[医药卫生]速碧林培训.ppt

世界首创低分子肝素,Frax par ne,i,i,NADROPARIN CALCIUM,速碧林,低分子肝素钙,R,1963: Jean Choay发明肝素钙 1978: 取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专 利（CHOAY） 1985: 速碧林上市，用于血透的适应症 1987: 上市速碧林用于普外科手术的血栓栓塞症 的预防 1992: 骨科手术预防的适应症得到批准 1993: 速碧林 DVT治疗的适应症上市 1997: 速碧林第一个提供安全套装注射器 1998: 速碧林 DVT治疗的一天一次剂型上市 1998: 速碧林开拓急性冠脉综合症市场,速碧林的研发和应用历史,M. Petitou J.C.Lormeau Jean Choay 1923-1993,1992年首先在中国注册，1995年在中国正式上市 目前国内发表的速碧林(Fraxiparine)临床应用论文已达数百篇，对速碧林（Fraxiparine)疗效、安全性及优势作了广泛的验证,速碧林 独树一帜的低分子肝素,最早进入中国市场，目前中国医生使用最多，临床用药 经验最广泛的低分子肝素,IMS data,在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品 名称: 速碧林 速碧林多剂型(Fraxiparine Multidose vial) 速碧林浓缩剂(Fraxiparine Forte) Arixtra(即将上市的划时代的、全新的抗凝药物),速碧林 独树一帜的低分子肝素,高科技、人性化的先进装置 独特气泡设计，保证所有药物进入体内，剂量更准确 唯一附有安全套装的低分子肝素、避免交叉感染、更安全 针头长1厘米，保证药品准确到达皮下 剂型更全，给药方便 备有不同规格的预灌装注射器（0.3ml,0.4ml,0.6ml)，适应不同体重，更节省费用 皮下注射，给药极为方便,速碧林 独树一帜的低分子肝素,动脉内皮受损后，血小板聚集，红细胞黏附，形成血栓,血栓形成,生理性止血过程,白色血栓,内皮损伤:胶原,组织损伤:暴露出组织因子TF,XI,XIa,XIIa,IX,VII,X,Xa,(-),(-),IIa IXa Xa XIa XIIa,(1)组织因子途径抑制物TFPI,(2)抗凝血酶,凝血酶原(II),凝血酶(IIa),纤维蛋白原,纤维蛋白单体,纤维蛋白肽A,纤维蛋白多聚体,血栓调节蛋白,(+),(+),(-),(-),(-),XIII,XIIIa,(3)蛋白质C系统,V,V VIIIa,蛋白S,tPA uPA,PAI,交联的纤维蛋白多聚体,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白降解产物(D-二聚体),a2-抗纤溶酶,内、外凝血系统示意图,Xa,活化血小板,作用机理-速碧林的抗凝活性 主要的抗Xa活性,抑制Xa,抑制凝血酶,抑制Xa 抑制凝血酶,作用机理 1-速碧林与普通肝素分子量比较,15,000 daltons,FRAXIPARINE UH,100,10,9,8,7,Frequency,4500 daltons,6,5,3,2,1,4,速碧林Technical brochure. Pharmacology and pharmacokine, 11,分子量：103 dalton,作用机理,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,.,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,Acivity(U/mg),低分子肝素与普通肝素特点比较,冯仁田,王福清. 低分子量肝素的作用机制及其临床研究进展.中华生化药物杂志,1998, 19(5): 217-219,各种低分子肝素抗凝活性的比较,低分子肝素 抗Xa抗IIIXa 平均分子量 分子量范围,那屈肝素 依诺肝素 达肝素,3.2:1 2.7:1 2.0:1,4500 4500 5000,2000-8000 3000-8000 2000-9000,许俊堂，胡大一如何理解低分子肝素在治疗不稳定性冠状动脉疾病随机对照试验中结果的不同 中国医药导刊，2000,2(3):19-22,药代动力学,静脉和皮下注射速碧林 (100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化,皮 下,静 脉,药代动力学,静脉和皮下注射速碧林(100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化,皮下注射速碧林（100AXaICU/kg） 34小时达到最大抗Xa作用，持续 18小时。