HBsAg可能与遗传因素有关。我国HBsAg携带者多呈家庭聚集现象，符合常染色体隐性遗传的趋势。,近年来注意到各种细胞因子在乙型肝炎发病机制中起到重要的作用。在严重肝损害的乙型肝炎患者血清中，TNF及IL-1、IL-6水平均显著高于健康人及慢性迁延性乙型肝炎患者。这些细胞因子的产生可能与T细胞与抗原之间的相互作用有关，也可能是机体清除病毒的手段之一。,HBV与HCC的关系密切。其发生机制认为首先由于HBV在肝细胞内的整合，这是癌变的启动因素。整合后的肝细胞易受到一系列的刺激而发生转化。HBV的X蛋白和截断的前S2S多肽作为增强子可反式激活各种细胞促进因子，后者与各种生长因子的共同作用下，促进已整合的肝细胞转化。此外，某些原癌基因可被激活，某些抑癌基因可能产生突变，都可促进癌变的发生。,临 床 表 现,(一)潜伏期 乙肝潜伏期70d(30180d),（二）病毒性肝炎临床分型 病毒性肝炎临床分四型： .急性肝炎 .慢性肝炎 .重型肝炎 .肝炎肝硬化,.急性肝炎 急性黄疽型肝炎临床表现的阶段性较为明显,可分为3期，总病程约24个月。典型病例的临床表现如下： 1.黄疸前期 2.黄疸期 3.恢复期,1.黄疽前期 起病急，畏寒、发热、乏力、食欲不振、厌油、恶心、肝区痛、尿色加深呈浓茶状。本期持续121d，平均57d。 2.黄疽期 症状有所好转，但巩膜、皮肤黄染，约于2周内达高峰。肝大肋下13cm，充实，有压痛及叩击痛。部分病例有轻度脾肿大。本期持续26周。,3恢复期 黄疽消退，症状消失，肝、脾回缩，肝功能恢复。本期持续2周至4月，平均1月。 急性乙肝起病慢，常无发热，部分病例可转慢。,.慢性肝炎 慢性肝炎 又分为： 1.轻度慢性肝炎 2.中度慢性肝炎 3.重度慢性肝炎,1.轻度慢性肝炎 急性肝炎迁延半年以上,反复有疲乏、头晕、消化道症状、肝区不适、肝大，可有轻度脾大。肝功能ALT反复或持续升高。肝活检有轻度肝炎改变,可有轻度纤维增生,病程迁延数年。病情虽波动,但总的趋势是渐好转以至痊愈,有少数转为中度慢性肝炎。,2中度慢性肝炎 病程超过半年，各项症状明显，肝大，质地中等以上，可有蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张或肝病面容，进行性脾大，肝功能持续异常，肝脏纤维化指标升高，或伴有肝外器官损害等特征。肝活检有轻型慢性活动性肝炎的病理改变。,蜘蛛痣,肝掌,3重度慢性肝炎 除上述临床表现外，还具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,.重型肝炎约占全部病例的0.20.5，病死率甚高。 1.急性重型肝炎 亦称暴发型肝炎，发病多有诱因。起病10d内黄疸迅速加深，肝脏迅速缩小，有出血倾向，中毒性鼓肠，腹水迅速增多，肝臭、急性肾功不全、肝性脑病。后者早期为嗜睡、性格改变、烦躁和谵妄，后期为不同程度的昏迷、抽搐、脑水肿等。病程不超过三周。,2.亚急性重型肝炎 亦称亚急性肝坏死。急重肝起病10d以上而出现上述症状者，属此型。肝性脑病在此型中多出现于疾病后期。本型病程长，可达数月，易发展为坏死后肝硬化。 3.慢性重型肝炎 亦称慢性肝炎亚急性肝坏死。表现同亚急性重型肝炎，但有慢性活动性肝炎或肝硬化病史、体征及肝功能损害。,. 肝炎肝硬化： 代偿期肝硬化：属Child-Pugh A级，有肝细胞合成 功能障碍或门脉高压症（如脾亢、食管胃底静脉曲张），但无腹水、上消化道出血、肝性脑病等并发症。 失代偿期肝硬化：属Child-Pugh B、C级，已发生腹水、上消化道出血、肝性脑病等并发症。,实验室检查,(一)肝功能检查 1.血清酶的检测 2.血清白蛋白、胆碱酯酶的检测 3.血清胆红素检测 4.凝血酶原时间及凝血酶原活动度检测 5.甲胎蛋白检测,(二)肝炎病毒标记物检测 1）血清免疫学标记 ：乙肝五项等 2）分子生物学标记 ：HBV DNA,(三)肝活体组织检查(肝活检) 肝活检病理组织学检查能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及判断预后。