期非小细胞肺癌治疗标准及进展2012课件

III期非小细胞肺癌治疗标准 及进展,复旦大学附属肿瘤医院 傅小龙 2012年07月07日，沈阳,非小细胞肺癌临床期别的构成比（来自于美国国家癌症数据库资料）（1998年到2006年，有临床分期资料的NSCLC共 813302例）,J Thorac Oncol. 2010;5: 2933,内容,III期NSCLC的分类 各类III期NSCLC的治疗模式 局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准 局部晚期NSCLC治疗进展,TNM CLASSIFICATION,2002,2009,III期NSCLC分类,IIIa-0：T3N1或T4N0-1 IIIa-1: 切除标本中最后病理证实N2转移 IIIa-2：术中确认单个N2淋巴结转移 IIIa-3：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PET）诊断为单个或多个N2淋巴结转移 IIIa-4：术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移（CT显示纵隔淋巴结短径2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶） IIIb： N3淋巴结转移,1 Ann Thorac Surg 2007; 83:397-401 2 Eur J Cardio thorac Surg 2008;33:99-103,同一肺叶内播散手术后疗效,肺尖癌治疗策略,限制手术切除的原因： 1）纵隔淋巴结转移（预后差的因子） 2）血管侵犯，3）神经侵犯，4）椎体侵犯,单纯放疗,放疗+手术,诱导化放疗+手术,肺尖癌,第一次评估,第二次评估,诱导化放疗,化放疗,化放疗,手术,治疗策略演变,目前的治疗策略,JCO 2007 25 313-8 JCOG 9806,Ann Thorac Surg 2008;86:368-375,目的：根据SEER数据库资料分析T4手术治疗方法和疗效变化。 材料和方法：1992到2002年，SEER数据库中伴T4的IIIbNSCLC进入本分析 结果：13077例T4的IIIb NSCLC进入分析。其中接受手术1177例，占9%。 纵隔镜使用率 20% 并无随时间变化而变化 纵隔淋巴结清扫术从10%提高到29%（P0.001）。 新辅助治疗从4% 提高到8%（P=0.04） 5年生存率从15%提高到35%。 死亡危险性随着以下因素增加而增加：年龄；肿瘤大小；N2/N3；亚叶切除。 纵隔淋巴结清扫和使用新辅助治疗能提高疗效。 结论：部分T4患者可以选择手术作为初始的治疗方法。,Trends in the Operative Management and Outcomes of T4 Lung Cancer,III期NSCLC分类,IIIa-0：T3N1或T4N0-1 IIIa-1: 切除标本中最后病理证实N2转移 IIIa-2：术中确认单个N2淋巴结转移 IIIa-3：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PET）诊断为单个或多个N2淋巴结转移 IIIa-4：术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移（CT显示纵隔淋巴结短径2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶） IIIb： N3淋巴结转移,手术切除基本原则,术前应完成必要的影像学检查和全面治疗计划制定； 胸外科医生要多参加针对肺癌治疗的多学科讨论和会议； 肺叶切除以解剖性切除为首选； 非解剖性切除（段切或楔形切除）选择的条件： 1)可保留肺组织很少或因为其他重要夹杂病而不能耐受肺叶切除; 2)周围型结节2cm，并至少满足以下条件之一：a）组织学类型为单纯细支气管肺泡细胞癌；b）CT上所见结节的50%以上为毛玻璃样改变；c）肿瘤倍增时间长（ 400天）。 N1和N2淋巴结必须切除并标明位置，N2清扫要求最少对3站纵隔淋巴结取样或行完全淋巴结清扫术。,手术切除定义,完全切除: a)所有切缘，包括支气管，动脉，静脉支气管周围组织和肿瘤附近组织均为阴性；b）行系统性淋巴结清扫（必须包括六组淋巴结，其中3组来自于肺内和肺门，3组来自于包括隆突下的纵隔淋巴结）；c）淋巴结无结外侵犯；d）最高组可见淋巴结必须切除而且病理为阴性。 不完全切除：a）切缘肿瘤残留；b）淋巴结结外侵犯；c）淋巴结阳性但不能切除（R2）；d）胸膜腔或心包积液癌细胞阳性。 不确定切除：所有切缘均阴性，但出现下列情况之一者：a）淋巴结清扫未达到上述要求；b）最高组纵隔淋巴结切除，但病理为阳性；c）支气管切缘为原位癌；d）胸膜腔冲洗液为阳性。,Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable NSCLC: two meta-analyses of individual patient data,5年OS 60% 64% P0.0001 5年OS 29% 33% P=0.009,Lancet 2010 375 1267-77,NCCN 2012 V2,术后状况分类及术后放疗建议,手术不完全切除（ a、切缘肿瘤残留；b、淋巴结结外侵犯；c、淋巴结阳性但不能切除（R2） ） 术后放疗需要做 手术切除状态不确定（a、淋巴结清扫未达到上述要求；b、最高组纵隔淋巴结切除，但病理为阳性） 多数情况下需要加术后放疗 手术完全切除 术后放疗？,III期NSCLC分类,IIIa-0：T3N1或T4N0-1 IIIa-1: 切除标本中最后病理证实N2转移 IIIa-2：术中确认单个N2淋巴结转移 IIIa-3：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PET）诊断为单个或多个N2淋巴结转移 IIIa-4：术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移（CT显示纵隔淋巴结短径2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶） IIIb： N3淋巴结转移,病例1： 62岁男性，非小细胞肺癌 一般情况好， 分期为CT2PN2M0 NSCLC 适合于行肺叶切除术者,IJROBP 2010 78（4）969-74,1-3：通常不适合 4-6：可能适合 7-9：通常适合,III期NSCLC综合治疗策略,Operable (a3) :,Inductionchemo RT Or definitive concurrent chemoRT,No progression: SurgCT RT Progression: RT CT,Definitive concurrent chemoRT,INT 0139 Lancet 2009 374 379-86 EORTC08012 J NCI 2007 99 44250,III期NSCLC分类,IIIa-0：T3N1或T4N0-1 IIIa-1: 切除标本中最后病理证实N2转移 IIIa-2：术中确认单个N2淋巴结转移 IIIa-3：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PET）诊断为单个或多个N2淋巴结转移 IIIa-4：术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移（CT显示纵隔淋巴结短径2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶） IIIb： N3淋巴结转移,Inoperable(a4/b) :,联合优于单纯放疗： Finnish，NCCTG， CALGB， IGR-French 同步优于序贯： RTOG 9410，WJCOG 同步前后新和辅助价值：CALGB39801，SWOG9019 9504,HOG LUN，Lamp,III期NSCLC综合治疗策略,RT CT + RT Sequential CT/RT Concurrent Induction CT? Consolidation?,IJROBP 2007 Nov 15;69(4):993-1000,结论： 在无肺不张和阻塞性炎症存在条件下，诱导化疗后所换来的正常组织放疗受量降低并不明显，可能要冒着局部复发风险增加的危险。,MVP*2 VP*1,CHART,放射治疗何时用？,Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and Carboplatin for locally advanced non small cell lung cancer: A randomized phase II locally advanced multi-modality protocol,JCO 2005 23(25) 5883-5891,J Clin Oncol 25:1698-1704, 2007,Induction chemotherapy followed by chemotherapy compared with chemotherapy alone for regional advanced unresectable stage III NSCLC: Cancer and lekemia Group B,J Clin