,药代动力学,皮下注射后生物利用度,24%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,生物利用度,UH 7,500 IU,Fraxiparine 7,500 AXa ICU,99%,Fareed et al. Semin Thromb Hemost 1996; 22(1):77-91,速碧林的 分子量7500道尔顿的长链的比例最少:20%,速碧林,低分子量代表抗-Xa/抗-IIa的比值较大，抗血栓的作用更强 5400 道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性,Fareed et al. Semin Thromb Hemost 1996; 22(1):77-91,不同LMWH的长链所占比重情况(7500道尔顿),速碧林,速碧林 是 皮下注射生物利用度最高的LMWH(灵长类模型 99%). Harenberg 在人类的研究中得到了相同的结果 (1986),Fareed et al. Haemostasis 1988;18(S): 3-15,速碧林的生物利用度最高,速碧林在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高,Fareed et al. Haemostasis 1988;18(S): 3-15,速碧林抗血栓活性最强,速碧林皮下注射较高的抗Xa活性持续时间,速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长,Collignon et al. 1995; after sc administration (study in healthy volunteers),速碧林静脉注射后的粘膜出血时间最短 (兔模型),Matthiasson et al. 1995,粘膜出血时间（分钟）,速碧林是与血小板相互作用最少的 LMWH。这种结果具有重要的临床意义，正如： Fernandez (1986) 研究已证实与血小板相互作用少则出血少,Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353,速碧林与血小板的相互作用最少,速碧林在注射部位的局部耐受性最佳,Albanese C, Bellani M, Longatti S, et al. 两种皮下用低分子肝素：那屈肝素和依诺肝素局部耐受性的比较Current therapeutic research 1992;51(3),60,50,40,30,20,10,0,%,血肿,肿胀,水肿,疼痛,灼热,瘙痒,P0.05,P0.01,图1. 体征和症状出现的频率 EN=依诺肝素,那屈肝素,依诺肝素20mg,依诺肝素40mg,研究目的：比较那屈肝素 （速碧林）与低分子肝素钠盐耐受性的差异 研究方法：随机单盲交叉对照试验，入选患者分为三组，分别使用那屈肝素 （速碧林）和两种剂量依诺肝素治疗 每组随机入选60例病人，共计180例,From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672),“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another.“ “FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到，低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算；某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用。,结论：来自FDA的告诫 低分子肝素是不能互相替代的,低分子肝素是不同的,Internal USE,药理作用,速碧林与普通肝素特点比较,不同低分子肝素的比较分析 速碧林的N-NO含量远低于正常标准,亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制。速碧林在欧洲的法定控制标准是低于0.25ppm （亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质） REFERENCES (1) M. Mochizuki. Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 120 (10): 997-1005, 2000 Oct. (2) European Pharmacopeia (4th Edition) 2002; nadroparin calcium monograph (3) W. Lijinsky. Mutation Research 443:129-38,1999,不同低分子肝素的比较分析：(* ppm=parts per million),Internal Use,速碧林 拥有广泛的适应症,治疗性用药： 1.已形成的深静脉栓塞的治疗 2.联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌 梗塞急性期的治疗 预防性用药： 在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病 在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成,详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料,使用用法,皮下注射速碧林方法,患者易取卧位。 