特发性血小板减少性紫癜 浙江大学教学信息化平台课件

溶血性贫血 Hemolytic Anemia,浙江大学附属第一医院 血液科骨髓移植中心 施继敏,概 念,溶血(hemolysis)：红细胞非自然衰老而提前遭受破坏的过程。 溶血性疾病(hemolysis disease) ：发生溶血而骨髓能够代偿，未出现贫血。 溶血性贫血(hemolysis anemia, HA) ：溶血程度超过造血代偿能力，出现贫血。 溶血性贫血不一定都有黄疸（jaundice ） 。,发病机制,红细胞寿命缩短易被破坏 血红蛋白的不同降解途径 骨髓中红系造血代偿性增生,红细胞膜的异常 血红蛋白分子的异常 外部因素,血管内溶血 血管外溶血,正常的红细胞,红细胞膜的正常结构,细胞膜,脂质双分子层,磷脂酰70% 胆固醇30% 鞘脂类,蛋白质,红细胞膜保持红细胞可变性和柔韧性与各种酶及能量代谢有关,红细胞膜异常的四种方式,支架的异常 红细胞膜吸附有凝集抗体或补体，如AIHA（autoimmune hemolytic anemia ） 红细胞膜化学成份的改变，如PNH（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria） 红细胞膜对阳离子的通透性发生改变,血红蛋白的异常,血红蛋白分子结构珠蛋白肽链的异常聚集或形成结晶硬度增加单核-巨噬细胞吞噬,机械性因素,病理性瓣膜，人工机械瓣膜。 行军性血红蛋白尿。 微血管病性贫血，如DIC、TTP。,血管内溶血,红细胞在循环血流中遭到破坏，血红蛋白释放而引起症状。血型不合的输血，PNH，输注低渗溶液。 血红蛋白尿“肾阈”,血管外溶血,由单核-巨噬细胞系统尤其是脾破坏红细胞,可见AIHA，遗传性球形细胞增多症等。 单核-巨噬细胞系统裂解卟啉游离胆红素结合胆红素粪胆原粪便血循环尿胆原肾 黄疸，游离胆红素升高，粪胆原排出增多，胆红素阴性。 原位溶血：MA、MDS。,原 卟 啉,胆 红 素,未 结 合 胆 红 素,胆 红 素 葡 萄 糖 醛 酸 甙,骨髓中红系造血代偿性增生,溶血后血浆血红蛋白的降解,血液,血红蛋白,游离血红蛋白,高铁血红蛋白,血红素,珠蛋白,血红蛋白尿,胆汁,重吸收,粪胆原,血红蛋白结合体 结合珠蛋白,肝 脏,肾脏,血结素 血红素结合物,高铁血红素白蛋白,肠道,（一）按病因分类,临床分类,遗传性椭圆形红细胞增多症,Autoimmune hemolytic anemia，AIHA,阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）,(二)按溶血发生部位分（RBC破坏场所）,约占10%。,机械性 心脏瓣膜修复术 行军性血红蛋白尿 毛细血管病 弥散性血管内凝血（DIC） 血栓性血小板减少性紫癜（TTP） 溶血性尿毒症综合征（HUS） 免疫性 急性溶血性输血反应 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH ） 感染 疟疾 梭状芽胞杆菌败血症 酶缺陷 重度G6PD 缺陷,临床表现,取决于溶血过程的缓急和溶血的主要场所 一、急性溶血： 起病急骤，可有严重腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕 吐、寒战，随后出现高热、面色苍白、血管内溶血 可见血红蛋白尿（尿色呈酱油色/浓茶样/洗肉水样） 和黄疸 短时间内血红蛋白进行性下降 严重者出现周围循环衰竭，急性肾衰竭 二、慢性溶血： 贫血、黄疸、脾肿大三联症 高胆红素血症并发胆石症和肝损 慢性血管内溶血可有含铁血黄素尿,实验室检查,提示红细胞缺陷及寿命缩短的实验室检查 提示红细胞破坏的实验室检查 提示骨髓幼红细胞代偿性增生的实验室检查,一、红细胞缺陷及寿命缩短的证据,1、红细胞寿命测定（51Cr 标记法）（RBC survival） 正常值：2535天 51Cr同位素标记，半衰期15天，说明有溶血存在。,2、红细胞形态改变,红细胞吞噬现象,红细胞自身凝集反应,海因小体（Heinz Body） 海因小体，又称为海因茨小体，海因氏小体，亨氏小体，是红细胞内变性珠蛋白的包涵体，由德国物理学家Robert Heinz于1890年发现并命名。 