Oncol 25:1698-1704, 2007,结果： 最大治疗副反应（IV级的） A组 26%， B组 40%,中位生存期： A组12个月 B组14个月,结论：1）诱导化疗增加了副反应未提高疗效 2）两组疗效均较差，需要审视该综合治疗化疗方法,Induction chemotherapy followed by chemotherapy compared with chemotherapy alone for regional advanced unresectable stage III NSCLC: Cancer and lekemia Group B,局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗 能否带来获益？一项文献的汇总分析,Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.,研究方法与结果,研究方法： 通过Pubmed系统检索1995年1月1日-2011年10月31日上发表的评价同步放化疗治疗局部晚期NSCLC生存的II/III期试验 研究结果： 共检索到41项研究：III期研究7项；II期研究34项；共45组 有巩固化疗25组(N=1707)；无巩固化疗20组(N=1740) 两组临床分期、体力状态、组织学类型、性别、中位年龄可比,Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.,基线特征,Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.,治疗情况,两组计划TRT剂量可比 同步阶段，两组均有80%-90%的患者完成化疗/放疗,影响中位生存的因素,研究结果：中位OS,Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.,CCT-:无巩固化疗 CCT+:有巩固化疗,亚组分析：有巩固化疗 vs. 无巩固化疗,Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.,研究结果：毒性,Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.,研究讨论与结论,本项基于发表文献的汇总分析未能证明巩固化疗能够改善局部晚期NSCLC的总生存 除了临床研究外，不应推荐同步放化疗后的巩固化疗 出乎意料的是，整个治疗过程中两组的毒性可比，可能的解释是实际巩固化疗的周期数低于预计 根据基因改变，将分子靶向治疗结合到该治疗模式中可能是未来临床研究的方向 需要评估巩固化疗影响的临床研究,Yamamoto S, et al. 2012 ASCO Abstract 7000.,局部晚期NSCLC脑预防性放疗的临床III期研究（RTOG0214）,IIIa 或IIIb 根治性治疗取得CR,PR或SD者,分层随机,临床分期 （IIIa/IIIb) 病理类型（鳞癌/非鳞癌） 治疗（手术/非手术）,PCI 30Gy/15F，3W,观察组,PCI的开始时间：根治性治疗后16周内 观察指标： OS 计划入组：1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。,J Clin Oncol 2011 29:272-278.,356例患者中340例可以进行疗效评价。,结论：PCI能降低局部晚期患者的脑转移发生率，但不能提高生存疗效。,J Clin Oncol 2011 29:279-286,Neurocognitive function(NCF)： Mini-Mental Status Examination(MMSE), Activities of Daily Living Scale(ADLS) Hopkins Verbal Learning Test(HVLT) QOL： EORTC-QLQC30 or QLQBN20 结果：两组病人的生活质量无差异性。 在MMSE和ADLS方面：两组间也无差异性 但：在HVLT方面，患者回忆功能有明显下降,III期NSCLC治疗,IIIa-0：手术或新辅助化疗（和/或放疗）+手术 IIIa-1: 手术+术后化疗放疗 IIIa-2：手术+术后化疗放疗 IIIa-3： 新辅助化疗（和/或放疗）+手术（新辅助治疗有效而且不以全肺切除为代价） 同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值） IIIa-4：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值） IIIb：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）,内容,III期的分类 