用提供的注射器和针头，在远离伤口或压痛点的前外或后外侧腹壁注入皮下组织 ，左右交替。,清洁注射点，用拇指和食指捏起皮肤呈皱褶 。,保持皮肤皱褶 ，垂直刺入针头至全部进入，回抽注射针栓，确信没有刺伤血管，然后注入速碧林 。,保持皮肤皱褶，并抽出 针头。,详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料,治疗性用药剂量推荐,详细处方资料可向讲课代表现场索取，用药前请参照详细处方资料,速碧林皮下注射，每天2次(每12小时1次)， 通常持续6天，剂量根据体重调整。同时联用阿斯匹林.,剂量与用法,骨科手术预防DVT,骨科手术 皮下注射每天一次速碧林量 体重(kg) 术前至术后第3天 术后第4天起 50 0.2ml 0.3ml 5069 0.3ml 0.4ml 70 0.4ml 0.6ml,首剂应在术前12小时及术后12小时给予。 此后每天一次，总共持续10天。,剂量与用法,血透时预防血凝块形成,速碧林过敏 有低分子肝素引起的血小板减少症病史 与凝血障碍有关的出血征象或增加出血危险 性，除了非肝素诱导的弥漫性血管内凝血外 容易出血的器质性病变(如活动性消化性溃疡) 脑血管出血性意外 急性细菌性心内膜炎,禁忌症,常规检查血小板计数 慎用于肝功能不全，肾功能不全，难以控制 的高血压，容易引起出血的器官病变 严重肾功能不全者减量应用速碧林 速碧林不可用于肌肉注射,应用注意事项,阿斯匹林、非类固醇类消炎药合 用可增加出血危险性，应密切监测 应用口服抗凝药，糖皮质类固醇和右旋糖酐 患者，小心应用 速碧林 由低分子肝素治疗转化为口服抗凝药治疗， 注意临床监测,药物相互作用,出血，主要发生于其他危险因素并存的情况下 偶有血小板减少症，血栓形成 极少有注射部位皮肤坏死，偶有小血肿 过敏性反应 转氨酶增高，通常是一过性的,副作用,出血是过量的主要临床征象，应检查血小板计数和其他凝血指标 轻度出血时速碧林减量或推迟应用，一般不需要特别的治疗 鱼精蛋白仅应用在严重的病例。鱼精蛋白主要中和速碧林的抗凝作用，仍保留一些抗Xa因子活性。0.6ml硫酸鱼精蛋白大约中和0.1ml(2,500 ICU AXa)速碧林,过 量,不相容性：不能与其他制剂混和 规格与包装： 0.3ml ( 7,500 ICUAXa.相当于3,075 IUAXa)/2支/盒 0.4ml(10,000 ICUAXa.相当于4,100 IUAXa)/2支/盒 0.6ml(15,000 ICUAXa.相当于6,150 IUAXa)/2支/盒 贮藏：25以下室温,1 AXaICU速碧林相当于0.41 AXaIU(WHO) 1 AXaICU速碧林相当于0.38 AXaIU(欧洲药典),唯一附有安全套装的低分子肝素,避免交叉感染,独特设计更考虑医护人员与家属的安全,您知道吗？ 每年每5个护士中有1个护士报告被针尖意外刺伤,Russell P,reducing the incidence of needlestick in injuries. Prof nurse 1997; 12(4):275-78,节省医疗费用,无需抗凝相关的实验室监测，节省相关实验室检查费用 安全性高，出血危险性小，节省相关的治疗费用 预防疾病疗效好，如深部静脉栓塞形成，节省发生并发症后的治疗费用 治疗疾病疗效好，如治疗不稳定型心绞痛，避免发生心肌梗死后的相关费用 针筒内特别设计的气泡可以保证药液安全进入体内而剂量不会损失，从而保 证疗效，节省因剂量不准确而产生的治疗费用 安全套装置避免交叉感染所发生的费用，方便病人院外自行注射，节省住院 时间，降低总的住院费用 多剂型选择，方便根据公斤体重调整，减少因此所产生的费用,第七届ACCP指南对LMWH治疗 NSTE ACS 的建议,Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M,et al. Antithrombotic therapy for coronary artery disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004,126(3 Suppl):513S-548S,2004 Sep.,在NSTE ACS急性期治疗，较UFH更推荐使用LMWH(Grade1B)。 不建议对LMWHs的抗凝作用进行常规监测(Grade 1C)。 NSTE ACS患者前已经应用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs(Grade 2C)。 NSTE ACS患者接受GP IIb/IIIa阻断剂，较 UFH更建议抗凝选用LMWH。,第七届ACCP指南中进一步提升了低分子肝素在ACS中的应用地位。 依靠其出色的抗凝活性，速碧林有效治疗血栓栓塞性疾病，尤其是UA/NQWMI。 FRAX.I.S 研究显示：速碧林治疗2天的疗效和安全性与普通肝素相等，但更易操作。 较少实验室监测,应用简单方便。 