光镜下可见红细胞内1-2m大小颗粒状折光小体，分布于胞膜上。 见于不稳定血红蛋白病、G6PD缺陷症和芳香族苯胺或硝基类化合物中毒所致的溶贫。,*红细胞（RBC）降低 *血红蛋白（Hb）降低 *血浆游离血红蛋白测定（plasma free hemoglobin determination） *血清乳酸脱氢酶测定（serum lactate dehydrogenases，LDH ） 血浆高铁血红素白蛋白测定（plasma methemalbumin） *血红蛋白尿（hemoglonuria） *含铁血黄素尿(Rous test) 血红素结合蛋白测定（hemopexin test） *血清结合珠蛋白测定(serum haptoglobin ,Hp) *血清胆红素测定（serum bilirubin） *尿胆原测定（urobilinogen，URD） 其中*为临床最常用指标,二、红细胞破坏过多的证据,（1）血浆游离Hb测定（敏感） 正常值：40mg/L 意义:血管内溶血时明显增加（60650mg/L）,（2）血红蛋白尿测定,（3）尿含铁血黄素试验（Rous test),（4） 血清乳酸脱氢酶同工酶测定,红细胞内含丰富的LDH1、LDH2 正常值：80U - 250U/L 升高为RBC破坏指标（600U/L）,（5） 血清结合珠蛋白测定（Hp） 正常值：0.82.7g/L（火箭电泳法） 溶血存在时，Hp减少。,（6）血清胆红素测定,溶血时：总胆红素（total bilirubin，TB）升高 以间接胆红素（indirect bilirubin，IB）升高为主 直接胆红素正常或轻度升高（ direct bilirubin，DB） 肝功能基本正常范围,Hb尿,含铁血黄素尿,溶血性、肝细胞性、阻塞性黄疸的鉴别,三、红细胞代偿增生的证据：,*网织红细胞计数（reticulocyte count，Ret） 网织红细胞生成指数（reticulocyte production index） 网织红细胞百分率（percentage of reticulocyte） 网织红细胞绝对计数（absolute reticulocyte count） *外周血涂片（morphologic of peripheral） *骨髓涂片（bone marrow smear） 其中*为临床最常用指标,共同特点：可出现红系增生旺盛征象，即 1、红细胞大小不均 2、何-乔小体 3、卡氏环 4、嗜多色红细胞 5、嗜碱点彩红细胞 6、有核红细胞 7、网织红细胞计数增高 可出现形态特异的红细胞,外周血涂片,Cabots ring,多色性红细胞,Howell-Jolly body,嗜碱点彩红细胞,镰状细胞,靶形细胞,球形细胞,椭圆形细胞,口形细胞,泪滴形细胞,骨髓象,红系增生极度活跃，粒红比减小或倒置。 有核红细胞可见核分裂相，伴有核畸形,直接法抗人球蛋白试验（Coombs test）,【参考值】直接和间接Coombs试验均为阴性 【临床意义】 (1) 阳性见于AIHA (2) 药物免疫性溶血性贫血及同种免疫性溶血性 贫血也可阳性。 (3) Coombs试验阴性有时并不能排除AIHA。,诊断和鉴别诊断,诊断思路： 1、明确是否有溶血性贫血 2、确定主要溶血部位 3、寻找溶血原因,临床表现：黄疸，尿色改变等 贫血，正细胞正色素贫血（常见）,1、是否有溶血性贫血：,实验室检查：,A 红细胞破坏增多证据： 血清间接胆红素增多 尿胆原增多 血浆结合珠蛋白显著减少 血浆出现游离血红蛋白 血浆出现高铁血红素白蛋白 尿内出现血红蛋白 尿Rous试验（）,B 红细胞代偿增多证据： 网织红细胞增多 外周血出血幼红细胞 骨髓红系增生,2、溶血部位鉴别,3、溶血原因的确定,1.Coombs试验：自身免疫性溶血性贫血最重要的诊断方法。 直接抗人球蛋白试验是用以测定附着在红细胞表面上 不完全抗体和补体。而间接抗人球蛋白试验则用以发 现血清中游离抗体或补体。阳性为自免溶贫。 2.