各类III期NSCLC的治疗模式 局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准 局部晚期NSCLC治疗进展,Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer: Results of the 1999-2001 patterns of care study nationwide process survey in Japan,Lung cancer 2007 56 357-62,目的： 调查日本国内实施术后放疗的具体技术参数 材料和方法：采用两步筛选取样法，从全日本556中心中选择76家627例接受放疗NSCLC进入本研究，其中术后放疗99例,病人基本资料,IJROBP 2010 76（4）1106-13,术后放疗范围确定的依据：,5（主肺动脉窗)转移4.2（3/72) 6（主动脉弓旁）转移1.4（1/72）,72例右肺癌PET显示第5，6组纵隔淋巴结转移情况,左肺肺癌：2R、2L、 3 、4R、4L、5、6、7和10-11L（不包括1L，1R，3A，3P， 8， 9) 右肺肺癌：2R、3、4R、7和10-11R （不包括3A，3P， 8， 9和1L，1R，2L，4L),术后放疗靶区确定,IIIA(N2)期NSCLC术后放疗靶区合理性研究 复旦肿瘤医院的资料,病人入选标准 2005-2010年我院接受术后放疗患者（按照05年开始制定的靶区规范） 术前未接受新辅助放化疗 原发灶采取肺叶切除术，纵隔淋巴结摘除术或清扫术（至少清扫三站纵隔淋巴结），切缘为阴性，病灶无肉眼残留 手术中未发现胸膜转移(M1)、大血管侵犯等(T4) 术后病理证实IIIA(N2)期NSCLC,50例患者临床病理特征,首次出现复发或转移表型,47例患者随访到准确的生存状态信息 37例患者出现治疗失败 局部-区域复发：7例(19%) 锁骨上淋巴结：4例 纵隔淋巴结：2例 纵隔+锁骨上淋巴结：1例 远处转移：29例(78.4%) 局部区域复发/远处转移：1例(2.6%) 7例8处局部区域复发与放射野关系： 胸腔内3处均在照射野内复发 主动脉弓旁 1例 腔静脉后气管前 2例 锁骨上5处均在放射野外,术后适形放疗剂量： 阴性切缘： 50Gy，分割剂量 1.8-2.0Gy 淋巴结包膜外侵犯处或有镜下残留处： 54-60Gy，分割剂量 1.8-2.0Gy 有肉眼可见残留病灶: 可达 70Gy，分割剂量 1.8-2.0Gy,新辅助化疗： 铂与第三代化疗两药联合 不同病理类型对化疗药物有效性存在差异性? 新辅助化疗与放疗同步应用时，化疗方案以VP16+DDP方案所具有的经验最多，与放疗同步应用时新辅助化疗剂量为：VP16 50mg/m2 D1-5,29-33 DDP 50mg/m2 D1,8,29,36。,新辅助放疗： RTOG9309/INT0139的放疗技术参数： 1）放疗靶区：主要包括原发灶，同侧肺门和隆突下淋巴引流区域以及CT上所显示的直径大于1cm的淋巴结及附近纵隔淋巴引流区域； 2）放疗剂量：常规分割，45Gy/25次/5周； 3）放疗与手术的间隔时间：大约3-5周。,J Natl Cancer Inst 2007;99:44250,同步化放疗推荐（NCCN2012）,1、Cisplatin 50mg/m2 D1,8,29,36 VP16 50mg/m2 D1-5,29-33 同步放疗剂量 61Gy（常规分割）（Preferred） 2、 Cisplatin 100mg/m2 D1,29 Vinblastine 5 mg/m2 weekly*5 同步放疗剂量 60Gy （常规分割）（Preferred） 3、Paclitaxel 45-50mg/m2 weekly(滴注时间大于1小时) Carboplatin AUC=2 同步放疗剂量 63 Gy/7周/34次（category 2B）,同步化放疗（国内）,Vp16 50mg/m2 d1-5, DDP 50mg/m2 d1,d8 Q28 Docetax 65mg/m2 D1,D22, DDP 65mg/m2 D1,D22 Docetax 20mg/m2 QW*6w, DDP 20mg/m2 QW*6 Paclitax 45mg/m2 Qw, Carpolatin AUC=2 Qw,局部晚期放疗主要原则,放疗范围 建议对可见肿瘤病灶的累及野照射 （原发病灶和转移的淋巴结） IJROBP 61(2) 318-28 2005 JCO 2007 25(35) 5557-61 Am J Clin Oncol. 