局部耐受性良好，优于依诺肝素。,结论,速碧林及竞争产品的注册包装,Internal Use,速碧林及竞争产品的注册包装,Internal Use,速碧林及竞争产品的注册包装,Internal Use,Competitive retail-price of Fraxiparine,Internal estimation,ACS with Fraxiparine Clinical study analysis,Gurfinkel研究：速碧林治疗不稳定心绞痛 研究机构：阿根廷心脏病学和心脏血管外科研究院 研究方法：前瞻性、随机、单盲的临床研究 研究目的：明确在不稳定心绞痛急性期治疗剂量的速碧林联合阿司匹林用药是否比阿司匹林单独应用或阿司匹林合用普通肝素更有优势 美国心脏病学杂志，1995; 26, 313-8,Gurfinkel研究：速碧林治疗不稳定心绞痛 入选标准：不稳定心绞痛发病24小时内 有基础缺血性心脏病证据 病例数: 219例 主要终点：心绞痛复发 心肌梗死 严重出血 紧急血运重建手术 死亡 美国心脏病学杂志，1995; 26, 313-8,用药5-7天,心绞痛复发 心肌梗死 严重出血 紧急血运重建手术 死亡,阿司匹林200mg/天+安慰剂首剂+安慰剂静脉用药,阿司匹林200mg/天+UFH静脉用药（首剂5000IU，继以400IU/KG/天静脉用药）,随机分组,临床检查,阿司匹林200mg/天+速碧林 214AXaICU/kg一天两次皮下注射+安慰剂静脉用药,A组,B组,C组,Gurfinkel研究：速碧林治疗不稳定心绞痛研究方案,美国心脏病学杂志，1995; 26, 313-8,Gurfinkel研究：速碧林治疗不稳定心绞痛 结论： 速碧林 阿斯匹林治疗不稳定心绞痛 1、优于单用阿斯匹林或阿斯匹林普通肝素,减少心绞痛复发 2、与阿斯匹林或阿斯匹林普通肝素比较，安全性相当 3、不需监测实验室抗凝指标,美国心脏病学杂志，1995; 26, 313-8,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,FRAX.I.S. 研究： 速碧林对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死治疗的临床益处 研究机构：FRAX.I.S. 研究小组 研究方法：多中心、前瞻性、随机、双盲 研究目的：比较二种疗程（6天和14天）的速碧林与6天疗程的普通肝 素治疗不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死的效果,FRAX.I.S. 研究：速碧林对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死治疗的临床益处 入选标准：近48小时内心绞痛发作 病例数: 3468例, 17国家, 179中心. 主要疗效终点： 1. 复合终点:心源性死亡 心肌梗死 顽固性心绞痛或不稳定性心绞痛复发 2. 紧急血运重建术 (PTCA、CABG-冠状动脉搭桥术）,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,FRAX.I.S. 研究：速碧林对不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死治疗的临床益处 安全性终点：大出血 (血红蛋白降低2g/dl的有症状出血； 腹膜后 出血或颅内出血；需要输血的出血或致死性出血) 严重的血小板减少症 (血小板计数 100 000/mm3 或 降低 40% 并伴临床体征等) 其他严重不良事件,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,4周,3个月,临床检查,6天2,心梗 死亡 PTCA CABG 安全性,14天,肝素静注,速碧林 静注,第 二 阶 段,肝素 IV aPTT调整,FRAXIPARINE SC 86 anti-Xa IU/kg bid,查询,随机分组,第 三 阶 段,第 一 阶 段,临床检查,临床检查,临床检查,FRAXIPARINE SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+ 阿司匹林,第1组,第2组,第3组,+ 阿司匹林,速碧林 静注,+ 阿司匹林,FRAX.I.S.：研究方案,两组的疗程相同,根据不同试剂和不同医院校正 UFH组的 aPTT ，是确保病人最佳抗凝效果的唯一方法,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 FRAXIS study report 1998; CSRBDY-P2628-EN-E01, p 57-115,FRAX.I.S.：速碧林与最佳管理的UFH对照治疗,FRAXIS study report 1998; CSRBDY-P2628-EN-E01, p 57-115,FRAX.I.S.: 速碧林与最佳管理的UFH治疗的比较 如果 aPTT没有按不同的试剂和不同的临床中心进行校正，会发生什么后果？ 