,(四)影像学检查 B型超声检查能动态地观察肝、脾的大小、形态、包膜情况、实质回声结构、血管分布及走行等。在诊断肝硬化(特别是静止期肝硬化)方面有重要价值；对监测重症肝炎病情发展、估计预后有重要意义。CT和磁共振成像也是重要的检查手段。,诊 断,(一)流行病学资料 与乙肝患者或HBsAg携带者密切接触史，特别是出生于HBeAg阳性母亲的婴幼儿，对乙肝诊断有参考意义。有不洁注射史等均可提供参考。,(二)临床诊断 1.急性肝炎：（参考临床表现） 2.慢性肝炎：根据下列3方面综合分析判定： (1)炎症活动度：轻度、中度、重度其指标为：ALT（见表2-1-2）；TBIL：正常或稳定不变为轻度，突然明显升高为重度；症状：一般症状为轻度，突然出现明显的消化道症状为重度。如有肝活检材料则按肝活检判定活动度。,(2)肝功能损伤度：根据以下指标判定为：轻度、中度、重度其指标为：体征：根据肝病面容的轻重、肝掌的程度、蜘蛛痣的多少与大小判定为轻、中、重度；肝功能指标(表2-1-2)。 (3)胶原合成度：据下列指标异常程度综合判断为轻、中、重度：血清型前胶原肽；血清层粘蛋白；血清透明质酸；血清型胶原。,表2-1-2 肝功能损伤程度参考指标 项目 轻度损伤 中度损伤 重度损伤 ALT(u) 正常2倍 210倍 10倍TBIL(mol/L) 17.134.2 34.285.5 85.5 A（g/L） 35 3035 30 A/G 1.31.5 1.01.2 0.9 凝血酶原活动度() 7179 6170 4060 3.重型肝炎 （参见临床表现） 4.肝炎肝硬化（参见临床表现）,(一)其他原因引起的黄疸 1.溶血性黄疸 有药物或感染诱因,常有红细胞本身缺陷,有贫血、血红蛋白尿、网织红细胞增多,血清间接反应胆红素升高,大、小便中尿胆原增多。 2.肝外梗阻性黄疸 肝肿大较常见，胆囊肿大常见，肝功能改变较轻，有原发病的症状、体征等。,鉴别诊断, 1.其他病毒引起的肝炎 EBV和MCV都可引起肝炎,但不称为病毒性肝炎。 2.中毒性肝炎 细菌、立克次体、钩端螺旋体都可致肝大、黄疸及肝功异常。 3.药物性肝损害 4.酒精性肝病 5.血吸虫性肝病 6.肝豆状核变性(wilson病) 血清铜及铜蓝蛋白降低，角膜可见K-F氏环。,(二)其他原因引起的肝炎,治 疗,治疗的总体目标：最大限度地长期抑制HBV DNA，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙肝的治疗包括：抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗。,(一)急性肝炎 以一般及支持疗法为主。强调早期卧床休息，至症状减退，可逐步增加活动。初感染的急黄肝患者，隔离期(乙肝至HBsAg阴转)满，症状消失，TBIL在17.1mol/L以下，ALT正常后仍应休息36月，恢复工作后定期复查。,(二)轻度慢性肝炎 除一般及支持疗法外，慢肝的治疗还需要进行对症和抗病毒治疗。 1.对症治疗 无需绝对卧床休息，宜用动静结合的疗养措施。对症治疗还包括保肝、降酶、退黄等(如甘草酸制剂、水飞蓟宾、多不饱和磷脂等)，但宜精简，避免使用过多药物。非特异性免疫增强剂可用胸腺肽等。中草药抗纤维化治疗有活血化瘀、软坚散结作用。,2.抗病毒治疗 (1)IFN： 有IFN(2a，2b，1b)及聚乙二醇干扰素（2a，2b）。 IFN的禁忌证:妊娠、精神病史、有心、肝、肾代偿功能不全者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化等。疗程中密切观察不良反应，化验血常规、生化学指标、病毒学指标、甲状腺功能、血糖等，评估精神状态。,(2)核苷类似物 拉米夫定：100mg 每日一次口服 阿德福韦酯：10mg 每日一次口服 恩替卡韦：0.5mg 每日一次口服 替比夫定：600mg 每日一次口服 替诺福韦酯：300mg 每日一次口服 （我国尚未批准上市）,（三）中度和重度慢性肝炎 除上述治疗外，应加强护肝治疗，包括定期输注人血白蛋白和血浆。免疫调节药物也可适当选用。,（四）重型肝炎 1.一般和支持疗