2007 30:239-44 放疗剂量 标准剂量60-66Gy, 1.8-2.0Gy/F,常规模拟与CT模拟的比较,动态图像 有 无，DRR图像质量差 成本 低,直接显示病人与治疗床关系 高，无法显示,肿瘤处分剂量的给予,给予的方法：1）靶区内某一点 2）包饶靶体积的等剂量面 3）允许一定靶体积低于处方剂量 肿瘤靶区的处方剂量： 剂量应给在PTV上，而不是CTV上 剂量应处方在PTV的平均剂量水平（ICRU83） 对靶区的剂量均匀性做适当的限制,肿瘤剂量处方报告部分： ICRU 处方剂量点（处方剂量及点或体积定义方式） PTV的D95，D98，D2 包括100%PTV和CTV的剂量 D100 PTV，CTV内最高，最低和平均剂量 获得处方剂量PTV,CTV的百分数V100 分割剂量,分割次数,NCCN 2012 V2,V20 20 0 V20 21-25% 7.1% V20 26-30% 25% V20 31% 42.9%,化放疗同步治疗（-GTV）,V20 20% 8.7% V20=21-25% 18.3% V20=26-30% 51% V20 31% 85%,放疗方法： 常规分割 超分割 1.5/次，2次/天,推荐剂量：,IJROBP 2003 55 110-5,IJ ROBP 2006 64 1100-5,V5 42 3 V5 42% 38%,IJROBP 2006 66 1399-1407,MLD16Gy,V10 50% 5.7% V1050% 29.2% NTCP 4.2% 1.4% NTCP 4.2% 43.5%,放疗方法： 常规分割,Radiation Oncology 2010, 5:35,化放疗同步治疗（-GTV）(中国人资料),目的： 非小细胞肺癌同步化放疗时，正常肺组织剂量如何限制 材料和方法： 2002年6月到2006年12月，97例III期NSCLC接受同步化放疗。 正常肺：双侧肺：右肺+左肺-PTV；右侧肺/左侧肺：右侧肺-PTV/左侧肺-PTV 正常组织剂量限制：V2031%, V30 18%, MLD 20Gy 放射性损伤评价标准： CTC3.0,II级及以上的肺损伤为观察指标,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2010 76 110-115,Adding ipsilateral V20 and V30 to conventional dosimetric constrainis predicits radiation pneumonitis in stage IIIa-b NSCLC treated with combined modality therapy,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2010 76 110-115,Adding ipsilateral V20 and V30 to conventional dosimetric constrainis predicits radiation pneumonitis in stage IIIa-b NSCLC treated with combined modality therapy,术前放疗(未扣除GTV或PTV) (来自于食管癌材料) V570%; 残余正常肺的体积（接受放疗剂量5Gy）：2000-3000cc IJROBP 2006 64(3) 692-699,术后放疗(-GTV),V2020%：3/6 V2020：0/15 V1323%：3/6 V1323：0/15 MLD10：3/8 MLD10：0/13 Int J Clin Oncol. 2006 11(1): 55-9,全肺切除条件下如何掌握？,V560%, V204-10%， MLD8Gy, IMRT照射技术， 胸膜间皮瘤全肺切除术后,IntJRadiatOncolBiolPhys 2008;71:1143-1150,内容,III期的分类 各类III期NSCLC的治疗模式 局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准 局部晚期NSCLC治疗进展,RTOG 0617: Conventional vs High Dose RT (3d Conformal) C225,R A N D O M I Z E,RT: 60 Gy Paclitaxel Carboplatin Cetuximab,RT: 74 Gy Paclitaxel Carboplatin Cetuximab,Paclitaxel Carboplatin X2,ASTRO 2011,结论,74Gy的高剂量组因为未显示生存上获益而关闭了。 研究仍然保留着60Gy剂量组观察C225疗效。 