62% 的特异性指数将超出正常允许的范围 - 无法确保达到最佳的aPTT水平,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,FRAX.I.S 短期 ：复合终点,6天,14.9,13.8,%,18.1,17.8,14天,FRAX.I.S.研究结果： 速碧林 0.1ml/10kg bid达到 “金标准”的疗效，速碧林至少与调整至最佳剂量的UFH治疗效果相同,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,FRAX.I.S 短期* ：硬性终点-死亡或心梗,6天,3.1,3.1,%,4.5,5.3,14天,FRAX.I.S.研究结果：96.9% 病人在第6天无心梗或死亡,*延长治疗时间至14天没有显示额外益处,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,FRAX.I.S 短期*：大出血,6天,1,0.7,%,1.6,1.4,14天,FRAX.I.S.研究结果：99.3% 的病人在第6天无大出血,*延长治疗时间至14天没有显示额外益处,FRAX.I.S.：研究结论 速碧林 短期治疗可以预防 96.9%不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死病人发生心梗和死亡。目前为止，还没有其他 LMWH 对相似病人有更好的疗效。 (Eikelboom et al, Lancet 2000;355:1936-42) 速碧林 短期治疗可使 99.3% 的急性冠状动脉综合征病人避免大出血 FRAX.I.S. 研究是在UA/NQWMI 病人中进行的唯一的 LMWH (速碧林)与最有效UFH治疗 (通过两组相同的治疗时间，以及根据不同中心和不同的试剂个体化校正aPTT来确保最佳的UFH疗效)相比较的试验 速碧林 0.1ml/10 kg bid 是有效且具备良好耐受性，使用简便的治疗方案,FRAX.I.S.与其它研究的区别 入组病人的不同 FRAX.I.S入组的是在48小时内有胸痛的病人 ESSENCS,TIMIT-IIB入组的是24小时内有典型胸痛发作的病人，且有 静息胸痛，时间5分钟（以早期高危患者为主，获益更多） 终点的不同 TIMI-11B的综合终点中包括了血运重建这个作用弱并且有争议的终点 FRAX.I.S.中包括了顽固性心绞痛(更为严谨) 研究设计的差别 FRAX.I.S 和TIMI-11B中有 LMWH静脉推注给药。ESSENCE中是UFH 静脉推注给药。 FRIC 的LMWH组没有静脉推注给药,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8 Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601 Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52,FRAX.I.S.与其它研究的区别 不同研究的aPTT监测方案不同 FRAX.I.S.中是根据每种试剂校正目标值范围，而其他研究则 采用统一的标准范围 疗程不同 FRAX.I.S.和 FRIC 是5-6天疗程 ESSENCE和 TIMI-11B 中是2-3天疗程 用UFH 5-6 天并调整和维持最佳的aPTT值是非常重要的 因为治疗的前2天， aPTT经常达不到最佳的目标值,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8 Cohen M et al. NEJM 1997; 337:447-52 Antman EM et al. Circulation 1999:100:1593-601 Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52,Gurfinkel et al FRIC ESSENCE TIMI 11B FRAXIS 合并结果,n = 138 0.13 0.02-0.97 n = 1482 1.09 0.64-1.87 n = 3171 0.83 0.49-1.58 n = 3912 0.79 0.50-1.24 n = 3468 0.95 0.63-1.44 n = 12171 0.88 0.69-1.12,LMWH 较好,UFH 较好,1.0,10,0.1,RR,95%CI,Eikelboom, Lancet 2000;355:1936-42 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52,FRAX.I.S.与其它研究的荟萃分析：短期LMWH治疗，总体趋势优于UFH(Eikelboom - LMWH vs UFH ) 在 硬性终点( 死亡或 MI) 无区别,FRAX.I.S.