血片检查 红细胞形态异常 1) 球形红细胞遗传性球圆形细胞增多症 2) 靶形红细胞海洋性贫血 3) 椭圆形红细胞遗传性椭圆形细胞增多症,红细胞形态正常： 1) Hams试验、CD55、CD59测定PNH 2) 异丙醇试验或热变性试验不稳定血红蛋白病 3) 高铁血红蛋白还原试验或荧光点试验：G6PD缺乏 4) 丙酮酸激酶活性测定:丙酮酸激酶缺乏,溶血原因,有贫血及网织红细胞增多的其他贫血 兼有贫血及非胆红素尿性黄疸者 有非胆红素尿性黄疸而无贫血者 有幼粒-幼红细胞性贫血、成熟红细胞畸形、轻度网织红细胞增多者,鉴别诊断,自身免疫性溶血性贫血,温抗体型AIHA: 抗体为IgG和或C3（不完全抗体） 主要表现为血管外溶血 原发性:45%原因不明; 继发性:感染、SLE、类风湿关节炎、淋巴增殖性疾病、药物等 临床表现：慢性起病，黄疸 肝脾肿大；10-20% 合并有免疫性血小板减少，谓Evans syndrome 实验室检查：Coombs test阳性; 存在Coombs试验阴性的AIHA,治疗,1、病因治疗 积极寻找病因，治疗原发病最为重要。 2、对症支持治疗 洗涤红细胞 3、糖皮质激素 为治疗温抗体型AIHA的主要药物。 强的松 1-1.5mg/kg/d，有效后逐渐减量，小剂量维持3- 6月。82%患者可获早期全部或部分缓解，但仅 有13%16%患者在撤除激素后能获长期缓解。 作用机制： 作用于淋巴细胞及浆细胞，抑制抗体产生； 改变抗体对红细胞膜上抗原的亲和力； 减少巨噬细胞上的IgG及C3受体，或抑制这些受体与 红细胞相结合。,4、脾切除 有效率为60%。 5、免疫抑制剂 适应症 激素和脾切除都不足以导致缓解者； 脾切除有禁忌； 激素量需10mg/d以上才能维持缓解者。 常用免疫抑制剂 硫唑嘌呤、达那唑、霉酚酸酯、美罗华 环磷酰胺、氨甲蝶呤及环胞菌素等 6、其他疗法 大剂量丙种球蛋白静脉注射或血浆置换术都可取得一定疗效，但作用不持久，有待进一步观察。,自身免疫性溶血性贫血,冷抗体型AIHA：主要为IgM 完全抗体 表现为血管内溶血 A 冷凝集素综合征 继发于支原体肺炎、传单多见 临床表现：发绀(Raynaud现象),贫血与冷接触程度密切相关、 血红蛋白尿， 实验室：冷凝集素（+），直接抗人球蛋白试验C3阳性而IgG - B 阵发性冷性血红蛋白尿 继发于梅毒或病毒感染，特殊抗体D-L（IgG） 临床表现：受寒后出现寒战，高热，血红蛋白尿，症状较重 实验室：冷热溶血试验(D-L 试验)阳性为诊断特异性试验 治疗：1）保暖，对症支持治疗，继发性冷凝集素综合征 有自限性 2）免疫抑制剂,遗传性球形细胞增多症,常染色体显性遗传，-8p，膜骨架蛋白异常 可有家族史，自幼发病或成年发病， 血管外溶血：贫血、黄疸、脾肿大 血涂片球形红细胞增多 10 红细胞渗透脆性试验增高 正常RBC开始溶血的盐水浓度:0.42%-0.72% HS的RBC开始溶血的盐水浓度:0.52%-0.72%.少数0.87% 37孵育24h后敏感性增加 自溶试验或自溶纠正试验（加糖或ATP） 现已少用,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,伴性遗传性疾病，G6PD基因位于X染色体上，故男性发病多见。 G6PD可使NADP还原成NADPH，后者使GSSG还原成GSH(谷胱甘肽)，后者可防止红细胞膜及血红蛋白中硫氢基被氧化。高铁血红素，Heinz小体 正常时一般不发病，但在氧化剂或蚕豆服食时出现。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,荧光点试验： NADPH在紫外光照射下显示荧光，而NADP无此作用。G6PD减少时荧光减弱或无。 高铁血红蛋白还原试验：加入还原剂美兰时高铁血红蛋白的还原少于正常。 G-6-PD活性测定：最可靠。 治疗：疾病一般为自限性。支持、防止急性肾功能衰竭。,血红蛋白病,遗传性疾病，珠蛋白-、链 珠蛋白肽链分子结构异常：镰状细胞贫血、不稳定血红蛋白病、血红蛋白H病、氧亲和力异常血红蛋白病 珠蛋白肽链合成数量异常（地中海贫血） -地中海贫血 -地中海贫血：轻型、中间型、重型 贫血、黄疸、紫绀 肝脾肿大 可有靶形红细胞,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,克隆性造血干细胞疾病 该病源于造