两组治疗副反应相似 提示有较高生存的临床因素包括：60Gy剂量组，非鳞癌和小GTV 目前尚无明显原因来解释74Gy组的此临床表现,依据正常组织耐受量的个体化治疗,结论：依据正常肺和脊髓放疗剂量限制值，从剂量学分析，TCP在各个体化治疗组均有提高。其中以BID(MTD)组为最高。,Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys 2008 71 1103-1110,依据正常组织耐受量的个体化治疗,J Clin Oncol 2010 28:1380-1386,166例不能耐受手术或局部晚期NSCLC（I 48例;II 16例;IIIa 35例;IIIb64例;IV 3例） 材料和方法：给予肿瘤最大剂量所依赖的正常组织器官剂量限制值： 正常肺 19Gy 脊髓 54Gy 诱导化疗92例(55%)，未用化疗74例(45%) 结果： 肿瘤所接受的平均剂量：64.8Gy11.4Gy/25+-5.8 中位随访时间：31.6个月， 急性反应： III级 21.1%，IV级 2.4% 后期损伤： III级 4.2%， IV级 1.8% 中位生存时间 21个月，1年生存率为68.7%，2年生存率：45% 结论：根据正常组织器官剂量限制条件来个体化给予肿瘤最大剂量放疗并序贯应用化疗疗效与同步化放疗疗效相近。正常组织急性和后期副反应可以接受。需要前瞻性研究来确定此个体化治疗的价值。,放疗：时间剂量分割改变 理由： 以往化放疗同步治疗经验 I期NSCLC的 SABR经验,J Clin Oncol 2010 28:2181-2190.,三维适形大分割放疗联合序贯化疗治疗局部晚期NSCLC的期床试验,目的：观察大分割放疗毒副反应和治疗效果 材料和方法：2006年4月到2008年4月，34例III（IIIa 16，IIIb 18） 中位年龄 65（36-74）岁， 男 28，女 6 鳞癌 17 腺癌 6 其他 11.,Radiotherapy Oncology 2011 98 304-8,放疗 3DCRT技术 不进行选择性淋巴结照射 剂量/分割：每周5次放疗，开始先采用2.5Gy/Fx，总量50Gy/20次；后改为3Gy/Fx（靶区不改变）。其中19例患者接受65Gy，15例患者接受68Gy 化疗 化疗方案为NP：NVB 25mg/m2 D1、8；DDP 40mg/m2 D1-3 所有患者均接受2程诱导化疗 巩固化疗：19例2程；12例1程；3例未进行,随访情况,末次随访到2010年4月 无失访 所有患者的中位随访时间为20（4-48）个月 目前仍有11例患者存活，存活患者的中位随访时间为36（33-48）个月 20例死亡病例中，20例死于肺癌，1例死于脑梗，1例死于其他肿瘤（胃癌），还有1例死因不明。无1例死于治疗毒性,放疗相关毒性,按CTCAE 3.0版本评价,总生存情况,中位生存时间：19月 1年生存率：67.6% 2年生存率：35.3% 3年生存率：31.8%,TKI药物在晚期NSCLC应用中积累了一定经验也发现了一些对TKI药物的优势人群。 不适合于做化疗的局部晚期患者采用IRESSA和放疗联合应用 CALGB 30106 J Clin Oncol 2006;24:(abstr 7046). 不适合于做化疗的局部晚期患者，erlotinib 与放疗联合应用（60Gy/30次），同步后erlotinib维持治疗6个月。 JCO 2008;26:(abstr 7563).,不适合于同步化放疗局部晚期NSCLC能否放疗TKI联用？,与易瑞沙同步应用的放疗耐受剂量的剂量递增试验,研究者： 樊旼, 傅小龙, 蒋国梁,治疗方案,*吉非替尼：放疗开始第一天开始同期服用。,胸腔放疗联合易瑞沙治疗 的毒性反应（40例）,J ThoracOncol. 2010;5(9):1382-90,预后好组： 治疗前体重减轻=5%和或PS=2 两个疗程化疗（泰素+卡铂）+放疗同步IRESSA， IRESSA巩固到进展或出现II级以上损伤出现,J Thorac Oncol. 2010;5(9):1382-90,结果： 2002年5月到2005年4月，63例患者进入本研究 因为SWOG0023研究结果二提前中止研究。 治疗副反应较历史上的化放疗同步治疗未见提高 中位PFS 中位OS 预后差组（21例）： 13.4个月 19个月 预后好组（39例）： 9.2个月 13个月 治疗疗效与 EGFR和KRAS的基因突变状况不相关,OS Arm A 21M Arm B 25M,J Clin Oncol 2011 29:3120-3125.,JMIG: Phase III trial in stage III NSCLC,R A N D O M I Z E,RT:66Gy/33F,6.6W Pemetrexed(500mg/m2) (D1,22,43) Cisplatin(75mg/m2) (D1,22,43),RT:66Gy/33F,6