与其它研究的区别：硬性终点(死亡和心梗)没有差异， UFH组的结果在依诺肝素的研究中较差,FRIC ESSENCE / TIMI-11 B FRAXIS 上次胸痛 72 h 24 h 48 h 静脉注射 UFH组 是 是 是 LMWH组 否 否(ESSENCE) 是 是(TIMI11B) LMWH剂量 120 IU/kg/bid 100 IU/kg/bid 86 IU/kg/bid 目标aPTT 1.5-2.5（倍） 55-85 s 按各中心所用试剂校正 用 UFH的天数 6 2.6(ESSENCE) 5.2 3(TIMI11B) 第6-8天的事件发生率: UFH 达肝素 UFH 依诺肝素 UFH 速碧林6天 死亡或MI 无区别 3.6% 3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1% 复合终点 7.6% 9.3% 13.5% 11.0% 14.9% 13.8% 死亡/心梗/顽固性心绞痛 死亡/心梗/顽固性心绞痛 心源性死亡/心梗/ /血运重建 /血运重建 复发/顽固性心绞痛,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562 Klein W et al. Circulation 1997;96:61-8Antman EM et al. Circulation 1999:100:1602-1608 Noviasky et al, Pharmacotherapy 2001;21(10):1250-52 Samama MM. Semin Thromb Hemost 2000;26:31-38 Eikelboom, Lancet 2000;355:1936-42,荟萃分析的数据,研究机构：欧洲多中心 (27 个中心) 研究方法：开放的前瞻性研究 入选标准：患 UA或NQWMI，适合用速碧林治疗 病例数： 302 例速碧林治疗的病人,ANGIOFRAX 研究：评估速碧林在进行 PCI治疗的 不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死病人中的疗效和安全性,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,伴有下列因素的各种明显出血 血红蛋白降低幅度 5 g/dl 腹膜后出血，颅内出血或其他重要脏器内部出血 输血量2个单位 出血引起死亡,ANGIOFRAX 研究：主要终点,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,安全性指标 各种出血：大出血和小出血 小出血 (由委员会裁定) 各种输血 血管修复 所有死亡,疗效指标 心绞痛的复发 顽固性心绞痛 心肌梗死 需要紧急 PTCA 和/或CABG手术,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,ANGIOFRAX 研究：次要终点,ANGIOFRAX：入选病人的各种不同合并用药情况,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,ANGIOFRAX 研究设计,最后一次注射速碧林和应用UFH治疗的间隔时间：至少 8 h 注射UFH的病人只要aPTT 对照值的2倍， 即重新开始注射速碧林 所有的病人接受最大口服剂量的阿司匹林325mg/天,（冠脉造影）,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,（入组）,ANGIOFRAX结果：速碧林 已被证实的安全性及 疗效在接受PCI的病人保持不变,冠状动脉造影病人无论是否行PCI，其大出血的总体 发生率为1.3% 小出血发生率为 23.5%，不行PCI的病人小出血发生 率10.7% 所有病人冠脉血栓事件的总体发生率为9.3% ，疗效与其他已发表的研究相比没有显示不同。,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,*因果关系评价：研究者排除了与速碧林的关系,ANGIOFRAX结果：速碧林的安全性在进行PCI的病人依然稳定,大出血(主要终点)的发生率没有增加且与其他已发表的数据相当,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,UA 或 NQWMI急性期用速碧林 治疗期间, 病人可以安全耐受地 进行冠状动脉造影，行或不行PTCA 前提是最后一次注射 速碧林和开始手术操作要相隔至少 8小时以上 无论PTCA 期间是否合并使用其他的抗栓药物 大出血的发生率低(1.3%)，该结果与其他已发表数据是相似的 总体上看，出血多数是穿刺部位的小出血,ANGIOFRAX结论: 速碧林兼顾安全性和疗效，应用更有利,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003;19(2):1-7,不稳定性心绞痛、急性非Q波心肌梗死 不同抗栓疗法的对比研究,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,低分子量肝素临床研究协作组,(胡大一 崔亮 许俊堂 整理),研究机构：低分子量肝素临床研究协作组 研究方法：前瞻性、多中心、随机开放试验 作者：胡大一 崔亮 许俊堂 整理 病例数：402例,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,不稳定性心绞痛、急性非Q波心肌梗死不同抗栓疗法的对比研究,研究目的,本研究为前瞻性、多中心、随机开放试验 入选患者随机分入静脉滴注普通肝素组和皮下 注射低分子量肝素商品名速碧林(Fraxiparine) 观察不同抗凝方案治疗UA/NQWMI的疗效和安全性,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,入选标准,1.不稳定性心绞痛:初发劳力型和恶化型心绞痛患者,入选前48小时内有1次以上的心绞痛发作 2.诊断或疑为非Q波心肌梗死者,标准为肌酸激酶-同功酶(CK-MB) 正常上限的2倍 3.发作时心电图缺血性ST段下降1mm, 或原倒置T波假性正常化符合1+3或2+3即可入选,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,给药方法,肝素组100U/kg静脉推注，接着约1000U/h静脉滴入，维持APTT于6085s或ACT于250300s，连续7d 速碧林组每次0.6ml(如体重60kg为0.4ml)，每日两次皮下注射，连续7d,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,两组治疗近期(7天后)疗效比较,结果：速碧林显著降低复合终点事件的发生例数,P0.05,例数,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,结果：速碧林可明显减少急性冠状动脉综合征30天后 死亡和复合心脏事件的发生率,两组抗栓治疗后30日随访结果,0,5,10,15,20,心肌梗死,血管重建,死亡,复合终点,P0.01,(%),发生率,P=0.049,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,结 论：速碧林显著降低冠脉事件发生率，且安全方便,速碧林皮下注射至少与ACT或APTT监测的连续静脉注射普通肝素同样有效 速碧林可明显减少急性冠状动脉综合征30天后死亡和复合心脏事件的发生 速碧林组更少发生出血事件，应用较为方便、且安全,中华心血管病杂志2000年2月第28卷第1期 Chin J Cardiol, February 2000, Vol. 28 No.1,速碧林用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究 研究机构：北京大学人民医院心内科 作者：胡大一 许俊堂 病例数：289例 研究目的：对比观察皮下肝素钙与低分子肝素（速碧林 ）作为尿激酶溶栓治疗 急性心肌梗死辅助抗栓的效果及其安全性。,Under publish,速碧林用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究 主要终点: 溶栓5周后各种原因的死亡 再梗死 经皮冠状动脉干预（PCI） 介入干预主要以医生的判断来进行，主要指征是存在心肌缺血，包括梗死后心绞痛、住院期间再梗死、运动试验阳性。 严重出血 指大量出血需输血或出血危及生命，如脑出血、腹膜后出血，或出血使Hb下降大于50克/L。 次要终点 死亡、再梗死和经皮冠状动脉干预的总和，为三重复合终点,入组方法,速碧林用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究,Under publish,结果 两组死亡率没有明显差别，肝素钙组再梗死发生率更高，因心肌缺血行PCI的比率更高，但两组比较无显著性差别。 复合终点(死亡、心肌梗死和PCI)在肝素钙组明显高于低分子肝素组，25.5%比14.9%，相对危险性（RR）1.72(CI 1.07-2.77)，P0.03。 两组脑卒中、冠状动脉旁路移植术（CABG）和出血事件没有统计学差别。,速碧林用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究,Under publish,P=0.03,结果：速碧林显著降低复合终点事件的发生率,速碧林用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究,Under publish,在急性心肌梗死溶栓后，皮下小剂量肝素钙不能有效地预防心肌缺血复发和再梗死； 皮下低分子肝素（速碧林）与肝素钙比较，明显降低复合终点事件（死亡、再梗死和因心肌缺血行PCI）的发生。,结论：速碧林在急性MI溶栓后病人显著降低冠脉事件总发生率，且安全方便,速碧林用于急性心肌梗死溶栓后辅助治疗的研究,Under publish,速碧林(Fraxiparine)联合应用阿司匹林治疗急性冠状动脉综合征有效性和安全性的多中心、随机、单盲、活性药物对照研究,研究负责单位及主要研究者： 国家药品临床研究基地北京大学人民医院心脏内科 胡大一教授 研究协作单位及主要研究者： 首都医科大学附属北京友谊医院 贾三庆教授 首都医科大学附属北京同仁医院 赵秀丽副教授,中国处方药2004.5.No.26,研究目的,本研究的目的是确定低分子量肝素钙（速碧林 ）联合应用阿司匹林在中国人群中治疗急性冠状动脉综合征的有效性和安全性，并与依诺肝素进行比较。,中国处方药2004.5.No.26,研究简介,研究机构:北京三所医院 病人数:入选117例 最长治疗期限:7 天 观察期限:30天,入选标准:年龄18岁, 且85岁,男女不限 因不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死入院,且必须有下列情 的至少一项： (1)ECG提示心肌缺血 (2)肌钙蛋白异常 (3)有冠心病病史,病例选择,病例选择,排除标准 已知或可疑妊娠妇女 急性Q波心肌梗死或在两个相邻导联ST段抬高0.1mv, 持续时间20分钟 有抗凝禁忌症及增加出血危险的 入组前48小时内接受过溶栓治疗 过去的24小时内用过肝素或低分子量肝素 使用华法令的患者不能停用药物 对肝素过敏或不能耐受 伴有严重心血管疾病需紧急治疗的患者 伴有其它的情况，研究者认为可能使研究过程不能继续或会妨碍适当的参与或在研究中可能对病人产生明显危险临床重要的实验室指标异常的,试验用药 (按体重调整剂量),试验组：速碧林(Nadroparin)： 0.1 ml/10 kg ，每12小时一次，皮下注射，应 用52天. 对照组:依诺肝素(Enoxaparin)： 0.1 ml/10 kg 每12小时一次，皮下注射，共应用52天.,合并用药,117例患者都合并应用了阿司匹林(剂量限定为75-325mg/天 ) 其它的基础药物治疗不变(如阻滞剂、硝酸盐类、他汀类等) 除抗栓剂外，可根据病情选用钙拮抗剂或其他降血压药、降血脂药物等,用药52天,速碧林 0.1 ml/10 kg ，每12小时一次，皮下注射+阿司匹林(75-325mg)/天,依诺肝素0.1 ml/10 kg ，每12小时一次，皮下注射+阿司匹林(75-325mg)/天,随机分组,主要终点:第7天合并的心脏事件,速碧林组,依诺肝素组,研究方案,1.心脏死亡 2.急性Q波心肌梗死(需行急诊血运重建术),本研究随机入选了北京三所医院的117例急性冠状动脉综合征患者，随机接受速碧林或依诺肝素治疗，所有病人都联合使用阿司匹林，对这些患者进行了为期30天的临床观察。,疗效终点,主要终点: 在第7天观察是否有合并的心脏事件。 1) 心脏死亡 2) 急性Q波心肌梗死(需行急诊血运重建术) 次要终点 在第30天评价 1) 心脏死亡 2) 任何原因的死亡 3) Q波心肌梗死 4) 难治性心绞痛(需行急诊血运重建术),安全性评价 (在第7及30天评价), 大出血 a.症状性出血伴血色素下降5g/dl或需要输血 b.腹膜后出血或颅内出血 c.出血引起死亡 严重的血小板减少症（血小板计数7万/mm3(70x103/L) ） 与治疗有关的严重不良事件；所有的不良事件,统计分析结果,两个治疗组的人口学基线特征无显著差异(P=NS) 实验室检查: 红细胞、白细胞、血小板、血红蛋白、红细胞压积、淋巴细胞和嗜中性细胞在两组间无统计学显著性差异(P=NS) 心电图:两组正常与异常比例差别无统计学意义 心肌酶学与肌钙蛋白T/I指标在基线状态两组间无统计学显著性差异（P=NS）,疗效结果比较,主要终点结果:第17天内两组心脏死亡情况比较 依诺肝素治疗组死亡1例，速碧林治疗组无死亡病例，两组治疗间第1-7天发 生心脏死亡的情况无统计学差异（P=0.4786）,精确概率P0.4786； 死亡病例为急性前、后壁心肌梗死,疗效结果比较,次要终点:第130天内两组心脏死亡情况比较 依诺肝素治疗组死亡1例，速碧林治疗组死亡1例，两组治疗间第30天发 生心脏死亡的情况无统计学差异（P=0.5031），而且两组均无心脏 急性Q波心肌梗死的发生。,精确概率P0.5034,安全性结果比较,两组不良事件发生率的比较: 两组病人在用药后均无大出血严重不良事件、血小板减 少的不良事件发生,不良事件速碧林组发生率为27.87%， 不良事件克赛组发生率为28.57 %.,安全性结果比较,两组不良事件发生率的比较: 本研究全部入选的患者中共有3例死亡,其中 依诺肝素组:2例7天内死亡 (其中1例未合用阿司匹林，用药1天 后死亡，死亡原因为急性前壁心肌梗死，因本研究 只对联合应用阿司匹林的117例患者进行了分析,所 以未将此例列入) 速碧林组:1例第20天死亡,结论,在联合阿司匹林的基础上，速碧林 0.1 ml/10 kg ，每12小时一次，皮下注射，应用52天，与依诺肝素相比，在急性冠状动脉综合征患者中不良事件发生率低、两者同样安全、有效。,研究汇总,Tolerance 速碧林具有良好耐受性,速碧林耐受性明显优于钠盐制剂,国家基本药物临床应用手册 P302-303 肝素在人体内必须转变为肝素钙才能发挥治疗作用。钙盐制剂可避免肝素钠转变为钙盐过程中，可能引起的血中电解质紊乱。且具有稳定速效，没有溶血作用，不会引起注射部位血肿硬结。 钙离子可以使肝素的抗Xa 活性提高，即加强肝素的抗血栓作用。 低分子肝素钠皮下注射后使局部钙离子下降，因此，局部毛细血管通透性增加，易产生出血点和血肿；